《儿童用药(化学药品)药学开发指导原则(试行)》

《儿童用药(化学药品)药学开发指导原则(试行)》1适用范围本指导原则适用于14周岁以下（含新生儿、矫正胎龄28周以上的早产儿）人群使用的化学药品新药、改良型新药、仿制药，以及已上市化学药品增加儿童适应症、调整儿童用法用量、开发儿童适宜剂型的全流程药学开发工作。本文件为现行化学药品药学开发通用指导原则的补充要求，与通用要求不一致的以本指导原则为准，未提及内容仍需符合《化学药品注册分类及申报资料要求》《化学药品质量标准研究技术指导原则》等通用文件要求。2核心开发原则2.1风险获益优先原则所有药学开发活动均以降低儿童用药风险、提升临床获益为核心目标，禁止仅出于降低开发成本目的选择不适宜儿童的剂型、辅料、规格。根据2022年国家药品不良反应监测年度报告，14岁以下儿童药品不良反应/事件占总报告数的11.1%，其中用药错误占儿童不良事件总数的27.3%，剂型不适、分剂量误差、辅料毒性是占比最高的三类药学相关不良事件，开发过程中需针对三类风险设置专属防控措施。2.2分年龄段适配原则根据儿童生理发育阶段划分为6个适配层级，药学开发需匹配对应层级的生理特点：①新生儿（出生后0-28天，含早产儿）：胃液pH值出生24小时内为6.0-8.0，72小时后降至3.0-4.0，肾小球滤过率仅为成人的30%-40%，药物代谢酶活性仅为成人的20%-50%；②婴儿（出生后29天-1岁）：胃液pH值为3.0-5.0，代谢酶活性达到成人的50%-80%；③幼儿（1-3岁）：消化道通透性仍高于成人20%-30%，吞咽功能尚未发育完善；④学龄前期（3-6岁）：吞咽功能基本完善，但对异物呛咳的防御能力仍弱于成人；⑤学龄期（6-12岁）：生理功能接近成人水平；⑥青少年（12-14岁）：生理功能基本达到成人水平。开发过程中需针对不同年龄段的生理特点设计处方、工艺、质量标准。2.3依从性导向原则根据中国医师协会儿科分会2021年全国儿童用药依从性调查数据，我国儿童口服用药整体依从率仅为58.2%，其中剂型不适、口味不佳、给药操作复杂的占比分别为32.7%、28.9%、22.4%。药学开发需将依从性作为核心评价指标，从剂型选择、掩味设计、给药装置配套等维度优化，降低给药难度。2.4数据桥接减危原则对于已有成人安全有效性数据的药物，可通过暴露量匹配、药代动力学桥接、药学质量属性一致性评价等方式，减少儿童临床试验样本量，避免不必要的儿童受试风险。3处方开发核心要求3.1剂型选择要求严格按照年龄段适配剂型，禁止选择超出对应年龄段耐受能力的剂型：3.1.1新生儿/婴儿剂型适配优先选用口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂、静脉注射液、直肠栓剂，禁止使用普通片剂、硬胶囊剂，避免呛咳窒息风险。静脉注射液渗透压需控制在240-340mOsm/L范围内，超过600mOsm/L的制剂禁止用于外周静脉给药；单次给药体积不得超过5ml/kg，避免容量负荷过重。3.1.2幼儿/学龄前期剂型适配优先选用干混悬剂、颗粒剂、咀嚼片、口腔崩解片、栓剂，避免使用直径小于6mm的圆形素片，根据美国FDA2018-2022年儿童用药不良事件统计，该类剂型误吸占口服剂型不良事件的41.2%。口腔崩解片需在37℃水中30秒内完全崩解，且崩解后颗粒直径不得超过180μm，无沙砾感。3.1.3学龄期/青少年剂型适配可选用普通片剂、胶囊剂、口服溶液剂等剂型，但规格需与儿童给药剂量匹配，不得直接使用成人剂型。3.1.4剂型选择禁忌3岁以下儿童制剂禁止添加阿司帕坦，避免苯丙酮尿症患儿出现神经系统损伤；新生儿制剂禁止添加苯甲醇、丙二醇，苯甲醇可诱发新生儿喘息综合征，丙二醇在新生儿体内代谢半衰期为成人的6倍，易蓄积引发中枢抑制、溶血反应。3.2辅料选择要求严格遵循《儿童用药（化学药品）辅料选用指导原则》的辅料分级管理要求：3.2.1辅料分级使用1类儿童适用辅料（如蔗糖、木糖醇、氯化钠、注射用水）可按临床需求合理使用；2类限制使用辅料需严格控制日摄入量，如对羟基苯甲酸酯类防腐剂，6岁以下儿童每日总摄入量不得超过10mg/kg体重，口服溶液剂中苯甲酸用量不得超过0.1%，山梨酸用量不得超过0.2%；3类特定年龄段禁用辅料不得纳入处方；4类安全性不明确辅料除非无替代方案且经获益风险评估确认，否则不得使用。3.2.2辅料相容性要求除评估主药与辅料的化学相容性外，需额外评估辅料对儿童的潜在风险，如碳酸氢钠辅料会加速β-内酰胺类抗生素降解，增加过敏杂质生成风险，儿童头孢类制剂处方中禁止添加碳酸氢钠作为pH调节剂。3.2.3掩味设计要求对于味苦的药物，需采用包衣、离子交换络合、环糊精包合等技术掩味，掩味效果需经过电子舌评价和目标年龄段儿童口味接受度测试，测试样本量不少于30例对应年龄段儿童，5分制接受度评分需达到4分及以上（1分为非常难吃，5分为非常好吃）。3.3规格设计要求以降低分剂量误差为核心目标，规格设计需符合以下要求：3.3.1剂量匹配要求按公斤体重给药的药物需设计梯度规格，覆盖1kg-50kg儿童的单次给药需求，如每公斤体重给药10mg的药物，可设计10mg、20mg、50mg、100mg、250mg的梯度规格，最小规格需匹配最低体重儿童的单次给药剂量。3.3.2分剂量误差控制确需分剂量的制剂，需配套分剂量设计：刻痕片分剂量后的重量差异限度不得超过±10%，含量差异限度不得超过±8%；干混悬剂需按单次给药剂量设计单袋规格，避免整瓶冲调后的分剂量误差。分剂量后的给药误差整体不得超过±10%，超出误差范围的规格设计不予认可。3.3.3规格区分要求儿童制剂规格不得与同品种成人常用规格完全一致，包装标识需与成人制剂有明显颜色差异，避免给药混淆，如成人对乙酰氨基酚常用规格为500mg/片，儿童对乙酰氨基酚制剂不得设计为500mg/片的剂型。3.4给药装置配套要求所有儿童制剂均需配套专属给药装置，不得使用普通包装盖作为给药量具：口服溶液剂需配套定量滴管或定量勺，最小刻度需匹配最小给药剂量，如最小给药剂量为0.5ml的制剂，滴管最小刻度需为0.1ml，刻度误差不得超过±5%；干混悬剂需配套定量量杯；注射剂需配套带过滤功能的输液器，过滤膜孔径为0.22μm。4质量控制核心要求除符合化学药品质量控制通用要求外，需增加儿童专属质量控制项目：4.1关键质量属性（CQAs）设定额外纳入以下专属控制指标：①口服液体制剂：pH值、渗透压、粘度、沉降体积比（混悬剂）、重分散性；②口服固体制剂：脆碎度（咀嚼片、口崩片）、崩解时限、崩解后颗粒粒径分布；③注射剂：渗透压、不溶性微粒、浸出物。其中儿童注射剂不溶性微粒限度严于成人制剂：≥10μm的微粒不得超过10个/ml，≥25μm的微粒不得超过2个/ml（成人制剂要求为≥10μm≤25个/ml、≥25μm≤3个/ml）。4.2有关物质控制针对儿童生理特殊性加严杂质限度：对于具有生殖毒性、软骨毒性、神经毒性的杂质，限度较成人制剂严格30%以上，如喹诺酮类药物的软骨毒性杂质限度不得超过0.05%（成人制剂限度为0.1%）；具有致癌性的杂质需符合ICHM7的儿童专属暴露限值要求，儿童暴露限值为成人的1/10。4.3微生物限度控制儿童口服制剂微生物限度要求严于成人制剂：细菌总数不得超过10^2cfu/g（ml），霉菌酵母菌总数不得超过10^1cfu/g（ml），不得检出大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌（成人口服制剂要求为细菌总数≤10^3cfu/g（ml）、霉菌酵母菌≤10^2cfu/g（ml））。4.4包装系统控制儿童制剂包装需符合以下要求：①5岁以下儿童使用的口服制剂必须采用符合GB28007-2011要求的儿童安全开启包装，防止儿童误服；②直接接触药品的包装材料不得含有双酚A、邻苯二甲酸酯类增塑剂，该类物质会干扰儿童内分泌系统，影响生殖发育；③包装标识需采用大号字体标注儿童专用、给药剂量、适用年龄段，避免与成人制剂混淆。5稳定性研究核心要求除常规长期、加速、影响因素试验外，需额外开展使用过程稳定性研究：5.1开启后稳定性研究模拟临床实际使用场景，考察制剂开启后的稳定性：口服多剂量液体制剂需考察不同温度（2℃-8℃、25℃±2℃）、不同开盖频率（每日1次、每日3次）下的含量、有关物质、微生物限度变化，明确开启后的使用期限，如儿童布洛芬口服溶液开启后25℃保存不得超过15天，2℃-8℃保存不得超过30天；多剂量注射剂开启后保存时间不得超过24小时。5.2临用配制稳定性研究干混悬剂、注射用粉针剂等需临用配制的制剂，需考察不同配制溶剂（5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液等）、不同配制浓度、不同储存条件下的含量、有关物质、不溶性微粒变化，明确配制后的使用期限、储存条件，如儿童用注射用头孢曲松钠配制后浓度为100mg/ml时，2℃-8℃保存不得超过24小时，室温保存不得超过6小时。5.3给药装置相容性研究考察主药与配套给药装置的相容性，评估药物吸附、浸出物风险：低密度聚乙烯滴管对脂溶性药物的吸附率不得超过2%，超过限值需更换给药装置材质；给药装置浸出物的每日暴露量不得超过儿童专属安全限值的1/10。6桥接研究与豁免要求符合以下条件的儿童用药可申请相关研究豁免，减少不必要的开发投入：6.1仿制药药学桥接豁免儿童仿制药的处方工艺与已上市同品种成人参比制剂一致，辅料全部符合儿童使用要求，规格为成人规格的等比例缩放，且在pH1.2、pH4.5、pH6.8、水4种溶出介质中的溶出曲线f2因子均大于50的，可豁免儿童临床试验，仅需开展成人生物等效性试验桥接疗效数据。6.2已上市药品增加儿童适应症的药学豁免已上市成人药品的处方辅料全部符合儿童使用要求，仅调整规格开发儿童剂型的，可豁免处方工艺开发研究，仅需补充儿童专属质量控制、稳定性研究资料。6.3优先审评品种的研究豁免临床急需的儿童罕见病用药、公共卫生应急儿童用药，经国家药品监督管理局药品审评中心评估后，可豁免部分非关键药学研究资料，纳入优先审评审批通道，审评时限压缩至60个工作日。7上市后药学研究要求7.1真实世界监测要求儿童用药上市后需开展不少于2年的真实世界用药监测，累计监测样本量不得少于1000例对应年龄段儿童，每年向药品监管部门提交1次风险获益评估报告，重点监测给药错误、辅料相关不良反应、分剂量误差等药学相关不良事件。7.2分剂量准确性评价上市后