钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂促进白色脂肪棕色化的研究进展总结2026

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂促进白色脂肪棕色化的研究进展总结2026肥胖是一种由遗传和环境因素共同引发的代谢摄入和消耗失衡引起的脂肪过度沉积及功能异常是肥胖代谢紊乱发生的肪外，还存在第3类脂肪细胞。它分布于白色脂肪组织内，是一种低功能的静息细胞，在特定条件下可以转变为棕色脂肪细胞。肪及白色脂肪棕色化已成为肥胖及代谢紊乱治疗的新靶点[1]。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucoseco-transporter2inhibitor,SGLT2i)作为一类新型降糖药物，在降低血糖的同时还具有减重、降压改善肥胖及相关代谢紊乱的机制可能与其促进白色脂肪组织棕色化有关。本文就SGLT2i促进白色脂肪棕色化的相关作用机制及信号通路作一综述。与白色脂肪细胞不同，棕色脂肪含有较少的脂滴(多房),线粒体和血管的数量增多。解偶联蛋白1(uncouplingprotein1,UCP1)是棕色脂肪组织特异性表达的关键功能蛋白，通过线解偶联，将能量以热量形式释放，维持机体体温肪除了产热以外，还是一个内分泌器官，通过分泌神经调节蛋白4(neuregulin4,NRG4)、肌肉生长抑制素成纤维细胞生长因子21(fibroblastgrowthfactor21,FGF21)、血骨形成蛋白(bonemorphogeneticprotein,BMP)等特异性及非特异程[3]。以往认为棕色脂肪主要存在于人类的新生儿和哺乳动物，成人体内很少。2009年新英格兰医学杂志发表的临床研究表明，通过正电子tomography/computedtomography,PET/CT)证实成人体内亦存在量与代谢平衡也具有着非常重要的作用[4]。哈佛大学Spiegelman教授的实验室研究发现除白色脂肪和棕色脂肪细胞外，还存在第3类脂肪细胞。它分布于白色脂肪组织内，是一种低功能的静息细胞，在特定条件下可以转变为棕色脂肪样细胞或米色脂肪细胞，该过程称作“白肪细胞具有许多经典棕色脂肪细胞的生化和有“多室”特征及线粒体数目较多等[1]。近期研究表明人体的白色脂肪中也存在弥散的棕色脂肪样细胞，而且白样细胞3种脂肪组织可能是混合存在的，只是所占比例不同而已[5]。体能量消耗，改善机体代谢紊乱[7]。目前明确调控白色脂肪棕色化的基因包括β3肾上腺素受体(β₃adrenergicreceptor,β₃-AR)、腺苷酸活化蛋白激酶(adenosinemonophosphate-activatedkinase,AMPK)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1a(peroxisomeproliferator-activaproliferator-activatedreceptory,PPARy)激活剂如米拉贝隆、CL-316243、噻唑烷二酮类、胰高糖素样肽1受体激动剂(glucagon-likepeptide-1receptoragonist,GLP-1RA)等成为开发白色脂肪棕色化药物的研究热点[8]。钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucosecotransporter-2,SGLT2)和S2段，以细胞内外钠离子浓度差为驱动力，重吸收肾小球过滤液中约90%的葡萄糖。SGLT2i通过选择性抑制SGLT2对葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，增加尿糖排泄，从而降低血糖水平。除降糖外，SGLT2i还具有显著的减重、降压、调脂、降尿酸等多重作用[2]。更重要的是，多项国际多中心随机对照试验证实了SGLT2i的心肾保护作用，包括DECLARE-TIMI58、EMPAEMPA-KIDNEY等。基于此类证据，国际指南推荐SGLT2i作为心力衰竭的基石治疗药物，并将其列为糖尿病合并保护药物之一[9,10]。近年来，SGLT2i在减重及改善体脂分布方面1.64~6.4kg,且该减重效果不受糖尿病状态、随访时间及合并症等因素影响[11,12,13,14,15]。在体脂分布改善方面，Ghosh等[14]报道，达格列净不仅能降低T2DM患者的总体重，还能显著减少内脏脂肪和皮要机制。值得注意的是，在非糖尿病人群中病，SGLT2i治疗均能带来轻度而持续的体重下降(0.88~2.36kg)[16,17,18,19](表1)。这种广泛的减重效果进一步拓展了SGLT2i的临床应用前景。SGLT2抑制剂的减重机制涉及多途导致水分丢失和能量负平衡，从而在短期内降低体重[20]。长期减重效应可能来源于消耗脂肪，通过持续促进尿糖排泄，诱导机体代谢重编程，促使机体转向脂肪分解和脂肪酸氧化，从而减少脂肪储存[21,22]。此外，然而，关于SGLT2i介导的脂肪代谢调控在减重中的作用机制尚需深入探虽然SGLT2主要在肾脏近端小管表达，但已有研究证实其在脂肪组织，特别是脂肪的前体细胞中也有表达[24,25]。近年来一系列动物实验发现，SGLT2i可能通过诱导白色脂肪组织棕色化这一关键机制来发挥减重疗效，改善代谢稳态。进葡萄糖摄取、脂肪酸氧化和线粒体生成提高能量表型的转化[26]。此外，AMPK活化可增强白色脂肪组织对寒冷刺激或β-肾上腺素的反应性，协同促进棕色化过程[27]白色脂肪棕色化、抗肥胖的重要靶点。多项研究揭示了SGLT2i通过激活AMPK信号促进白色脂肪棕色化。Lv等[28]研究发现，达格列净通过特异性激活小鼠白色脂肪细胞表面的成纤维细胞生长因子受体1-肝激酶FGFR1-LKB1)受体复合物，触发下游AMPK信号通路，从而诱导白色脂肪棕色化改变。Lee等[29]研究证实，伊格列净能同时激活小鼠内脏和皮下脂肪腺苷酸活化蛋白激酶/去乙酰化酶1(AMP-activatedproteinkinase/Sirtuin1,AMPK/SIRT1)信号通路，上调UCP1、Ⅱ型脱碘酶、细胞死亡诱导DNA片段化因子a样效应因子A[celldeath-inducing跨膜蛋白16(transmembraneprotein16,TMEM16)等关键产热相关基因表达水平，促进脂肪组织棕色化进程。Yang等[30J研究进一步发现，卡格列净通过激活皮下白色脂肪组织AMPK/SIRT1信号通路，增加机体能量消耗。Xu等[31]报道，恩格列净能显著上调糖尿病肥胖小鼠在冷刺激条件下肾周及附睾白色脂肪组织中UCP1、PRDM16等棕色脂肪标志蛋白表达，同时增加线粒体融合蛋白2(mitofusin2,MFN2)官分泌，通过结合和激活FGFR1-KL通过提高脂肪组织中PGC-1a蛋白表达水平，上调UCP1、CIDEA等产要作用[33]。进一步研究发现，脂肪细胞来源的FGF21是肾上腺素刺激热发生基因表达的关键分子。FGF21与脂肪细胞表面受体结合，促进磷脂酶C-γ(phospholipaseC-y,PLCy)磷酸化以及细胞内钙离子动员，从而促进产热基因的表达[34]。此外，FGF21可提高细胞内NAD+水平，通过激活脂肪细胞中AMPK-SIRT1-PGC-1a通路，增强线粒体活性与功能，调节能量代谢[35]。Osataphan等[36]研究发现卡格列净DiVincenzo等[37]报道达格列净能明显增加正常体重小鼠内脏脂肪胖小鼠脂肪组织FGF21水平较高引起的抵抗有关。Kosugi等[38J研究发现，在达格列净治疗的糖尿病患者中，尽管血清FGF21水平未出现显著改变，但FGF21水平变化与体重变化呈显著正相关，提示达格列净的减重效应可能与维持较低FGF21水平相关，而FGF21抵抗状态可能削弱达格列净的减重效果。以上研究表明，SGLT2i与FGF21向调控作用，而如何调控脂肪代谢与肥胖的作用机制还有素受体1和脂联素受体2结合，广泛作用于中枢神经系统及外周多个靶器官(包括肝脏、肌肉、心脏、肾脏和骨骼等),发挥增强胰岛素敏感性、a的表达。同时，脂联素还能激活AMPK-SIRT1信号通路，进一步增强PGC-1a活性，从而促进线粒体生成和白色脂肪棕色化[39]。脂联素除直接作用于脂肪细胞外，还可通过诱导M2型巨噬细胞极化来促进白色脂肪棕色化的发生[40]。Xu等[41]报道恩格列净增加肥胖小鼠血清脂联素水平，促进皮下脂肪组织中UCP1表达，降低单核细胞趋化蛋白1及白细胞介素(interleukin,IL)-6等炎症因子水平，从而发挥增加能量消耗、改善肥胖慢性非特异炎症的作用。Nishitani等[42]采用基因表达微阵列和代谢组学分析等方法，发现达格列净和脂肪组织中3-羟基丁酸(3-hydroxybutyrate,3-HBA)的水平，上调脂肪组织脂联素基因表达。进一步体外实验证实3-HBA通过促进3T3-L1脂肪细胞中组蛋白H3第9位赖氨酸位点的β-羟基丁酰化修饰诱导脂联素表达。一项纳入多个随机对照试验的Meta分析表明，SGLT2i可显著提升2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)患者血清的改善呈显著正相关[43]。可见，脂联素水平增高可能是SGLT2i促进3.诱导M2型巨噬细胞极化：巨噬细胞是免疫系统的关键效应细胞，根据其活化状态及功能特征，可分为促炎性M1型和抗炎性M2型两大亚群。细胞因子，发挥抑制炎症反应及促进组织修复的作用。近年来M2型巨噬等[44J研究发现，寒冷暴露可诱导嗜酸性粒细胞分泌IL-4、IL-13等细胞因子，促使巨噬细胞向M2型极化，通过诱导酪氨酸羟化酶表达和儿茶而增强机体的产热能力。Wu等[45]报道M2型巨噬细胞可通过不依赖于交感神经系统的直接作用机制促进脂肪组织棕色化，他们的研究发现，M2巨噬细胞通过抑制小鼠皮下白色脂肪细胞中禽成红细胞增多症病毒E26癌基因同源物1的表达，上调线粒体生物合成相关基因，如PGC-1a、线粒体转录因子A等，同时抑制线粒体自噬，从而增加线粒体数量、等[46]报道恩格列净减少肥胖小鼠白色脂肪组织中M1型巨噬细胞的浸润，同时促进M2型巨噬细胞的极化，改善肥胖诱导的慢性低度炎症和胰等[47]进一步探索SGLT2i调控巨噬细胞M1/M2极化的作用机制，发现达格列净及卡格列净通过靶向PFKFB3抑制糖酵解途径，引发巨噬细胞代谢重编程，从而调控巨噬细胞M1/M2极化平衡。但目前关于巨噬细4.促进脂肪组织血管新生：与白色脂肪相比，棕色脂肪血管化程度更高，这一特征是其产热功能和高代谢活性的关键生成可改善肥胖及其相关代谢紊乱[48]。血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEG近年来，研究表明VEGF可通过激活VEGF/VEGFR信号通路，通过诱UCP1、PRDM16、富含谷氨酸/天冬氨酸羟基末端结构的CBP/p300相互作用转录激活因子1(CBP/p300-interactingtransactivatorwithGlu/Asp-richcarboxy-terminal因表达，诱导白色脂肪组织棕色化[49,50]。另有研究发现，除诱导血管生成外，VEGF还可通过促进白色脂肪组织M2型巨噬细胞极化，减轻局部免疫炎症，改善肥胖小鼠胰岛素抵抗[51]。最新研究表明，SGLT2i等[52]发现，达格列净能显著上调肥胖小鼠腹股沟及附睾白色脂肪组织中VEGFA的表达水平，促进脂肪组织血管新生；体外实验进一步证实，达格列净上调3T3-L1脂肪细胞中血管生成相关基因(如VEGFA)和棕色脂肪标志基因(包括UCP1、PGC-1a等)表达，提示调控脂肪组织血管生成可能是达格列净促进白色脂肪棕色化的作用机制之一。GLP-1RA作为一类新型降糖药，不仅降糖作用显著,同时在减重调脂等增强饱腹感并减少食物摄入；同时通过延缓低总热量摄入，目前已成为体重管理领域的重要药物选择之一。近年来，研究发现GLP-1RA