遗传因素对减重手术疗效影响的研究进展2026

遗传因素对减重手术疗效影响的研究进展2026全世界肥胖问题形势严峻，2020年约有9.88亿肥胖患者，预计到2035年超重人数>17.7亿，肥胖患者为15.3亿，占全世界成年人的54%［1］。肥胖受到遗传及环境因素的影响，其特点是体内脂肪过度堆积。有研究结果显示：肥胖遗传率高达80%［2-3］。减重手术已被证实是改善肥胖的有效方法。常见手术类型为袖状胃切除术和RouxenY胃旁路术。Grönroos等［4］的7年随访结果显示：2种手术患者均实现持久的体质量减轻，生命质量也显著提升。虽然减重手术可改善许多肥胖患者的健康状态，但仍有患者术后减重不足甚至反弹。1项针对1406例行Roux-en-Y胃旁路术患者的研究结果显示：5年后43.6%的患者BMI反弹幅度≥5kg/m2，50.2%的患者复胖幅度≥最低体质量的15%［5］，提示减重手术疗效存在较大个体差异。遗传因素在减重手术应答中起到重要作用，多组学研究如微生物组学与代谢组学等为减重手术疗效差异提供了新的视角。笔者综述遗传因素对减重手术疗效的影响及其可能机制，旨在探索通过遗传信息优化个体化治疗方案，更精确地预测患者预后，并依据个体差异实施针对性干预，以提升整体疗效水平。一、遗传因素与肥胖（一）肥胖的遗传学背景肥胖作为复杂的慢性疾病，其发生发展受到多种遗传和环境因素的影响。有研究结果显示：遗传因素显著影响肥胖症易感性，可解释高达70%的肥胖风险［6］。根据遗传因素，肥胖分为多基因和单基因肥胖［7］。单基因肥胖包括非综合征性肥胖和综合征性肥胖［89］。（二）肥胖的遗传作用机制1.多基因肥胖多基因肥胖是临床上最常见的肥胖类型，其发生由多个基因变异与环境因素共同作用导致，表现为多个常见风险等位基因的不利组合［8］。这类遗传效应可通过多基因风险评分量化，其构建依赖于全基因组关联分析所识别的大量单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）位点［10］。目前已鉴定出1100余个与肥胖表型（如BMI、腰臀比）关联的独立基因座［1112］。分析上述基因座结果显示：包括脂肪量与肥胖相关基因（fatmassandobesity-associatedgene，FTO）在内的众多肥胖易感基因在中枢神经系统特定区域（如参与成瘾和奖励的岛叶、黑质）显著富集表达［1314］，提示其可能通过调控饮食奖赏行为对BMI产生影响。除了中枢神经系统相关的富集，整合多组学数据的分析结果显示：部分易感基因还作用于外周代谢通路，包括调控脂肪细胞分化、昼夜节律、胰岛素分泌及糖代谢稳态等生物学过程［15］。2.单基因肥胖单基因肥胖是由单一致病基因突变引起的非综合征性肥胖，占严重早发性肥胖患者的5%~10%，目前研究已发现60余个基因与单基因肥胖相关，其中瘦素黑皮质素通路的核心基因，如瘦素、瘦素受体、阿黑皮素原（proopiomelanocortin，POMC）、黑皮质素4受体（melanocortin-4receptor，MC4R）、刺鼠基因相关蛋白（agouti-relatedprotein，AGRP）等，发生的功能缺失性突变是该类肥胖的最主要致病因素［16］。MC4R突变是最常见的单基因缺陷形式，占肥胖患者的6%~8%，其突变导致下丘脑能量调节失衡，引发不可控的食欲亢进［1719］。机制上，瘦素由脂肪细胞分泌，与下丘脑瘦素受体b结合，通过影响POMC神经元和AGRP神经元的活性调控食欲。POMC神经元衍生促黑激素并激活MC4R，产生饱食信号；而AGRP作为MC4R拮抗剂则促进摄食［9］。因此，该通路上的基因突变会破坏能量平衡信号传导，引起食欲失控、能量消耗减少和脂肪积累［2021］。近年来，随着全外显子组和全基因组测序技术的应用，部分新基因（如细胞角蛋白19、腺苷酸环化酶3等）被发现与单基因肥胖相关，但其人群普适性需进一步验证［22］。3.综合征性肥胖综合征性肥胖是指存在肥胖及其他特征，如智力障碍、先天性畸形及多系统发育异常的一类遗传性疾病。Prader-Willi综合征和Bardet-Biedl综合征是2种最常见的类型［23］。PraderWilli综合征由15q11.2-q13染色体区域父源印记基因（如小分子核糖体蛋白多肽N、NDN等）表达缺失引发［24］，其特征性表现为婴儿期肌张力低下、喂养困难，继发性肥胖，并伴有认知障碍及下丘脑功能异常。BardetBiedl综合征则是由26个不同基因（BBS1-BBS26）双等位致病突变导致的纤毛功能障碍疾病，临床以肥胖、视网膜萎缩、多指畸形、肾脏及性腺发育异常等为特征［25］。综合征性肥胖的遗传机制主要包括单基因多效性缺陷（即特定基因变异导致多系统表型）和基因组结构变异（如连续基因缺失或非整倍体）［2627］。值得注意的是，目前临床确诊患者中仅部分获得明确遗传学解释［23］，提示未来仍需借助全外显子组和全基因组测序等高通量检测技术揭示未知的肥胖病因。二、遗传因素与减重手术减重手术是目前肥胖有效的治疗方式，达到持久减重的同时还可改善肥胖合并症，显著降低肥胖患者的全因死亡率［28］。国际肥胖与代谢病外科联盟的1项全世界调查结果显示：2023年度全世界减重手术总量约502150例，其中袖状胃切除术和RouxenY胃旁路术分别占62.5%和28.5%［29］。据中国肥胖代谢外科数据库统计，2024年度我国减重手术总量约32342例，其中袖状胃切除术占75.6%、RouxenY胃旁路术占4.7%、单吻合口旁路术占3.8%［30］。（一）基因多态性与减重手术效果减重手术的疗效差异与遗传背景密切相关，其中基因多态性通过影响能量平衡、食欲调节和代谢途径中的关键生物学过程发挥作用，主要涉及以下几条通路：1.中枢食欲调控通路（瘦素-黑皮质素通路）该通路通过下丘脑调节能量摄入，关键基因的多态性可能影响患者术后食欲变化和体质量响应。（1）MC4R基因：MC4R是该信号通路的下游关键分子，其激活产生饱腹信号，抑制食欲。有研究结果显示：特定MC4R基因位点和减重手术疗效存在关联，在rs17773430SNP位点，术后12个月携带TT/TC等位基因的患者比CC基因型患者多余体质量减少百分比、多余BMI减少百分比更高［31］。rs17782313SNP虽然和患者术后BMI变化无显著关联，但与2型糖尿病的缓解显著相关，这和既往研究结果一致［3233］。另有研究结果显示：携带MC4Rrs17782313风险等位基因（即CC+CT基因型）的肥胖女性术前BMI更高，术后60个月BMI改善以及血糖控制效果低于TT基因型组［34］。这些不同的结论可能和研究人群、性别、随访时间等因素有关。有研究结果显示：功能丧失性MC4R突变携带者在短期内可实现和对照组相似的减重效果［35］。然而这类患者术前更容易出现暴食症，会增加肥胖严重程度以及术后并发症、再手术的风险，不利于体质量的长期维持［3637］。针对此类患者，术后还需辅以其他干预措施实现满意疗效。（2）POMC基因、AGRP基因：在1项分析FTO、MC4R、POMC等20个候选基因SNP的研究中，POMCrs1042571被证实为与RouxenY胃旁路术后体质量减轻更显著相关的SNP［38］。虽在术后2年随访中，POMC致病性杂合突变患者（无论袖状胃切除术或RouxenY胃旁路术）的总体质量下降百分比与无突变者比较，差异无统计学意义［39］，但长期随访显示此类患者存在进行性且显著的复胖问题［37，39］。另有研究结果显示：瘦素黑皮质素通路杂合变异携带者行RouxenY胃旁路术后体质量减轻效果相对非携带者更差，但糖尿病缓解率及血糖改善程度相似［40］。这可能与肠道内胆汁酸等刺激表达AGRPB的特定内分泌细胞有关［41］，但有待进一步研究结果证实。2.能量平衡与脂肪代谢调节通路（1）FTO基因：携带FTO基因中的rs9939609SNP肥胖患者行RouxenY胃旁路术后体质量减轻变化不同。携带风险基因型（AA/AT）的肥胖患者行RouxenY胃旁路术后2年可能出现体质量减轻停滞或反弹［42］，术后约6年体质量继续反弹，胰岛素和胰岛素抵抗水平也显著升高［32］。但亦有研究发现该基因型对Roux-en-Y胃旁路术后2年的体质量减轻无显著影响［43］。这可能与患者术前维生素D水平、体内血管生成素样蛋白4丰度之间的平衡有关，尤其是在AA/AT基因型患者中［4445］。袖状胃切除术后，携带FTO非A等位基因（TT基因型）的患者体质量和胰岛素水平显著改善，糖尿病缓解率更高［46］，这可能是由于FTO变异通过影响生长素信号传导和脑功能机制而阻碍体质量减轻［47］，确切机制仍需不同手术类型研究得以进一步验证。（2）解偶联蛋白2（uncouplingprotein，UCP2）：UCP2基因主要参与线粒体能量消耗调节，其启动子区866G/A（rs659366）多态性与减重手术后的短期至中期效果相关。A/A基因型携带者在术后6~18个月表现出更高的BMI，其多余体质量减少百分比也显著低于G/G基因型携带者［48］。除基因型外，手术类型也影响UCP2的表达。有研究结果显示：RouxenY胃旁路术后患者内脏脂肪组织中UCP2的表达水平发生变化，这可能部分解释了不同手术方式对能量代谢影响的差异，但其与特定基因型的交互作用仍需进一步明确［49］。3.神经递质与应激反应通路该通路涉及情绪、压力应对和进食行为调控，可能间接影响术后依从性和体质量结果。（1）FK506结合蛋白5基因编码的蛋白参与下丘脑垂体肾上腺轴应激反应的负反馈调节。其功能多态性rs1360780显著影响术后体质量减轻轨迹。T等位基因携带者在术后12~14个月时，体质量减轻效果明显较差且进入平台期的时间更早［50］。这种遗传效应受到人口学特征和手术方式的显著修饰。在年龄>48岁且接受袖状胃切除术的男性患者中，T等位基因携带者的减重效果不佳尤为明显，这提示临床决策需考虑基因环境手术方式的复杂交互［51］。（2）血清素转运体基因启动子区的长度多态性影响突触间隙血清素浓度，与患者情绪和食欲调节相关。有研究结果显示：该多态性虽然不直接决定术后体质量减轻的幅度，但与患者的长期心理适应和生命质量密切相关。携带短等位基因（s）纯合子（s/s）的患者，在术后1~5年的随访中，其自我报告的生命质量评分较低，抑郁和神经质倾向的评分较高［52］。这表明血清素转运体基因启动子区的长度多态性可能通过影响患者的心理和行为反应，间接干扰长期体质量维持，而非直接影响手术诱导的初始减重效率。4.脂质与葡萄糖代谢通路该通路基因多态性主要关联术后代谢合并症的改善程度，如糖尿病、血脂异常的缓解。（1）脂联素基因的多态性主要与减重手术后的代谢获益相关，而非单纯体质量变化。如rs1501299等位基因与术后糖脂代谢的改善存在关联。携带特定基因型的患者在接受手术后，其胰岛素敏感性、血糖稳态和血脂谱的改善程度可能更显著［53］。这提示脂联素基因变异体可能通过调节脂肪因子分泌和胰岛素信号通路，在手术缓解代谢合并症（如2型糖尿病）的过程中扮演重要角色，但其对体质量减轻的影响相对有限。（2）过氧化物酶体增殖物激活受体γ是脂肪分化和糖代谢的关键调控因子。尽管其多态性（如Pro12Ala）在普通人群中与肥胖和2型糖尿病风险相关，但现有直接评估其与减重手术效果关系的高质量证据尚不充分。大规模遗传学研究结果未显示过氧化物酶体增殖物激活受体γ基因的常见多态性对术后最大体质量减轻或体质量反弹有显著预测作用［54］。因此，目前认为过氧化物酶体增殖物激活受体γ可能不是预测减重手术体质量结局的核心遗传标记，其在术后代谢改善中的潜在作用有待更深入的研究验证。（二）表观遗传学在减重手术中的研究进展1.DNA甲基化与术后体质量调控DNA甲基化作为一种关键的表观遗传机制，借助对基因表达的调控，在诸多生理及病理进程中发挥作用。减重手术不仅能够减轻体质量，还会致使特定基因的甲基化模式发生变化，影响体质量调控，可能成为手术预后的指标。有研究结果显示：RouxenY胃旁路术后PIK3R1基因表达水平上升，该基因的甲基化水平出现变化，这表明基因表达与DNA甲基化存在紧密的相互作用［55］。另有研究结果证实：减重手术后肥胖患者的瘦素和瘦素受体的启动子甲基化水平也发生变化［56］。某些甲基化位点，例如cg02405213和cg01702330，在术后体质量减少百分比>60%的患者中呈现出较高的甲基化水平［57］，这意味着较高的甲基化水平可能预示着较好的减重效果，术前的甲基化状态可能作为术后体质量减轻的预测指标。这些研究为理解肥胖的表观遗传学机制提供了关键线索，未来的研究可剖析如何把这些表观遗传标志物应用于临床预测，以此提高减重手术的成功率并优化患者的长期健康管理。2.非编码RNA的调控作用非编码RNA在代谢调控网络中的作用机制逐渐成为肥胖治疗研究热点，其中微小RNA在减重手术后的动态表达模式与代谢重塑存在密切关联。作为基因表达转录后调控的关键执行者，微小RNA通过与靶标mRNA的3R非翻译区特异性结合，可同时介导微小RNA降解及翻译抑制双重调控效应，从而精细调节代谢相关通路活性。例如，miR-365b-5p和miR2225p被发现与脂肪代谢密切相关，两者在减重术后表现出上调或下调的趋势，通过抑制信号传导和转录激活因子3、成纤维细胞生长因子2等促脂肪生成基因表达，解除对多聚ADP核糖聚合酶1、IL7受体等脂解抑制因子的调控来增强脂质分解，进而实现体质量减轻，可以作为减重术后患者长期体质量减轻的潜在预测生物学标志物［58］。3.多组学研究与减重手术近年来，多组学技术的整合应用为精准预测减重手术效果提供了新思路，通过解析基因、代谢物、蛋白质及微生物等多层次分子网络，构建个体化疗效预测模型。目前有关微生物组学与代谢组学之间的研究较多，肠道菌群的改变亦是减重手术疗效的重要机制。有研究结果显示：减重手术可诱导人类肠道微生物组学变化，导致变形菌门的丰度增加，这种变化有利于调节脂肪，引起体质量下降［59］。微生物代谢组学联合分析进一步鉴定出207种与减重手术相关的代谢物，其中54种（26%）直接改善血糖调控，41种（20%）与BMI降低相关，28种（14%）介导饮食行为适应。进一步分析结果显示：在175种2型糖尿病和（或）BMI相关的代谢物中，仅7种（4%）重叠，提示减重手术缓解2型糖尿病的机制部分独立于体质量减轻［60］。这与临床现象一致。近年来，也有研究在基因组学层面进行减重效果预测。Thanos等［61］的基于遗传成瘾风险评估结果显示：携带DRD2rs1800497-A1等位基因或OPRM1rs1799971变异的患者术后减重效果更显著，提示多巴胺通路相关的神经奖赏机制可能增强代谢干预敏感性。三、未来展望近些年，随着基因组学、表观遗传学以及多组学技术不断发展，遗传调控网络在手术应答中的作用逐渐变得清晰，为