治疗药物血药浓度监测

治疗药物血药浓度监测

一、需要进行监测的药效学和药动学原因

1.安全范围窄，治疗指数低一些药物治疗浓度和最小中毒浓度接近甚至重叠，

极易中毒，只有通过TDM调整剂量，才能既保证疗效又不致产生毒性；

2.以控制疾病发作或复发为目的的用药此类月药多需数月或数年的长期用药,

如果不进行TDM,临床只能根据病症是否出现或复发、毒性反应是否发生为

调整剂量的依据。而一旦发生上述情况再调整剂量，将导致不必要的经济损失

或延误病情，甚至不可逆的后果；

3.不同治疗目的需不同的血药浓度；

4.药物过量中毒；

5.药物治疗无效原因宜找；

6.已知治疗浓度范围内存在消除动力学方式转换的药物；

7.首过消除强及生物利用度差异大的药物；

8.存在影响药物体内过程的病理情况；

9.长期用药及可能产生药动学相互作用的联合用药。

二、需要进行TDM的药物特点

1.治疗指数低、安全范围窄，毒性反应强的药物；

2.药代动力学的个体差异大的药物；

3.具有非线性动力学特性的药物；

4.患心、肝、肾和胃肠道等脏器疾病时使用的药物;

5.为预防慢性病发作需长期使用的药物;

6.治疗浓度与中毒浓度很接近的药物；

7.产生不良相互作用、影响药物疗效的合并用药；

8.常规剂量下出现毒性反应的药物。

具有以下特点的药物不需要进行检测

1.有客观而简便的观察其作用指标的药物；

2.有效血药浓度范围大、毒性小的药物；

3.短期服用、局部使月或不易吸收进入体内的药物。

三、TDM的临床应用和意义

1.监督临床用药，制定合理的给药方案，确定最佳治疗剂量，保证个体化给药,

提高疗效和减少不良反应。

2.研究与确定常用剂量情况下，不产生疗效或出现意外毒性反应的原因。

3.确定患者是否按照医嘱服药。

表1临床常需要进行血药浓度监测的药物

分类临床使用的代表药物

强心戒地高辛、洋地黄毒贰、毒毛花甘K、西地兰

抗心律失常药奎尼丁、利多卡因、普鲁卡因、底河典酮

抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠

、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、非氨酯、托叱酯、

氨己烯酸、唾泥沙胺、奥々西平、泰加平、左乙拉西

等

抗抑郁药西米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等

抗精神病药氯氮平

抗躁狂症药碳酸锂

免疫抑制药环抱素A.他克莫司、霉酚酸、西罗莫司、咪噗立宾

平喘药氨茶碱

P受体阻断剂普蔡洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等

抗生素氨基忒类（庆大霉素、卡那霉素、妥布毒素、链霉素、

阿米卡星）、万古霉素、氯霉素、两性霉素B等

抗恶性肿瘤药甲氨蝶吟、环磷酰胺、阿霉素、顺德等

抗结核药异烟腓、利福平、毗嗪酰胺

抗病毒药沙奎那韦、英地那韦、奈非那韦

抗真菌药伊曲康哇、酮康噗

四、常用的检测样本

1.全血

2血浆

3血清

4.唾液

以唾液做为检测样本适用于唾液与血浆药物浓度比值较恒定的、在唾液与血

浆间较快达到分布平衡的、本身或同时使用的药物无抑制唾液分泌的M胆碱

受体阻断作用的药物。如：对乙酰氨基酚、水杨酸类、苯妥英、苯巴比妥、氨

茶碱、锂盐等。

5.脑脊液

患中枢神经系统疾病时.，常常要作腰椎穿刺吸取脑脊液检测。

五、取样时间

1.在患者用药5・7个半衰期后（血药浓度达稳态）根据临床的初步判断及测

定目的进行标本采集。

2.对怀疑用量不足、疗效不好或观察疗效者一般应测定谷浓度，采血时间为早

上用药前。

3.对超量使用或怀疑出现毒副反应者一般应测定峰浓度，采血时间根据测定

的药物的达峰时间进行采集（有不明者及时向实验室咨询）。

4.患者处于无发作也无中毒表现的稳定状态时'采血时间可为随机的，但间隔一

定时间复查时应与前一次测定时采血时间相一致。

5.监测服缓（控）释剂型者的血药浓度可在达稳态后任何时间测定，但最好测定

服药前的空腹血药浓度。

六、测定对象

1.原形药物浓度：多为血清或血浆，少数需测全血（环抱素）。

2.游离药物浓度：可采用平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法、超滤离心法。

3.活性代谢物：标准品较少，难以获得。适用的药物如：扑米酮（苯巴比妥）、

普鲁卡因胺（NAPA）、奎尼丁（3.羟基奎尼丁）。

4.对映体的检测：普蔡洛尔的S型对映体比R型对映体的B受体阻断作用强100

倍，且具有更长的半衰期。

5.作用部位药物浓度的测定：由于体内的生理屏障的存在，如血-脑脊液屏障，故

对于该部位的治疗时应以脑脊液中的药物浓度为准。

七、样品处理

1.沉淀离心法：操作简单，方便，但对样本的处理不够干净，易对结果产生干

扰，并造成仪器的污桀。

2.超滤法

3.超速离心法

4.萃取法：包括液-液提取和固相萃取，可有效去除样本中杂质的干扰，并可浓

缩样品。

5.化学衍生化法：可改变待测药物的色谱行为、增强药物的稳定性、改善（手

性拆分）分离能力、提高检测灵敏度等，但会增加操作步骤，费时费力，且衍

生化试剂种类有限。

6.缀合物水解法

八、检测方法

1.光谱法

包括比色法、紫外分光光度法和荧光分析法。

光谱法虽然仪器简单、测定快速，但选择性和灵敏度都较低，本法不具备分离

功能，受结构相近的其他药物、代谢产物和内源性杂质的干扰，因此用光谱法

分析体液样品时，除少数样品外，一般都需经过组分分离、纯化等预处理过

程。光谱法的灵敏度低，不适用于测定药物浓度低的生物样品。

2.色谱法

包括高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）及其与质谱（Ms）联

用(HPLC-MS,GC-MS)的方法。

色谱法的主要特点是各组分经分离后测定，应用范围广，几乎所有的药

物都可以应用该方法；专一性好，能排除与药物结构相近的代谢产物和某些内

源性杂质的干扰，分辨率、准确性、灵敏度高、可同时测定多种药物，且重复

性好，若用内标法定量，可消除样品处理中的误差，方法精密度的变异系数一

般小于5%o尤其是在与质谱联用后，将色谱的高分离能力和质谱的高特异性

和高灵敏度结合在一起，极大的提高了色谱法的检测能力和可靠性。

但是色谱法的技术要求高，样品预处理繁琐，样本通量低，而且在某些情况下

色谱法应用也受到一定限制，如HPLC大多数仪器配备的是紫外和荧光检测

器，只限于测定具紫外吸收或产生荧光的组分，虽然对某些组分可通过衍生

化方法使之具备紫外吸收或荧光性质，但这同时增加测定时的操作步骤。又如

用GC法测定生物样品时，还受被测组分的挥发性和热稳定性的限制。止匕外,

对于测定浓度很低的样品时，色谱法的灵敏度难以达到要求。

HPLC法为TDM的推荐方法，且常作为评价其他方法的参考方法。

3.免疫法

包括放射免疫分析法(RIA)、酶免疫分析法(EIA)和荧光免疫分析法

(EIA)o

免疫分析是利用半抗原药物与标记药物竞争抗体结合原埋的一种分析方

法，具有快速、简便和灵敏度高的特点，尤其适用于分析低药物浓度的体液样

品及大量又需长期分析的样品。该法一般不需要预处理，可直接测定体液样品,

并且所需样品量少，在TDM中广泛应用。

免疫分析法目前通常采用试剂盒，但试剂盒昂贵，不能同时检测多种药物，且

免疫化学的专i性不太高，常出现假性偏高。

4.微生物法

利用抗生素在琼脂培养基内的扩散作用，比较样品与药物标准品两者对

接种的试验菌产生的抑菌圈的大小，借以测定样品内抗生素的浓度，适用于

抗生素的效价测定。

5.毛细管电泳技术

毛细管电泳（CE）是一类以毛细管为分离通道、以高压直流电场为驱动力的新

型液相分离技术。它具有极多的塔板数目，能够快速的分离样品，不同的模式提

供了广泛的应用范围，所需要的样品量少，一般为nL级，而且几乎不消耗溶剂,

同时容易实现自动化操作。但是由于毛细管直径小，使光路太短，用一些检测方

法（如紫外吸收光谱法）时，灵敏度较低，电渗会因样品组成而变化，进而影响

分离重现性。

表2各种仪器检测方法的优缺点一览表

方法优点缺点

光谱法仪器简单、测定快速选择性和灵敏度都较低

仅适用低沸点、易气化、热

气相色谱法灵敏度高、重现性好、分离能力强

稳定性好的化合物

样品预处理繁琐、样本通量

高效液相色应用范围广、特异性好、灵敏度高、重现

低、部分不能产生紫外吸收

谱法性好、分离能力强、可同时测定多种药物

或者荧光的物质不能检测

液相色谱-质应用范围更广、特异性强、灵敏度高、精仪器昂贵、对试剂的纯度要

谱联用法密度/准确度高、重现性好、分离能力强、求较高

可同时测定多种药物

操作快速简便、灵敏度高、所需样品量少、试剂盒昂贵、专一性不高、

免疫分析法样本通量高、自动化程度高、适合临床结果偏差大、不能同时检测

TDM的测定多种药物

微生物法可直接测定抗生素的效价费时、不适合快速分析

毛细管电泳分辨率高、检测速度快、应用范围广、样

重现性差

技术品用量少、自动化程度高

九、液相色谱•质谱联用法的方法学建立问题

由于体内样品取样量少、药物浓度低、内源性物质的干扰（如无机盐、脂质、

蛋白质、代谢物）及个体差异等多种因素影响体内样品测定，为了保证方法的可

靠性，必须在建立体内样品分析方法的同时对方法进行验证。主要包括以下方面

内容：

1.特异性和灵敏度

2.标准曲线和线性范围

3.定量下限

4.精密度和准确度

5.标准品和检测样品的稳定性

6.提取回收率

7.基质效应

8.标准质控样品的测定

应建立本实验室的治疗药物血药浓度测定的相关SOP,包括样本采集、储存、检

测方法的建立、样品的检测及数据报告。

附表

常用主要

常用的检

分类代表药物检测参考治疗浓度范围采血时间使用

测方法

标本科室

血浆

强心免疫法、

服药后

地高辛（清0.8-2.0ng/mL

苜HPLC法8-24h

）

心内

血浆

下次给药科

B受体

普蔡洛尔（清HPLC法50-100ug6nL

阻断剂

前

）

奎尼丁2-5ug/mL

抗心血浆

HPLC法、静滴后麻醉

利多卡因1.5-6.0ug/mL

律失（清

3-9h

免疫法科、心

常药）

普鲁卡因胺

6-20ug/mL内科

苯妥英钠血浆10-20ug/mL

抗癫HPLC法、

苯巴比妥

（清15-45ug/mL

卡马西平

痫药免疫法4-12ug/mL

丙戊酸钠）50-100ug/mL卜次给药

神经

丙咪嗪150-300ng/mL前

血浆HPLC法、

抗抑地昔帕明150-300ng/mL内科

（清GC法、CE

阿米替林150-250ng/mL

郁药

）法、免疫法

多虑平30-150ng/mL

抗躁碳酸锂血火焰发射().8-1.2mmol/L

狂症清、光谱法、原

药唾液子吸收光

谱法及离

子选择性

电极法

HPLC法、移植

环抱素A全血0.1-0.4ug/mL

免疫法科

移植后第1月内：8・

15ug/mL；第2・3

移植

他克莫司月：6・12ng/mL；第

免疫科、皮

（FK506）4-6月：5・10

抑制血浆肤科

免疫法、ng/mL；6个月以后：

剂（清

3-8ng/mL

HPLC法

）

移植

科、皮

霉酚酸

肤科、

风湿

成人：8-20ug/mL静滴：下

血浆

平喘HPLC法、新生儿：5・10次给药前呼吸

茶碱（清

ug/mL

药免疫法口服：给科

）新生儿：5・10

药后2-4h

ug/mL

口服：给药

后2-4h

谷浓度：0.5-2.0

庆大霉素

ug/mL

谷浓度：0.5-2.0

妥布霉素峰浓度：眼科

ug/mL

静滴后

峰浓度：20-3()

30min

血浆