【《支气管哮喘药物研究进展文献综述》7000字】

支气管哮喘药物研究进展文献综述目录TOC\o"1-1"\h\u1541摘要 摘要支气管哮喘是威胁公众健康的主要慢性肺部疾病之一，这是一种由许多细胞和组成的慢性呼吸道疾病引起的气道高反应性，其临床特点为哮喘，气短，咳嗽，它是中国最常见的多发病之一。工作效率和质量以及日常生活都会受到支气管哮喘疾病的影响，通过抑制气道组织增厚或狭窄以增强呼吸功能，使得支气管哮喘发生风险大大降低。因此本文对支气管哮喘的研究现状进行简单分析并指出其发病原因，并且探讨了支气管哮喘药物的应用现状和新药开发。对支气管哮喘的临床治疗有一定的指导意义，有利于后期支气管哮喘相关研究的深入开展。关键词：支气管哮喘；药物；新药开发前言支气管哮喘会导致气道发炎，如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T3细胞。反复发作的哮喘、咳嗽等是常见的临床表现。有原发性的，常于晚上或早晨出现；而且对各种刺激因子的气道反应性增加[1]。目前支气管哮喘的发病机制还有待继续研究证实，其病因与遗传和环境因素有关。许多人认为，过敏反应、慢性气道炎症，气道救援能力的提高，以及独立的办公桌功能障碍等都与哮喘发病有一定关系。气道重塑是哮喘病理学的一个重要特点，它在哮喘的发生中起着重要作用。当呼吸道持续的发炎和恢复时，会出现气道重塑，从而引起组织的生长。但是，若能得到正规的长期疗法，大部分病人都能得到理想的控制，并能降低复发的概率，感觉好像和健康的人一模一样。国家健康心肺血液学研究所和世界卫生在1994年共同合作，超过301位来自17个国家的专家组成了一个关于哮喘防治的全球性策略，以便进行哮喘诊断和治疗。与此同时，中华医师学会呼吸科分会还制订了《中国气喘防治指导方针》。经过多次修改，使防治工作得到了进一步的改善。它可以通过减少气道组织的加厚和狭窄来提高呼吸能力，从而显著地减少了患支气管哮喘的危险。哮喘是不能治疗的，但是可以通过对疾病的控制，疾病的治疗和疾病的监控，并在全球范围内应用治疗方法。然而研究表明，在我国2000万支气管哮喘患者中仍然有大多数人未接受过系统的治疗，其占比大约有90%以上。因此，本文通过文献回顾，探讨支气管哮喘药物治疗的最新进展，以期对其进行规范化的治疗。这提高了治疗效果，减少了发病，增加了预防和治疗的信心，并减轻了家庭和社会的负担[2]。1、支气管哮喘概念及发病机制1.1支气管哮喘的概念及临床表现2014年，国际哮喘防治理事会对支气管哮喘进行了重新界定。“哮喘是一种非常罕见的病症，它的特点是慢性呼吸道炎症，伴有哮喘、咳嗽等症状[3]。根据年龄的不同，可将其划分为5岁或更小的和6岁或年纪更大的。在小儿哮喘诊断中，5岁以下儿童仍是一个较难的问题。由于哮喘是5岁以下儿童中最普遍的一种呼吸道疾病，而且很多都与病毒感染相关，所以很难分辨出喘息和哮喘是否会在病毒感染后再次出现[4]。感染后10天内症状的患者，每年发作2-3次，且无抽搐发作间隔的患者往往被诊断为病毒诱发的喘息。如果症状大于10d，夜间恶化，一年发作三次或三次以上，在间歇性锻炼或开环大笑之后，如果你有过敏体质或者有家庭哮喘的历史，一般情况下，你就会被确诊为哮喘。根据这些征象，我们可以根据对哮喘疗法的反应做出更明确的诊断。另外，1至5岁的孩子在通气状态下进行呼吸时，能侦测到一氧化氮，而患有反复哮喘及咳嗽的学龄前儿童，则报告称，若FeNO持续上升4个星期以上，则可作为学龄期哮喘的预警。6岁及以上小儿哮喘的主要特征为：呼吸症状多变，空气流通受到限制。呼吸道症状的改变取决于在不同时期发生的不同的哮喘症状，而可变的手术流速限制是通过支气管刺激实验和肺功能指数测定来实现的。儿童PEF的每日变异率（13%）可以作为一种可变空气流量限制的诊断标准。支气管激发试验阳性不能确诊哮喘，但在变应性鼻炎、囊性纤维化等疾病中也能发现[5]。1.2支气管哮喘的发病机制1.2.1过敏原所致小儿支气管哮喘的发病与呼吸道感染有一定的关系。在儿童支气管哮喘中，95%以上都是由呼吸道感染引起的。呼吸道病毒是导致该病的首要因素。如腺病毒、流感病毒等；吸入物：一般由呼吸道吸入，国内的皮肤测试显示，儿童支气管哮喘的致敏源为灰尘螨、室内灰尘、霉菌、多价花粉（青蒿素、粉末）、羽毛等：主要是来自不同类别的蛋白质，如牛奶、鸡蛋等。食物过敏现象在儿童中时有发生，但在4-5岁后逐渐减少[6]。1.2.2非特异性刺激物质粉尘和烟雾以及气味（燃烧的工业气体、烹饪过程中的油气味、油性膝盖的气味）等。这些物质是非抗原材料，可刺激气管粘膜和模糊神经神经的神经末端，从而引起反射咳嗽和支气管痉挛。长期连续性可导致气道反应过度。有时，吸入冷空气也会导致支气管抽搐。一些科学家认为，小儿支气管哮喘发病率增大的原因也可能是空气污染加剧。1.2.3基因遗传因素小儿支气管哮喘是一种遗传性疾病，患有小儿支气管哮喘、婴儿缺血症、疟疾、过敏鼻炎等家庭和个人敏感性的患儿的发病率高于一般人口。1.3支气管哮喘2、支气管哮喘常用治疗药物2.1糖皮质激素哮喘是一种慢性非特异性炎症反应，其基本功能是抑制炎症细胞如嗜酸性粒细胞的活动，抑制细胞因子如前列腺素的生成，增强支气管平滑肌细胞β受体的刺激；糖皮质激素可以有效抑制哮喘的发作，有着较好的应用前景[9]。然而，长期治疗糖皮质激素容易出现各种副作用，如电解质紊乱、骨质疏松、生物免疫功能下降和代谢异常。在支气管哮喘患者中，糖皮质激素具有明显的抗炎作用，对炎症介质、细胞因子的合成和释放有明显的抑制作用。降低微泡渗漏的概率，抑制腺体分泌，从而减少支气管粘膜的过度溶解，改善气流限制。除此之外，因为其抗炎症介质和β2受体增强的作用，它还间接对支气管平滑肌有扩张作用。因此，糖皮质激素在哮喘急性发作和严重发作中起着重要作用，可迅速与静脉糖皮质激素药物联合给药，在一般症状好转后，短期内停止服用。使用全身荷尔蒙会产生诸如钠水潴留、高血糖、高血脂等不良反应。激素通常在短期内使用，症状一好转就停药。允许吸入后，用水漱口可以防止真菌感染。喉咙可能有轻微刺激和过敏反应，如支气管痉挛、血管性水肿。激素的使用应“及时、足量、短距离”，必须选择合适的药物品种。地塞米松有很好的消炎作用，但其在体内和组织中的半衰期比较长，垂体-肾上腺轴的不确定性较长，因此不宜过多或长期使用[10]。在给药途径中，吸入是最先考虑的途径。口服主要用于严重急性或吸入糖皮质激素无效的重度持续性哮喘患者，为了预防病情进一步恶化，通常应采用半衰期较短的激素，并应考虑禁忌症以及全身的副作用。对于重度哮喘患者，静脉注射氢化可的松或甲泼尼松龙。对糖皮质激素依赖者的用药时间应该延长，在病情得到控制后，改用口服，再逐步降低至维持剂量，尽量避免使用地塞米松。糖皮质激素直接影响支气管，能有效抑制呼吸道炎症，从而增强肺功能，而且剂量效见效快。一旦药物进入血液，活性就会马上消失，副作用的很小，医学人士非常青睐它。2.2β2受体激动剂β2受体激动剂是一种常见的支气管扩张剂，它可以通过活化g蛋白，激活腺苷酸环化酶，从而使支气管平滑肌放松，从而增强粘液纤毛的清除能力。在一定程度上可以使得哮喘病的症状减轻[11]。目前，在临床上使用最多的是β-受体阻断剂，尤其是气雾剂，它是治疗急性哮喘的常用药物。这些药物分为短期和长期：短期的药物主要用于治疗急性哮喘。主要有口服、吸入和贴敷。长效β2受体拮抗剂主要有：福莫特罗等。不能作为一线治疗哮喘的一线用药，不宜长期单用。近年来，哮喘治疗指南建议将β2受体阻滞与吸入激素结合。这两种药物都具有抗炎症和治疗哮喘的功效，当使用剂量翻倍时，其疗效与激素相同。对中、重度哮喘病人，其主要副作用为头晕、心悸、手指震颤，可通过降低剂量或停止使用而缓解。β2受体药物根据药理特性和临床应用分为四类。1类见效快，且作用持续时间长；2类见效慢但作用持续时间长；3类见效慢且作用持续时间短；4类见效快但作用持续时间短。当前，吸入糖皮质激素和长期β2受体拮抗剂的联合治疗被推荐用于中重度持续性哮喘患者，两者具有协同作用。2.3茶碱类药物目前，在临床上，主要应用茶碱类药物来缓解支气管平滑肌张力，从而达到扩张支气管的目的。茶碱具有双重效应，当环境改变时，会促进机体的新陈代谢，使血液中的药浓度下降；如果血液浓度超出临界点，就会出现中毒、低钾、心律不齐等症状，甚至会导致心脏停止跳动而死亡。所以，在临床应用茶碱时，应严格监控茶碱在各个过程中的含量，并保证其在安全范围之内。茶碱可分为茶碱、多索茶碱、二甲基酪醇丙茶碱、茶碱等；按用药的方式，可以分为口服和静脉注射两种。口服：含氨茶碱和长效的茶碱，用于轻度或中度的哮喘和持续的治疗。口服缓释茶碱可以保证血液中的药物浓度，并且可以昼夜不停地保持。持续12-24小时，尤其适合晚上的哮喘防治；茶碱与糖皮质激素、抗胆碱能类药物有一定的协同效应。但是，如果配合β2受体阻断药，则会引起心跳加速和心律不齐。小心地用药，并适当地降低剂量。口服：将氨茶碱加到葡萄糖溶液中，缓慢的静脉或静脉内注射。由于茶碱“治疗窗”较窄，其血药浓度在6-15mg/L之间是安全的。如果患者有不良反应，如心律不齐、血压下降，或长期服用缓释茶碱，短时间内不宜服用。另外，与发热、肝病、充血性心力衰竭、二甲双胍、大环内酯等药物合用，都会对茶碱的代谢产生一定的影响，并且会导致排泄缓慢，因此需要适当的调节。逐步淘汰传统的茶碱类药物，如茶碱、赖氨酸茶碱等，具有较好的改善症状及通气能力，且毒性小、疗效持久、疗效好，可增加病人的耐受力。2.4白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂通过其与半胱酰白三烯竞争结合，减轻炎症细胞侵入，抑制组胺及过氧化物产生而发挥其抗炎作用。目前临床上白三烯受体拮抗剂可作为处激素外单独使用的控制性药物，特别是对伴有鼻炎的哮喘患者、运动性哮喘患者等疗效明显，其代表药物为孟鲁司特。此外白三烯受体拮抗剂还可联合ICS药物治疗中重度哮喘患者，可减少激素用量，改善患者肺功能[10]。2.5抗胆碱类药物此类药物通过其拮抗胆碱能受体，阻断迷走神经传出，降低迷走神经紧张性，从而达到支气管舒张功能。吸入的抗胆碱能药物在临床上应用较为普遍，其药物常见的不良反应有视物模糊、心悸、排尿困难、恶心、颤抖等。而新一代抗胆碱能药物如噻托溴铵具有更高的胆碱能受体选择性，更好的与M1、M3受体有更高的亲和力，扩张支气管时间更长，对改善患者肺功能及生活质量较以往抗胆碱能药物更好，具有更高的临床应用价值。2.6大环内酯类抗生素近年来研究表明，大环内酯内抗生素不仅有抑制细菌生长、抗病毒作用，而且还具有抗炎作用。据Reiter、刘璐等荟萃分析研究发现[11]，大环内酯内抗生素可以降低哮喘患者气道高反应性，改善患者肺功能及生活质量。但大环内酯抗生素作为抗菌药物，长期使用会增加耐药菌感染风险。Brusselle等研究发现，长期服用阿奇霉素的哮喘患者口咽部抗红霉素链球菌定殖占总人数的87%，与对照组相比较人数占35%，具有明显的差异，未报告与定殖菌相关的不良反应。目前大环内酯类抗生素在哮喘治疗中，尚未达成共识，需更多临床试验进一步证实其临床价值。2.7抗IgE单克隆抗体支气管哮喘是一种气道炎症反应性疾病，部分由由于IgE介导的I型变态反应所引起的。哮喘发作与患者血清中IgE浓度有关，血清中浓度越高，哮喘发病显著增高。抗IgE单克隆抗体通过与血清中IgE特异性结合，使血清中IgE浓度降低，从而达到治疗的目的。目前国内为均有相关文献报道，对于血清IgE高水平重症哮喘患者，抗IgE单克隆抗体不仅能够改善患者临床症状及肺功能，而且能够减低哮喘急性发作频率、急救药物使用率及住院天数等。现最新GINA已明确把抗IgE单克隆抗体作为重症支气管哮喘第五阶段治疗药物。3、支气管哮喘药物的应用与开发3.1支气管哮喘药物的应用现状部分支气管哮喘患者用药规范程度较差，原因与患者对哮喘缺乏认知有关，对哮喘自身认识和使用激素等药物的认识上存在着错误，尤其是农村患者。许多哮喘患者害怕长时间使用它，因为害怕激素的副作用。尽管据信长期使用糖皮质激素会降低预防感染、身体状况变化(如充气性肥胖)和引起副作用(如骨质疏松症)的能力，但在一些患者中也有明显的症状，即少量吸入糖皮质激素对生长毛发生长的影响非常小。可能拒绝接受药物治疗的原因之一[7]。特别是，大多数儿科患者认为应该治疗急性发作，因为哮喘症状随着其发展变得更加完整而改善，但他们不能认识到哮喘会导致呼吸道症状改变到呼吸道结构重建改变，并且他们对长期治疗的积极性不高。也有相当多的成年患者仍然处于控制症状的水平，而不是哮喘控制的阶。乡村病人的文化程度普遍较低，对病人的接受度较低，对病人的健康知识缺乏充分的宣传，对病人的合理用药缺乏必要的重视。很多医师对哮喘的认识还不够全面，对哮喘的诊治也有很多误区。比如，抗生素的滥用，把过敏性气道发炎当成了细菌感染性炎症，或将咳嗽性哮喘当做是“支气管炎”，或者把慢性哮喘当成了支气管哮喘[8]。在全面整合我国哮喘防治现状的情况下，开展卫生宣传，强化药物使用，加强用药监管与医务人员的沟通至关重要。目前，社会迫切需要通过各种方式传播哮喘知识，然而，参与哮喘临床预防和治疗的医务人员有责任指导病人。所以，医务人员应主动和病人建立良好的关系，增加患者对医师的信心和服从，开展各类健康教育，加强对哮喘的认识，提高对儿童糖皮质激素的认识，正确应用干吸入剂，改善其不良的生活、饮食习惯，增强病人的保健意识。医护人员将改善和评估药物依赖性作为其临床日常操作的重要内容，将患者及其家属的沟通教育作为临床日常操作，对于提高哮喘长期治疗的有效性，对提高病人的生活质量起着重要作用。3.2支气管哮喘新药的开发趋势基因治疗为免疫和非免疫疾病过程的持续调节提供了可能的治疗干预，但面临重大困难。在进行支气管哮喘的新药开发时，最早需要进行有效基因转移，将有效基因植入病人的气道上皮细胞。这是由于腺病毒和其他相关病毒的传播具有局限性。除此之外，基因治疗还远未应用于临床，是因为哮喘发生时气道上皮细胞的衰竭约束了基因转移的有效性。随着对支气管哮喘的研究的不断深入，人们对其病因的了解也越来越多，越来越多的靶向治疗方法在临床实践的疗效被证实。研究发现，哮喘的治疗需要治疗多个致病环结，而不是治疗单一元素，从而产生良好的治疗效果。糖皮质激素目前是哮喘治疗的第一线，然而，因为它们没有特定的器官选择性，长时间使用可能致使全身发生不良反应。这就是我们希望开发新的、更安全和更有效药物的原因。与此同时，广泛推广哮喘管理指南。目前，抗TNF和抗免疫球蛋白E抗体是目前最常用的两种药物。哮喘的特点是：IgE在血清中的表达增高，同时也是造成支气管哮喘的重要原因。Omalizumab是一种新型抗IgE药物，能与IgE的对应片段Ce3区域选择性地结合，并与自由IgE结合，从而抑制IgE介导的免疫应答。新的IgE类药物经常被用来治疗严重的、有恶化危险的哮喘和经常发作的哮喘。TNF-α首先在炎症反应中产生，其受体与糖蛋白有关，参与了糖蛋白的信号转导及合成。阻断TNF-α的释放或者采用肿瘤坏死因子抗体治疗也许是将来治疗哮喘的新方法。近年来对支气管哮喘发病机制不断深入的研究，以及GINA规范化治疗趋于成熟且在全世界逐步推广，哮喘治疗取得相当的成就，但目前仍不能完全根治。由于不同哮喘患者诱发因素不尽相同，针对每位哮喘患者行个体化治疗较为困难，但随着医学科学的发展，有效的新药物及疗法不断研发，有望在不久的将来可长时间控制哮喘症状，尤其是针对哮喘患者易感基因的研究和治疗有望取得新进展。随着科学技术的进步，新药物、新方法的不断涌现，新技术的不断成熟，在哮喘治疗会迈向一个新的台阶。总结支气管的过敏反应与哮喘的发生息息相关，特别是嗜酸性粒细胞和肥大细胞可以释放多种炎性物质，这些炎性物质影响呼吸道，使微血管扩张，血管通透性增加，增加粘液腺体的分泌和收缩平滑肌，进而引起呼吸道的慢性炎症。在急性期，会对人的生命造成威胁。每个人的病情发展都不一样，但是与科学的用药方法有很大关系。在对支气管哮喘的认识上，逐步寻求更科学、更合理的多模式联合疗法，使其疗效更好。对支气管哮喘的研究越来越多，对其发病机制及治疗方法日趋完善，支气管哮喘的治疗方式也愈发多样，联合治疗已逐渐成为支气管哮喘药物治疗的主流。目前，哮喘无法