肝癌新辅助治疗的现状与展望2026

肝癌新辅助治疗的现状与展望2026肝细胞肝癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是全球范围内高发病率和高死亡率的常见恶性肿瘤。其显著的肿瘤异质性与高转移倾向导致患者预后不佳，而传统治疗手段有限。目前，根治性肝切除术与肝移植仍是可切除HCC的首选治疗方案，降低术后复发率是改善预后的关键。对于不可切除HCC，靶向、免疫、放疗、介入等局部与系统治疗方式的组合应用已取得显著进展。在可切除但高复发风险HCC的新辅助治疗探索中，可根据个体化原则选择靶向/免疫等系统治疗或经动脉化疗栓塞（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）/肝动脉灌注化疗（hepaticarterialinfusionchemotherapy，HAIC）等局部治疗策略，并需综合评估其安全性、有效性、微创性及可及性，同时优化后续手术时机。因此，新辅助治疗有望成为改善可切除高复发风险HCC患者预后的重要研究方向，值得深入探究。中国肝癌发生病例数占全球的50%，肝细胞肝癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）死亡率居我国恶性肿瘤第2位，每年约导致30～40万例死亡[1]。调查显示，我国超过70%的HCC患者确诊时已属中晚期，根据欧洲肝脏研究学会（EASL）巴塞罗那分期（BCLC）标准，大多已失去手术机会，主要依靠介入或系统治疗[2]。

《原发性肝癌诊疗指南(2024年版）》明确术后辅助治疗是降低复发转移风险、改善生存的关键策略（证据等级2，推荐B）[1]，对可切除且伴高危复发因素的HCC患者，术后可采用抗病毒、经动脉化疗栓塞（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）、肝动脉灌注化疗（hepaticarterialinfusionchemotherapy，HAIC）、放疗或系统抗肿瘤治疗以延长生存期。需特别指出，除抗病毒治疗针对晚期复发病因外，其他辅助治疗（含靶向免疫治疗）主要防控早期复发。此类早期复发实质反映传统根治术的局限性—切除主瘤时，术区外可能已存在微转移病灶[3]。HCC新辅助治疗适用于技术可切除（R0切除可行且余肝充足）、Child-PughA/B级伴高危复发风险的患者，通过术前系统治疗和（或）局部治疗实现双重目的：1）缩小肿瘤、提升R0切除率；2）清除亚临床转移灶以降低复发风险；3）测试药物敏感性，为术后辅助方案提供依据。因此，应明确高危复发风险的定义及其与肿瘤学不可切除的区别，以便更好地筛选新辅助治疗的潜在人群。本文结合本中心多项临床试验数据结果及国内外多篇文献报道，首先提出以下定义：高危复发风险是指外科切除是最佳的治疗手段，但是术后复发率较高；肿瘤学不可切则应满足有其他非外科切除手段且远期效果不差于外科切除这一条件。简言之，新辅助治疗是以实现降低复发和转移风险，提高生存为目的。01新辅助治疗在HCC中的应用背景及目标人群HCC术后高危复发因素涵盖3个方面：1）手术因素：非解剖性肝切除（限2～5cmHCC）、切缘阳性、术中大出血/输血、医源性肿瘤破裂；2）病理因素：低分化、肿瘤大小>5cm、血管侵犯（包含大血管及微血管）、卫星灶、晚期分期、包膜不完整、多发肿瘤（≥3个）、淋巴结转移、邻近器官侵犯、术前AFP升高；3）背景肝病：病毒性肝炎及肝硬化[4]。基于此，新辅助治疗以降低复发转移、改善生存为核心目标。近年靶向与免疫药物进展为晚期HCC治疗带来突破，推动系统治疗前移。目前免疫单药（如PD-1/PD-L1抑制剂）、靶向单药（如TKIs）、靶免联合及细胞治疗等新辅助方案临床试验正积极开展，其疗效比较结果值得期待。

研究证实，早期大肠癌即具有肝/肺转移潜能，转移播散常发生于临床确诊前数年[5]。而HCC患者因经历“慢性肝病→肝硬化→异型结节→早期癌”的渐进过程，存在微小癌灶的可能性更高。针对此类早期转移，新辅助治疗较术后辅助更具优势：1）更早启动系统治疗，控制微转移灶；2）降低肿瘤负荷，提高R0切除率；3）筛选手术获益人群（避免2～3个月内进展患者承受无效手术创伤）[6]；4）延长无复发生存期[7-8]。该策略在肺癌、乳腺癌[9]、膀胱癌[10]、结直肠癌[11]以及黑色素瘤[12]中疗效明确，已成多癌种指南常规推荐。《原发性肝癌诊疗指南(2024年版）》建议：经多学科诊疗（MDT）评估为CNLCⅠb～Ⅱa期可切除伴高危复发因素者，推荐加入新辅助临床试验。需注意，Ia期患者无明确获益证据，且治疗相关并发症及手术延迟可能影响根治机会，故不推荐常规应用。此外，新辅助治疗及转化治疗的适用人群不应混淆，本文依据中国肝癌分期（CNLC）结合术后5年生存率，从手术可切除、潜在可切除以及不可切除3个角度比较了两者适用人群的差别，见表1。

02辅助治疗在HCC中的探索进程Chen等[13]2007年首次报道246例中心型巨大HCC患者术前TACE可改善长期生存。2011年法国案例证实，2例伴门静脉癌栓（PVTT）的晚期HCC患者经索拉非尼新辅助治疗后肿瘤缩小、PVTT及AFP改善，根治术后16个月内无复发[14]。Topalian等[15]突破性研究揭示HCC新辅助免疫治疗的核心机制，术前肿瘤负荷大且新抗原丰富，免疫系统功能完整，此时治疗可最大程度激活T细胞免疫应答，既缩小原发灶，又通过循环T细胞清除微转移灶，引发系统性抗肿瘤效应。

03新辅助治疗在HCC中的方案选择介入治疗是HCC新辅助治疗的最早探索方向。Zhou等[16]研究（n=108）显示，术前TACE未能改善肿瘤大小≥5cm患者的术后复发率或生存期，且存在肝功能损伤风险。但近年来，多项研究表明TACE在新辅助治疗中的疗效差异，根本上源于栓塞充分性不同所导致的肿瘤坏死程度差异，其具备明确的新辅助价值[17-18]。新辅助HAIC在BCLC-A/B期HCC中表现显著：Ⅲ期试验证实其病理完全缓解率10.1%、客观缓解率63.3%，且HAIC组总生存期和无病生存期均优于单纯手术组（JClinOncol2021；39:4008）。放疗研究获得突破：2022年单臂Ⅱ期试验（n=38）中，中央型肝癌患者术前调强放疗的5年总生存率达69.1%（3级不良反应仅7.9%），5年无病生存率41.0%[19]。

基于免疫/靶向治疗的HCC新辅助方案需个体化设计，核心原则为安全性：1）优选肝毒性低的治疗，确保手术可行性；2）TKI类药物：不增加术后并发症[20]，建议术前停药≥1周[14]；3）ICI类药物：末次用药后≥4周手术[8]，术前需监测肝酶谱，必要时肝穿排除免疫性肝炎（降低围术期风险）[3]；4）贝伐珠单抗：参考肠癌肝转移经验，术前停药≥6周[21]，新辅助治疗期间应谨慎使用；5）TACE治疗：介入后4周手术不影响围术期安全性[18]。

新辅助治疗有效性评价应以高疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）与低进展率（progressivedisease，PD）为核心目标。尽管不同新辅助治疗在技术路径上存在差异，但其发挥疗效的共同基础在于诱导肿瘤坏死、促进肿瘤相关抗原释放，并通过重塑肿瘤免疫微环境，最终实现免疫增效。关键临床证据包括：1）KasebⅡ期研究（NCT03222076；n=27）：纳武利尤单抗±伊匹木单抗用于可切除HCC，其研究主要终点为安全性和耐受性，次要终点则更为关注患者疾病控制率和病理学缓解等[22]；2）Ⅱ期研究（NCT04701060）：卡瑞利珠单抗+阿帕替尼新辅助方案显著降低微血管侵犯率，证实安全有效（2023ASCO#4120；2023ASCO.Abstract#4120）；3）西米普利单抗研究：35%患者肿瘤坏死率≥50%[23]；4）已发表HCC免疫新辅助临床研究荟萃分析（9项试验）显示：①CPR率为12.9%（95%CI：6.7～19.1）；②MPR为率27.3%（95%CI：15.1～39.4）；③CPR/MPR与预后显著相关（OR=0.17/0.38，P<0.01）[24]。尽管在亚组分析中并未发现具有明显优势的特定ICI治疗方案，但可切除HCC患者对新辅助ICI治疗具有良好的耐受性，且在组织病理学层面显示治疗结果显著。

新辅助治疗需兼顾技术可及性与经济可及性。Ⅱ期研究（NCT04834986，n=24）显示，替雷利珠单抗+仑伐替尼新辅助治疗高危可切除HCC（符合CNLCⅠb～Ⅲa期高危标准）安全有效，支持开展Ⅲ期验证（2023ASCO#e16218）；其方案便于异地执行，显著降低患者负担。真实世界研究CHANCE001[25]证实：相较于单纯TACE，TACE联合PD-1/靶向药显著提升中晚期HCC疗效（中位PFS：9.5个月vs.单药，中位OS：19.2个月，ORR：60.1%）。另有研究提示SBRT联合PD-1对早期HCC安全有效[26]。需关注的核心矛盾是，尽管联合方案（TACE/SBRT+免疫/靶向）可改善ORR/CPR，但因介入/放疗技术普及度及费用限制，单一系统治疗能否等效替代应更多关注并开展前瞻性临床研究验证。综上，“安全性-有效性-可及性”应作为临床决策的三维评估框架。

04新辅助治疗在HCC中的评价标准及手术时机选择HCC新辅助临床试验核心指标包括：1）近期疗效：ORR、DCR；2）病理反应：MPR、CPR；3）生存结局：PFS、TTP、RFS、TTR、OS。推荐采用动态增强MRI评估，依据RECIST1.1/改良RECIST标准计算ORR。因ORR与OS相关性低（常<30%），故ORR不宜作为主要研究终点[27-28]。故本文认为应将DCR作为衡量新辅助治疗的主要指标，即在完成较短周期的治疗同时保证肿瘤病灶的相对稳定，最大程度的控制肿瘤进展。

在完成新辅助治疗和手术后，需要重点观察肿瘤病灶坏死程度、微血管侵犯的病理学分级及淋巴三级结构等病理学指征，从而评价免疫新辅助治疗肿瘤的效果。MPR应为评价新辅助治疗的另一标准，MPR可通过残留活性肿瘤的预计大小除以肿瘤床的大小计算，由于HCC新辅助治疗后的MPR并无统一准则，建议将残留活性肿瘤≤30%（即坏死率≥70%）视为MPR[27,29-30]。

新辅助治疗的周期管理同样关键：目前大部分指南推荐治疗窗口应为6～12周（最长≤16周）。同时确定治疗周期的核心原则应为控制病情进展及严重不良反应风险，在评估达标后立即手术（无论肿瘤是否缩小）。05新辅助治疗在HCC中机遇与挑战外科仍是HCC获得长期生存的核心手段，但需联合全程系统治疗以降低复发、提升生存。当前新辅助治疗缺乏高级别证据支持，未来研究应聚焦：1）优化试验设计：规范研究终点（如M