阿尔茨海默病的小胶质细胞脂质代谢障碍研究进展2026

阿尔茨海默病的小胶质细胞脂质代谢障碍研究进展2026阿尔茨海默病（Alzheimer′sdisease，AD）是一种以进行性记忆力减退和认知功能（包括语言、视觉空间和执行能力）障碍为特征的中枢神经系统（centralnervoussystem，CNS）退行性疾病。其典型的神经病理学标志包括细胞外β-淀粉样蛋白（βamyloid，Aβ）斑块沉积和细胞内tau蛋白过磷酸化聚集形成神经原纤维缠结（neurofibrillarytangles，NFTs）［1］。然而，近年来针对Aβ和tau蛋白的临床干预研究表明，即使成功减少Aβ沉积和NFTs，患者的认知功能仍难以显著改善，提示尚存在更复杂的机制参与AD的病程。值得注意的是，早在1907年，AloisAlzheimer就在AD患者脑组织中发现，除了Aβ斑块和NFTs外，在Aβ斑块周围的小胶质细胞内还存在显著的脂滴（lipiddroplets）累积现象［2］。然而，这一关键病理特征在后续数十年间长期被忽视。脂滴是由脂滴外壳蛋白修饰的单层磷脂膜包裹甘油三酯（triglycerides）和胆固醇酯（cholesterylesters）等中性脂质核心形成的动态细胞器，在调节细胞内脂质稳态中发挥核心作用。当细胞内游离脂肪酸负荷（freefattyacids，FFAs）过载时，细胞可通过将其酯化为甘油三酯和胆固醇酯并储存于脂滴来缓解脂毒性。然而，持续的脂滴积累会引发内质网应激、线粒体损伤、氧化应激等细胞损伤［3］，并与多种神经退行性疾病（包括AD）密切相关。本文系统综述了脂滴的生物合成与降解途径，分析了小胶质细胞脂质代谢紊乱如何通过脂滴异常积累促进AD的病理进程，并重点分析了调控AD中小胶质细胞脂质代谢的关键分子机制［如载脂蛋白E（apolipoproteinE，ApoE）、髓系细胞触发受体2（triggeringreceptorexpressedonmyeloidcells-2，TREM2）、CD36等］。基于最新研究证据，提出靶向脂质代谢调控可能成为AD治疗的新策略。我们所检索的数据库为PubMedCentral，检索所用的关键词为“（（lipidmetabolism）AND（microglia））AND（AD）”，检索文献的起止年限为近5年。一、脂滴的代谢调控机制脂滴是一种动态调节细胞内脂质稳态的重要细胞器，其核心由疏水性中性脂质构成，外层由单层磷脂分子和脂滴外壳蛋白（perilipins，PLIN）包裹。细胞内过度的脂滴积累会引发氧化应激、神经炎症等细胞损伤。脂解和脂噬是细胞内脂滴分解代谢的两大核心机制，加上脂滴代谢产物的有效外排，可缓解脂滴异常累积引发的细胞功能紊乱。（一）分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediatedautophagy，CMA）介导的PLIN降解脂滴表面的PLIN不仅能够维持脂滴结构稳定性，而且在脂滴代谢调控中发挥关键作用。CMA介导的PLIN降解是脂解和脂噬过程的关键上游调控环节。PLIN2和PLIN3作为CMA的底物，其含有的KFERQ基序可被CMA伴侣蛋白70000热休克蛋白8（heatshock70000protein8，HSPA8）/Hsc70（heatshockcognate70）识别，随后通过溶酶体关联膜蛋白2A转运至溶酶体内降解。此外，CMA依赖的PLIN清除促进了甘油三酯脂肪酶（adiposetriglyceridelipase，ATGL）和自噬相关蛋白（比如Beclin1、ATG5）向脂滴的募集［4］。（二）脂解PLIN被清除后，脂滴根据其大小通过不同途径进行降解。其中，大脂滴（直径1μm）主要通过脂解途径降解，该过程由胞质脂肪酶催化，最适pH值为7.0。在此过程中，ATGL首先催化甘油三酯水解为二酰基甘油，随后激素敏感性脂肪酶（hormonesensitivelipase，HSL）和单酰基甘油脂肪酶依次将二酰基甘油分解为甘油和FFAs［3］。（三）脂噬小脂滴（直径1μm）则通过脂噬途径降解，该过程依赖溶酶体酸性脂肪酶，最适pH值为5.0。目前研究发现细胞内存在两种溶酶体介导的脂噬途径：巨脂噬和微脂噬。1.巨脂噬：巨脂噬是一种由自噬相关蛋白介导的溶酶体依赖性脂滴降解过程，其核心机制涉及吞噬泡对脂滴的特异性识别、包裹及随后的与溶酶体融合，最终通过溶酶体酸性脂肪酶完成脂质分解。目前研究已阐明，自噬相关蛋白向脂滴的募集主要通过以下2种分子途径实现：泛素化依赖途径和泛素化非依赖途径。在泛素化依赖途径中，多种关键蛋白协同参与调控过程。首先，古老的泛在蛋白1通过募集泛素结合酶E2G2促进脂滴表面蛋白泛素化。其次，SQSTM1基因编码的p62蛋白作为多功能泛素化结合的接头分子，可与脂滴相关蛋白（包括PLIN1、PLIN2、胞质磷脂酶A2α）发生共定位［5,6,7］。此外，脂滴降解小分子SB2301可诱导PCYT2（phosphatecytidylyltransferase2）蛋白向脂滴表面转位，通过改变脂滴膜磷脂组成进而促进脂滴表面泛素化［8］。在泛素化非依赖途径中，胞质脂肪酶（包括PNPLA2/ATGL、LIPE/HSL）通过其LIR（LC3-interactingregion）基序与自噬标志蛋白LC3（microtubule-associatedprotein1A/1B-lightchain3）相互作用，从而将脂滴锚定于自噬体表面［9］。另外，Ⅲ类磷脂酰肌醇-3激酶复合体核心组分自噬相关蛋白（autophagyrelated，ATG）14抗体也能靶向脂滴并通过LIR基序与ATG8相互作用，发挥自噬受体功能促进脂滴降解。尽管巨脂噬的精确机制尚未完全阐明，现有证据充分表明泛素依赖性和非依赖性的脂噬途径都能有效降低细胞内脂质含量。2.微脂噬：微脂噬是指溶酶体通过膜内陷直接吞噬和降解脂滴的过程。通过siRNA敲除巨脂噬关键因子（Rab7、Rab10）和脂质转运蛋白（Atg2a、Vps13c）后，尽管巨脂噬和CMA途径被阻断，但是脂滴与溶酶体的接触频率和持续时间并未显著改变［10］。此外，活细胞激光共聚焦和电镜观察发现，脂滴并未被典型自噬体包裹，而是被溶酶体物理性挤压和重构，导致脂滴的外周被部分清除或吞噬［10］。这些发现表明微自噬作为一种独立于经典脂噬的脂滴降解途径的存在。（四）脂解产物的细胞外排机制PLIN被清除后，脂滴通过脂解和脂噬途径进一步降解为FFAs，但由于过多的FFAs具有较强的脂毒性，细胞通常将其外排而非直接转运至线粒体或内质网再利用。Cui等［11］发现溶酶体膜与质膜融合是脂解或脂噬产物FFAs的主要外排途径，该过程依赖溶酶体钙离子通道蛋白粘脂蛋白1。此外，VAMP7（vesicle-associatedmembraneprotein7）和syntaxin4介导的胞吐作用［12］和ATP结合盒转运蛋白家族A蛋白亚家族（ATP-bindingcassettesubfamilyA，ABCA）受体［13］介导的过氧化物脂质释放也是促进脂质外排的重要机制。二、小胶质细胞脂质代谢紊乱对AD病理进程的调控作用AD作为老年痴呆最常见的类型，其典型临床特征表现为进行性记忆障碍、认知功能损害及其他行为异常。神经病理学研究显示，AD患者大脑呈现特征性结构异常，包括胞外Aβ斑块沉积，胞内tau蛋白异常聚集，以及海马和新皮质等关键脑区显著的神经元丢失和突触损伤。除上述经典病理特征外，AD大脑还存在小胶质细胞介导的神经炎性反应，以及由脂肪代谢紊乱、线粒体功能障碍和氧化应激等引起的代谢异常微环境［14］。脂质作为大脑细胞膜、突触和髓鞘的重要组成部分，在脑生理病理过程中发挥至关重要的作用。AD患者的下丘脑区域ω-3脂肪酸水平显著降低，而ω-6脂肪酸和FFAs含量明显增加［15］。鉴于ω-3脂肪酸具有抗炎作用，而ω-6脂肪酸家族和FFAs可促进炎性反应，这种脂质谱改变与AD早期神经炎症表现高度吻合。此外，临床研究显示AD患者外周血和脑组织中的胆固醇、胆固醇酯总量均显著高于健康对照，且与疾病严重程度呈正相关［15］。以上研究表明AD患者存在显著的脂质代谢紊乱。在AD早期，活化的小胶质细胞通过向病灶部位迁移、吞噬Aβ斑块以及分泌胶质细胞源性神经营养因子和脑源性神经营养因子等机制促进神经元修复［16］，并改善模型动物的认知功能。然而，在持续Aβ刺激下，小胶质细胞过度活化，表现为细胞体积异常增大、胞内脂滴大量积聚，并伴随迁移能力下降、Aβ清除效率降低、促炎因子分泌增加等功能紊乱［17］。这种功能失调不仅加剧神经炎性反应，还直接导致神经元损伤，进而加速AD病理进程。值得注意的是，研究显示小胶质细胞内脂滴负荷与Aβ沉积程度呈显著正相关，提示小胶质细胞脂代谢异常可能参与调控AD病理发展［18］。因此，深入探究小胶质细胞脂代谢调控机制，有望为AD治疗提供新的干预靶点。三、小胶质细胞脂质代谢紊乱参与AD病理进程中的分子机制（一）ApoE4全基因组关联分析研究表明，ApoE4是AD最强的遗传风险因子，约40%~50%的AD患者携带ApoE4等位基因［19］。在CNS中，ApoE主要由星形胶质细胞合成，小胶质细胞、少突胶质细胞和受损神经元也可产生，是CNS主要的脂质转运体，参与维持脑内胆固醇稳态。值得注意的是，在AD小鼠模型中发现，Aβ斑块和NFTs积聚的神经元周围有大量疾病相关小胶质细胞（disease-associatedmicroglia，DAM），这类细胞典型特征之一是脂质代谢相关的基因表达上调，而监视相关基因的表达下调［20］，并且研究还发现Aβ斑块周围的ApoE4+小胶质细胞中长链脂酰辅酶A合成酶1和PLIN表达显著上调［21］。表达ApoE4的神经元会促进小胶质细胞向DAM转变，并且与tau病理和下丘脑变性呈正相关［22］。人和小鼠实验研究表明，ApoE4可导致脑中小胶质细胞内新生胆固醇的合成和运输障碍，这可能与溶酶体功能障碍和内体-溶酶体活性受损有关［23］。ApoE4+小鼠N9小胶质细胞表现出对Aβ42的吞噬功能受损和迁移功能障［24］。与ApoE4-APP/PS1小鼠相比，选择性清除APP/PA1小鼠的ApoE4+小胶质细胞会导致Aβ斑块沉积明显减少［25］。有研究进一步发现，ApoE4+小胶质细胞对Aβ的作用可能与ApoE4-整合素β8-转化生长因子β信号通路［26］和血管细胞黏附分子1-ApoE通路有关［27］。除了对Aβ斑块清除功能的障碍，ApoE-依赖性溶酶体缺陷还使小胶质细胞清除tau蛋白的效率降低［23］，随后病理性tau蛋白在小胶质细胞内聚集并通过外泌体转移释放，从而放大tau蛋白病理［28］。这些研究充分表明，ApoE4介导的小胶质细胞脂质代谢与AD病理发生密切相关。（二）TREM2TREM2是一种主要表达于小胶质细胞和巨噬细胞的细胞膜表面受体。既往研究普遍认为TREM2通过促进小胶质细胞对Aβ斑块的包绕作用、增强组织碎片清除能力，从而在AD病理进程中发挥保护作用。然而，研究发现TREM2中的R47H编码突变可使晚发型AD的患病风险显著增加2~4倍［29］。分子机制研究结果表明，TREM2-R47H突变导致小胶质细胞胆固醇代谢异常，表现为胞内胆固醇和髓磷脂碎片积累、脂滴形成减少，并引发溶酶体功能缺陷和内质网应激［30］。此外，最新研究发现，TREM2可直接作为Aβ受体，通过蛋白酶体途径介导小胶质细胞对Aβ结合、内化和降解作用［31］。而且，TREM2缺陷会显著损害小胶质细胞对Aβ的清除作用，导致AD模型小鼠脑内Aβ斑块沉积增加和营养不良性神经突数量增多［32］，而提高TREM2水平则可减少Aβ斑块面积并改善AD小鼠认知功能［33］。这些研究提示，TREM2缺陷或突变可能通过双重机制（即扰乱小胶质细胞脂质代谢紊乱和损害Aβ降解功能）促进AD发展。尽管TREM2的保护作用已获得广泛共识，但需要指出的是，以往研究多聚焦于AD中晚期动物模型。最新研究结果显示，在AD早期阶段，TREM2基因缺陷反而会改善Aβ病理［34］。此外，在AD晚期，虽然TREM2缺陷导致Aβ清除障碍，但可选择性地下调炎症相关基因的转录［34］。这些结果表明，TREM2在AD的不同病理阶段可能发挥动态变化的调控作用，这一发现为深入理解TREM2在AD中的复杂功能提供了新的视角。（三）CD36CD36作为B类清道夫受体，在小胶质细胞、巨噬细胞和内皮细胞等多种细胞中广泛表达。在AD的病理进程中，CD36除了通过直接与Aβ斑块结合后引起氧化应激、脑血管炎症、神经元损伤等一系列病理反应外［35］，还可通过调控脂质代谢参与AD的进程，其调控作用高度依赖于细胞膜上的脂筏微结构域。研究表明，CD36在脂筏中与小窝蛋白协同介导氧化修饰低密度脂蛋白的内吞作用，进而激活PPARγ信号通路，促进FFAs的摄取和储存，同时抑制脂解过程，促使小胶质细胞向脂滴积累型表型转化［36］。这种脂质超载的小胶质细胞由于脂代谢紊乱和线粒体功能受损，可进一步加剧Aβ沉积和tau蛋白的异常磷酸化。这些研究结果共同提示CD36在AD病理中具有多重调控作用，尤其是调控小胶质细胞脂质代谢，使其成为AD治疗的潜在的干预靶点。（四）其他除了上述分子机制外，AD中小胶质细胞的脂质代谢调控网络还涉及其他多个关键分子机制。ABCA1和ABCA7通过介导脂质（特别是胆固醇和磷脂）向载脂蛋白（以ApoE为主）的装载过程，促进脂质外排。而ABCA1和ABCA7的功能缺失突变会同时破坏小胶质细胞脂质稳态和Aβ清除能力，显著增加AD的发病风险［37］。磷脂翻转酶ATP11B的缺陷会导致小胶质细胞和AD模型小鼠脑内出现病理性脂滴积累；反之，ATP11B的过表达不仅能减少脂滴积累，还可改善Aβ病理、减轻炎性反应，并显著缓解认知功能障碍［38］。叉头框蛋白O3（forkheadboxO3，FOXO3）缺陷导致5xFAD转基因小鼠脂代谢水平改变、突触丢失以及小胶质细胞和星形胶质细胞对邻近Aβ斑块反应障碍，而过量表达FOXO3则表现相反的结果［39］。此外，TRPV1-PKM2-SREBP1信号轴被证实是小胶质细胞脂质代谢调控的关键分子［40］，也可能在AD病理进程中发挥重要的调控作用。在炎症与代谢的交互调控方面，由DAM标志基因Ch25h编码的胆固醇25-羟化酶催化产生的25-羟基胆固醇，可通过增强促炎信号通路加剧tau蛋白病理介导的神经退行性病变［41］。同时，遗传因素或药物干预对小胶质细胞膜蛋白MS4A4A的调控作用可通过影响TREM2的表达水平及神经炎症状态，进而改变AD的疾病易感性［42］。综上所述，这些研究结果共同揭示了AD进程中小胶质细胞脂质代谢受到多种分子机制调节。然而，各分子元件之间的协同作用机制、时空特异性调控模式，及其在AD病理进展中的动态变化规律，仍需通过多组学整合分析等手段进行深入探究。四、靶向脂质代谢的AD治疗策略基于脂质代谢与AD病理生理之间的复杂关联机制，近年来靶向脂质代谢的AD治疗策略受到广泛关注。目前主要研究方向包括：激活脂质敏感核受体（视黄醇类X受体、肝X受体和过氧化物酶体增殖物激活型受体）、增强ABCA1介导的ApoE4脂化过程和校正A