(完整版)《药物化学》期末考试复习题及答案

(完整版)《药物化学》期末考试复习题及答案一、单项选择题（每题1分，共20分）1.下列关于β-内酰胺类抗生素构效关系的叙述，正确的是A.青霉素母核的β-内酰胺环开环后抗菌活性增强B.头孢菌素C-3位乙酰氧基被甲基取代可降低耐酶性C.碳青霉烯类在C-1位引入β-甲基可提高肾毒性D.青霉烷砜类（舒巴坦）本身无抗菌活性，但可抑制β-内酰胺酶答案：D解析：舒巴坦为不可逆β-内酰胺酶抑制剂，与青霉素类联用可恢复抗菌活性；A项开环即失活；B项C-3位甲基取代可提高耐酶性；C项β-甲基可降低肾脱氢肽酶代谢，降低肾毒性。2.下列哪一项不是质子泵抑制剂（PPI）的共同结构特征A.吡啶环4位甲氧基B.苯并咪唑母核C.亚磺酰基连接两个杂环D.可逆性抑制H⁺/K⁺-ATP酶答案：D解析：PPI为前药，在酸环境中重排后不可逆抑制质子泵，故D错误。3.他汀类调脂药抑制HMG-CoA还原酶的关键药效团是A.3,5-二羟基戊酸片段B.吲哚环C.磺酰胺基D.二硫键答案：A解析：3,5-二羟基戊酸（即二羟基庚酸）与HMG-CoA还原酶底物结构相似，为必需药效团。4.下列药物中，属于选择性COX-2抑制剂且不含磺酰胺基的是A.塞来昔布B.罗非昔布C.帕瑞昔布D.依托昔布答案：B解析：罗非昔布为甲基砜结构，无磺酰胺基；其余均含磺胺样结构。5.阿托品与乙酰胆碱竞争结合M受体的主要作用力是A.氢键B.范德华力C.离子键D.疏水作用答案：C解析：阿托品季铵氮带正电，与M受体天冬氨酸残基形成离子键。6.下列关于喹诺酮类抗菌药的叙述，正确的是A.C-8位引入氯原子可降低光毒性B.C-7位哌嗪基与抗革兰阴性活性无关C.C-6位氟原子为必需基团D.与金属离子络合导致软骨毒性答案：D解析：喹诺酮3-位羧酸和4-位酮基与Mg²⁺、Ca²⁺络合，影响软骨发育；C-8氯增加光毒性；C-7哌嗪提高革兰阴性活性；C-6氟非绝对必需，如萘啶酸无氟亦有效。7.下列药物中，通过共价修饰EGFRCys797发挥不可逆抑制的是A.吉非替尼B.厄洛替尼C.奥希替尼D.阿法替尼答案：D解析：阿法替尼含丙烯酰胺“迈克尔受体”，与Cys797共价结合；奥希替尼亦不可逆，但靶点为T790M。8.下列关于苯二氮䓬类镇静催眠药的叙述，错误的是A.1,4-苯二氮䓬为活性必需母核B.C-7位吸电子基增强活性C.3-位羟基化代谢产物无活性D.4,5-位开环仍保留活性答案：C解析：地西泮3-位羟基化得奥沙西泮，仍具活性；4,5-开环在生理pH下可重新环合，故仍有效。9.下列关于烷化剂环磷酰胺的叙述，正确的是A.为直接烷化剂，无需代谢活化B.磷酰胺氮芥为活性代谢物C.丙烯醛与出血性膀胱炎无关D.属亚硝基脲类答案：B解析：环磷酰胺经肝CYP450氧化生成4-羟环磷酰胺，随后开环为磷酰胺氮芥和丙烯醛；丙烯醛刺激膀胱黏膜。10.下列药物中，属于SGLT-2抑制剂的是A.达格列净B.西格列汀C.利拉鲁肽D.米格列醇答案：A解析：达格列净为C-芳基葡萄糖苷类SGLT-2抑制剂，促进尿糖排泄。11.下列关于抗疟药青蒿素的叙述，错误的是A.含过氧桥键，为必需药效团B.与铁离子作用生成自由基C.二氢青蒿素为前药D.水溶性差，需改造提高生物利用度答案：C解析：二氢青蒿素为活性代谢物，非前药；青蒿素本身为前药，需过氧桥断裂激活。12.下列关于抗结核药异烟肼的叙述，正确的是A.仅对繁殖期结核杆菌有效B.乙酰化代谢速率与NAT2基因型无关C.与维生素B6同服可降低周围神经炎风险D.作用靶点为DNA旋转酶答案：C解析：异烟肼致维生素B6缺乏，同服B6可预防神经炎；靶点为分枝菌酸合成酶InhA。13.下列药物中，通过抑制DPP-4延长GLP-1半衰期的是A.沙格列汀B.艾塞那肽C.普兰林肽D.考来烯胺答案：A解析：沙格列汀为氰基吡咯烷类DPP-4抑制剂，提高内源性GLP-1水平。14.下列关于抗血栓药华法林的叙述，错误的是A.为维生素K环氧还原酶抑制剂B.S-华法林主要由CYP2C9代谢C.起效迅速，可用于急性抗凝D.与胺碘酮联用需减量答案：C解析：华法林需等待已合成凝血因子耗竭，起效延迟2-5天；急性抗凝需联合低分子肝素。15.下列关于β-受体激动剂的叙述，正确的是A.异丙肾上腺素为β1选择性激动剂B.沙丁胺醇C-2位羟基被氯取代可延长作用时间C.福莫特罗含长效侧链，为脂溶性前药D.普萘洛尔为部分激动剂答案：B解析：沙丁胺醇C-2氯取代得克伦特罗，脂溶性增加，半衰期延长；福莫特罗为直接长效激动剂，非前药。16.下列关于抗真菌药氟康唑的叙述，错误的是A.含双三唑环B.可透过血脑屏障C.对曲霉属活性强D.抑制真菌CYP51答案：C解析：氟康唑对曲霉无效；伏立康唑、泊沙康唑覆盖曲霉。17.下列关于抗帕金森药左旋多巴的叙述，正确的是A.外周脱羧生成多巴胺发挥中枢作用B.与卡比多巴联用可提高中枢生物利用度C.维生素B6可增强其疗效D.为多巴胺受体激动剂答案：B解析：卡比多巴为外周脱羧酶抑制剂，减少左旋多巴外周代谢；B6促进外周脱羧，降低疗效。18.下列关于抗抑郁药氟西汀的叙述，错误的是A.为选择性5-HT再摄取抑制剂B.活性代谢物去甲氟西汀半衰期更长C.停药无需逐渐减量D.与MAOI联用可致5-HT综合征答案：C解析：氟西汀及其代谢物半衰期长，仍需逐渐停药以避免撤药反应。19.下列关于抗癫痫药卡马西平的叙述，正确的是A.为苯二氮䓬衍生物B.作用靶点为T型钙通道C.代谢产物10,11-环氧卡马西平具活性D.不诱导肝药酶答案：C解析：环氧代谢物与母药共同发挥抗癫痫作用；卡马西平为二苯并氮䓬，阻断钠通道，且为强酶诱导剂。20.下列关于胰岛素类似物的叙述，错误的是A.门冬胰岛素为速效，B28脯→天冬B.甘精胰岛素为长效，等电点调至pH6.7C.地特胰岛素为长效，酰化增加白蛋白结合D.赖脯胰岛素为速效，B28脯→赖，B29赖→脯答案：B解析：甘精胰岛素等电点调至pH7.4，皮下沉淀形成“储库”，缓慢释放；B项pH值错误。二、配伍选择题（每题1分，共15分）A.奥美拉唑B.雷尼替丁C.枸橼酸铋钾D.硫糖铝E.克拉霉素21.在胃内形成凝胶保护膜，物理覆盖溃疡面22.不可逆抑制H⁺/K⁺-ATP酶23.竞争性阻断H2受体24.形成铋离子沉淀，抑制幽门螺杆菌尿素酶25.通过CYP3A4代谢，与PPI联用影响其血药浓度答案：21-D22-A23-B24-C25-EA.阿霉素B.长春新碱C.顺铂D.紫杉醇E.环磷酰胺26.抑制微管聚合，M期特异性27.与DNA形成链间交联，非周期特异性28.抑制拓扑异构酶Ⅱ，嵌入DNA碱基对29.促进微管聚合并抑制解聚30.需肝氧化生成氮芥活性代谢物答案：26-B27-C28-A29-D30-E三、结构识别与作用机制（每题3分，共15分）31.写出青蒿素过氧桥断裂后与Fe²⁺反应生成自由基的简化机理，用LaTeX表示。答案：青32.画出β-内酰胺抗生素母核并标出易被β-内酰胺酶水解的键。答案：在青霉素母核中，β-内酰胺环的C-N键（四元环内酰胺键）为酶水解位点。33.写出他汀类与HMG-CoA还原酶氢键相互作用的两个关键氨基酸残基。答案：Glu559与Asp690（人源酶编号）分别与二羟基庚酸形成双氢键网络。34.写出华法林S-异构体与CYP2C9活性位点结合的π-π堆积芳香氨基酸。答案：Phe110与Leu90形成疏水口袋，Phe110提供π-π堆积。35.写出紫杉醇与β-微管蛋白结合的关键氨基酸残基（给出任意3个）。答案：Arg282、Phe270、Asp226（晶体结构PDB:1JFF）。四、合成路线填空（每空2分，共20分）36.扑热息痛的工业合成：苯酚→（1）___硝化→（2）___还原→（3）___乙酰化答案：（1）对位硝化得对硝基苯酚（2）Pd/C加氢还原为对氨基苯酚（3）乙酸酐乙酰化得扑热息痛37.奥美拉唑的合成关键步骤：2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶与5-甲氧基-1H-苯并咪唑在（1）___条件下缩合，再经（2）___氧化生成亚砜。答案：（1）NaH/DMF碱性亲核取代（2）m-CPBA选择性氧化硫醚为亚砜38.氟康唑的合成：二氯丙酮与1,2,4-三唑在（1）___催化剂下缩合，再与（2）___氟代苯镁试剂进行Grignard反应，最后脱保护。答案：（1）K₂CO₃/相转移催化剂（2）2,4-二氟溴苯制备的Grignard试剂五、计算题（共10分）39.某弱酸性药物pKa=4.5，胃内pH=1.5，血液中pH=7.4，求该药在胃与血浆的总浓度比（假设仅被动扩散，表观分布容积相等）。答案：根据Henderson-Hasselbalch方程胃中非解离比例：=血浆中非解离比例：=设胃中总浓度为C₁，血浆为C₂，平衡时非解离浓度相等：=解得≈即胃内总浓度约为血浆的1.26×10⁻⁶倍，药物几乎全absorbed入血。六、综合应用题（共20分）40.某新型抗肿瘤候选物X为ATP竞争性EGFR抑制剂，体外IC₅₀=5nM，对T790M突变型IC₅₀=80nM。药化团队拟通过骨架跃迁策略优化活性，请回答：（1）指出目前临床克服T790M耐药的两种不可逆抑制剂结构特征；（2）提出一种可提高对T790M活性并保持可逆性的结构修饰思路；（3）说明如何采用“热漂移实验”验证化合物与EGFR结合力；（4）若X的LogP=4.2，预测其口服吸收可能存在的问题及改造策略。答案：（1）奥希替尼、阿美替尼：均含丙烯酰胺迈克尔受体，与Cys797共价结合；母核为嘧啶并吲哚或嘧啶并吡咯。（2）在喹唑啉C-6位引入疏水叔丁基，C-7位引入柔性四氢吡咯并酰胺，增大与突变后疏水gate-keeper残基（Met790）范德华接触；同时保留可逆性，避免丙烯酰胺。（3）将EGFR蛋白与化合物共孵育，梯度升温，SYPROOrange监测荧光强度，计算ΔTm；ΔTm越大，结合力越强。（4）LogP=4.2偏高，易溶于膜但水溶差，可出现溶出限速；可在侧链引入二甲氨基乙醇成盐酸盐，或制成前药磷酸酯，提高溶解度；同时降低LogP至2.5-3.0区间，保持透膜性。七、简答题（每题5分，共20分）41.简述前药策略在抗病毒核苷类似物中的应用，并举例说明。答案：抗病毒核苷极性大、首过强，常制成前药。如替诺福韦酯化得富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF），酯基提高脂溶性，肠吸收后迅速水解为替诺福韦；又如索非布韦氨基磷酸酯前药，提高肝内释放三磷酸尿苷类似物，抑制HCVRNA聚合酶。42.说明“结构刚性化”如何提高阿片受体选择性并降低呼吸抑制副作用。答案：将柔性哌啶环并入刚性四环骨架（如吗啡喃），限制构象，仅适配μ-受体“Tyr-Trp-Phe”结合口袋，减少与β-arrestin偶联，从而保留镇痛活性但降低呼吸抑制；如TRV130为biasedagonist，刚性结构使G蛋白信号选择性增强。43.解释为何氯吡格雷需CYP2C19代谢活化，而替格瑞洛无需。答案：氯吡格雷为噻吩并吡啶前药，需CYP2C19氧化开环生成硫醇活性代谢物，不可逆阻断P2Y12；替格瑞洛为环戊基三唑并嘧啶，母药本身与P2Y12可逆结合，无需代谢活化，故起效快且不受CYP2C19基因型影响。44.阐述“氘代药物”在延长半衰期中的化学原理，并举例。答案：将C-H键替换为C-D键，降低氧化代谢速率（动力学同位素效应）。如氘代丁苯那嗪（deutetrabenazine）将甲氧基邻位C-H换C-D，减少CYP2D6羟化，半衰期由4h延长至10h，给药频次由tid降至bid。八、案例分析（共10分）45.患者，男，68kg，口服地高辛0.25mgqd，合并使用奎尼丁后发生恶心、视觉异常，测血清地高辛浓度由1.2ng/mL升至2.8ng/mL。请从药物化学角度解释机制，并提出两种解决策略。答案：奎尼丁为P-gp抑制剂，减少地高辛外排，生物利用度↑、肾清除↓；同时奎尼丁置换组织地高辛结合位点，Vd减小。策略：①降低地高辛剂量50%；②改用P-gp影响小的抗心律失常药如普罗帕酮；③监测血药浓度，采用抗体片段解毒（Digibind）。九、药物设计作图（共10分）46.以“分子胶”理念设计降解BRD4的PROTAC，画出结构示意图，并标出E3连接酶配体、linker、BRD4抑制剂片段。答案：图略（文字描述）：左侧为BRD4抑制剂JQ1衍生物（R=乙胺），中间为PEG₃linker