临床研究 课件

前期临床研究及

临床研究内容内容临床前研究经验临床研究经验-叶切除术研究----第一次应用于人体的研究-可行性研究-----第一次用于哮喘患者的研究-哮喘干预研究(AIR)-重度哮喘研究(RISA)-哮喘干预研究2(AIR2)----关键的IDE研究AIR25年扩展性研究-早期Alair研究的长期随访结论

严密的科学方法–过程与哮喘病领域的顶尖学者共同研究

•

与FDA合作共同设计临床前以及临床研究

•

完成5项临床研究-其中三个为多中心随机对照研究(RCTs)

•

在核心研究中实行双盲，假手术对照临床研究-在2010年获得FDA上市批准，回顾了159个上市前批准，其中仅有2个（1.3%）PMA有双盲，假手术对照研究支持器械与药物–法规要求的不同*PMA—上市前批准；NDA—新药申请器械药物医疗器械有两类批准:510k许可或PMA*许可，基于要求的证据水平及器械的类型需要NDA*许可对于PMA许可，通常只需要一项关键研究证明其安全性和有效性即可对于NDA批准：通常生厂商需通过三期临床试验途径，最终经过充分良好的对照临床试验获得确实的安全性和有效性证据对于PMA，研究通常要求上百例病人对于NDA，研究通常要求上千例病人通常要求进行批准后研究通常要求上市后保证包括允许临床研究等医院批准引进设备通常要求更为严密获得医保报销需要医院和第三方支付者P+T委员会的批准可能使用者需要被培训—尤其是对配合设备的使用的耗材REMS–需要风险评估与降低风险策略临床前研究经验支气管热成形术临床前研究项目进行4项临床前研究:•

其中一项是随机和假手术对照研究•50只犬(35只使用Alair治疗)•

最长随访3年Danek

etal.JApplPhysiol97:1946–1953,2004随着平滑肌的减少气道收缩下降r=-0.54,p<0.001未治疗纤毛上皮气道平滑肌薄壁组织薄壁组织纤毛上皮气道平滑肌减少治疗后马松三色染色减少气道平滑肌治疗3年后(犬模型)随着平滑肌的减少气道收缩下降确定治疗参数的依据-温度-时间组织学研究证明BT技术可以长期减少气道平滑肌气道平滑肌减少与支气管狭窄降低的有显著相关性Daneketal.JApplPhysiol2004;97(5):1946-1953Coxetal.EurRespirJ

2004;24(4):659-663临床研究经验支气管热成形术支气管热成形术

临床研究摘要临床研究设计随访叶切除术研究Milleretal.Chest2005;127;1999-2006非盲,肺癌最多3周可行性研究Coxetal.AmJRespir

CritCareMed2006;173:965–969.Coxetal.AmJRespir

CritCareMed181;2010:A6839非盲,轻中度哮喘达到5年哮喘干预研究（AIR）试验Coxetal.NEnglJMed.2007;356:1327-37Thomsonetal.BMCPulmonaryMedicine2011,11:8随机,

对照，中重度哮喘所有BT患者随访5年重度哮喘研究（RISA）试验Pavord

AmJRespir

CritCareMed.2007;176:1185–1191Pavordetal,AnnAsthmaAllergyImmunol

17June2013(ArticleinPressDOI:10.1016/j.anai.2013.05.002)随机，对照，重度哮喘所有BT患者随访5年哮喘干预研究2(AIR2）试验Castroetal.AmJRespir

CritCareMed.2010;181:116–124Wechsleretal.JAllergyClin

Immunol

2013Aug30.doi:pii:S0091-6749(13)01268-2.10.1016/j.jaci.2013.08.009.[Epubaheadofprint]随机，双盲，对照，重度哮喘关键性研究AIR25年扩展研究所有BT患者随访5年典型哮喘研究终点哮喘生活质量问卷调查(AQLQ)-多维度哮喘特殊调查问卷。了解哮喘对生理和情感的影响-通过大量患有不同程度哮喘的人群证实（1-7分，7分代表的更好的生活质量）哮喘发作-哮喘症状加重需要医疗处理症状-自由日-患者无症状的日子-患者日常记录的症状如气短（呼吸困难），咳嗽，喘息和痰产生急救药品使用-支气管扩张剂的应用可迅速缓解症状。大剂量的抢救药品应用会增加哮喘症状和/或严重程度Busseetal.JAllergyClinImmunol2012;129:S1-8.典型哮喘研究终点一秒用力呼气容积(FEV1)-患者尽最大努力在一秒钟呼出的气体容积

-用于评价气流阻塞的严重性-通常在医院检查最大呼气流量

(PEF)-患者呼出气体的最大速率-通常患者用手持型最大呼气流量计在家中测试乙酰甲胆碱PC20

-测试气道对刺激物的反应-要求乙酰甲胆碱的使用的浓度可以降低FEV1达到20%Busseetal.JAllergyClinImmunol2012;129:S1-8.BT研究评估期短期：治疗期-从第一次治疗开始到在第三次治疗结束后6周(大约共12周)长期：治疗后-从完成治疗后6周到12个月超长期：治疗后12个月以上安大略汉密尔顿市麦克马斯特大学叶切除术研究安全性研究非哮喘患者需要叶切除术者(N=8)患者在叶切除术前1-3周随访对手术适宜手术组织学提示气道平滑肌(ASM)减少Milleretal.CHEST2005;127(6):1999-2006未治疗治疗后气道平滑肌纤毛上皮气道平滑肌减少纤毛上皮H&Estain.Milleretal.CHEST2005;127(6):1999-2006减少气道平滑肌治疗21天后(叶切除术研究)MildModerateSevere临床哮喘计划摘要Feasibilityn=16AIRn=112AIR2n=297RISAn=32AsthmaTrial可行性研究目的:

检测稳定型哮喘患者使用BT的安全性患者群:轻中度哮喘，需使用吸入性皮质激素者(ICS)主要终点：安全性研究设计：单组,开放性实验BT组(ICS+BT)纳入16例患者2个加拿大中心：麦克马斯特大学和英属哥伦比亚大学Coxetal.AmJRespirCritCareMed2006;173:965–969可行性研究计划Coxetal.AmJRespirCritCareMed2006;173:965–969Coxetal.AmJRespirCritCareMed

2010;181:A6839持续每天记录基线（7天）BT–3次支气管镜检查12周随访6个月随访9个月随访12个月随访平均随访5年，退出研究可行性研究-结果安全性研究：所有患者对手术耐受良好副作用（仪器相关的）是暂时的，且在哮喘患者支气管镜检中常见

疗效研究:显著增加（3月时）：

–无症状日(p=0.015)

–晨起最大呼气流量(p=0.010)

–夜间最大呼气流量(p≤0.007)Coxetal.AmJRespirCritCareMed2006;173:965–969哮喘干预研究(AIR)试验支气管热成形术哮喘干预研究(AIR)试验Coxetal.,NEJM.2007;356:1327-1337AIR研究概况目的:测试作为中重度持续哮喘患者BT治疗的有效性和安全性主要终点:比较两组基线及随后时间点轻度恶化率的变化的差异研究设计:随机，对照试验:4个国家11个中心(英国,丹麦,加拿大，巴西)112名随机受试者BT组(分析n=49) ICS+LABA+BT对照组(分析n=47) ICS+LABA+standardofcareICS–吸入性皮质激素;LABA–长效β受体激动剂Coxetal.,NEJM.2007;356:1327-1337基线

–ICS随机分布

–ICS+LABABT组3次支气管镜检查对照组3次诊室检查12周随访-ICS+LABA,单独ICS治疗6个月随访–单独ICS治疗12

月随访–单独ICS治疗AIR研究设计ICS–inhaledcorticosteroidsLABA–long-actingbeta-agonistsBT–bronchialthermoplastyCoxetal.,NEJM.2007;356:1327-1337基线

–ICS+LABAAIR研究主要终点–轻度恶化恶化指至少一项持续2天的如下症状:-与停用LABA前一周相比，晨间PEF的至少比平均值下降20%用LABA之前一周作为相比，需要额外增加使用至少3喷以上急救药物-哮喘引起夜间憋醒只有在停用LABA的2周发生的事件，在3,6,12个月时用来计算轻度和重度恶化率单独使用ICS的每个受试者每周相对于基线哮喘发生的平均变化在3,6,12个月随访时计入Coxetal.NEJM.2007;356:1327-1337AIR研究中哮喘控制的测定与对照组相比，BT受试者平均值：每年少于10次哮喘发作需要急救药物使用减少400喷每年增多86天无症状日ACQ&AQLQ评分显著改善Coxetal.NEJM.2007;356:1327-1337AIR研究中哮喘控制的测定与的基线相比，BT受试者：轻度哮喘发作减少50%(18次/年到9次/年)急救药物使用减少45%(短效支气管扩张剂从20喷/周到11喷/周)无症状日增加2.6倍(无哮喘症状日子从3个月增加到8个月）哮喘患者的生活质量和哮喘控制都有临床意义的明显改善Coxetal.NEJM.2007;356:1327-1337AIR试验–安全性结果

55例BT受试者(161次支气管镜操作)呼吸不良事件-治疗期:轻度69%,中度28%,重度3%.通常见于:呼吸困难，喘息，咳嗽，胸部不适，夜间憋醒，及排痰性咳嗽多数发生在手术治疗后1天内平均7天内缓解BT治疗组4例受试者有6次住院治疗，与对照组2例受试者2次住院治疗-治疗后期组间无差别（在6周-12个月）Coxetal.NEJM.2007;356:1327-1337AIR试验关键结论BT易耐受–安全性高BT组经常规治疗（ICS+LABA）进行哮喘控制在3个月时有显著改善:-清晨

PEF-无症状日和症状评分-AQLQ和ACQBT组单独使用ICS(不用LABA)明显改善如下：-哮喘轻度发作-急救药品使用-晨起PEF-症状评分-无症状日-AQLQ和ACQ在使用支气管扩张剂前FEV1无改变

Coxetal.NEJM.2007;356:1327-1337重度哮喘（RISA）研究支气管热成形术重度哮喘(RISA)研究主要目的：确定支气管热成形术在有症状的重度哮喘患者中的安全性次要目的：评估BT对哮喘症状和日常用药中的影响研究设计：随机，对照试验-BT组(ICS+LABA±OCS+BT)-对照组(ICS+LABA±OCS+标准照顾)-34例受试者随机分组;32例接受治疗-国家:英国,巴西，加拿大Pavordetal.AJRCCM.2007;176:1185-1191RISA试验研究

设计基线

–ICS+LABA±OCS随机分组BT组3次支气管镜检查对照组门诊检查3次12周随访-ICS+LABA±OCS36周随访–减少药物12个月随访–减少药物22周随访-ICS+LABA±OCS14周

停药期

Pavordetal.AJRCCM.2007;176:1185-1191评估#1BT后22周

(激素稳定期)评估#2BT后52周

(减少激素期)人口统计资料基准–BT治疗受试者

RISA试验患者重于其他试验受试者ParameterFeasibilityAIRTrialRISATrialNumberofSubjects165515Age(years)38.8±8.139.4±11.239.1±13.0GenderF10(63%)

F31(56%)

F9(60%)

Pre-BDFEV1(%Pred)82.2±14.172.65±10.4162.9±12.2ICSDose(µg/day)BeclomethasoneorEquiv.900±4241351±9632333±817OCSDose(mg/day)0014.4±6.2

(N=8)%SymptomFreeDays50±33

34±345±14Pavordetal.AJRCCM.2007;176:1185-1191Thomsonetal.BMCPulmonaryMedicine2011,11:8Coxetal.AmJRespirCritCareMed2006;173:965–969.Dataonfile

重度哮喘(RISA)试验研究临床关键结果RISA试验安全性结果呼吸系统不良事件-治疗期:轻度49%,中度41%,重度10%多数表现为：喘息,咳嗽，胸部不适，呼吸困难，排痰性咳嗽，黄痰多数发生在手术后1天内症状开始后平均7天内缓解BT组因呼吸系统不良事件导致的住院率较高-治疗后期组间无差异Pavordetal.AJRCCM.2007;176:1185-1191RISA试验:呼吸相关不良事件住院治疗Pavordetal.AJRCCM.2007;176:1185-1191住院患者数量(No.受试者):BT(n=15)Control(n=17)入组前期(12个月)10(6)5(2)治疗期(12周)7(4)0(0)治疗后期(40周)5(3)4(1)RISA试验AQLQ评分BTControlPavordetal.AJRCCM.2007;176:1185-1191RISA研究急救药物的使用BTControlPavordetal.AJRCCM.2007;176:1185-1191RISA试验使用支气管扩张剂前FEV1BTControlPavordetal.AJRCCM.2007;176:1185-1191RISA试验:吸入和口服激素的变化(52周)BTGroup(N)ControlGroup(N)P-value口服激素减少百分比63.5±45.4(8)26.2±40.7(7)0.12吸入激素减少百分比28.6±30.4(7)20.0±32.9(10)0.59受试者完全停用口服激素(OCS):-BT组8例受试者中有4例，对照组7例受试者有1例(P=0.28)激素使用减少百分比:Pavordetal.AJRCCM.2007;176:1185-1191RISA研究:结论重度哮喘患者能耐受BT手术BT相关与哮喘症状加重有关的不良事件通常发生在治疗后，尽管疗效研究没有明确数据显示：-BT组受试者肺功能改善，生活质量提高，哮喘得到控制，且急救药物用量减少-BT组完全停用OCS的受试者在数量上多与对照组Pavordetal.AJRCCM.2007;176:1185-1191小测验描述AIRRISABOTH主要目的是检测BT作为治疗中重度持续哮喘患者的疗效和安全性主要目的是确定支气管热成形术在有症状重度哮喘患者中的安全性随机，对照试验结论：BT能具有很好的安全性而被接受结论：百分之一的患者再治疗后能减少用药这个数据无统计许差异这个研究在终点时数据无显著性哮喘干预研究2(AIR2)实验

关键研究AIR2试验目的：关键的美国IDE研究确定成人重度持续哮喘Alair支气管热成形术的有效性和安全性研究人群重度持续性哮喘尽管使用高剂量吸入激素(ICS)+长效β受体激动剂(LABA)症状仍存在主要终点各研究组AQLQ评分在6、9、12个月随访就诊时的平均值相对于基线的变化差异作为主要有效性终点，接受评估别Castroetal.AJRCCM.2010;181:116-124AIR2试验设计研究设计：随机，假手术对照，双盲

-2:1随机分组，BT：假手术对照BT组(ICS+LABA+BT)对照组(ICS+LABA+假手术)-2组（非盲支气管镜检操作，盲评组）研究规模:297名受试者/30个中心-加拿大,美国,巴西,英国,丹麦,澳大利亚

统计分析贝叶斯法统计

随访时长：-一年BT和假手术对照组（PMA归档）-仅对BT受试者进行5年安全性/有效性随访随访Castroetal.AJRCCM.2010;181:116-124基础评估包括12月前的病史随机分布BT组3次支气管镜手术(n=190)对照组3次假支气管镜手术(n=98)AIR2研究1⁰终点:AQLQ在1年时BTvs.AIR2研究目的：:比对照组的优势*ExacerbationsrequiringtreatmentwithsystemiccorticosteroidsordoublingofICSdose仅BT组双盲每季度电话询问，每年医院检查随访5年(n=162atYear5)每季度和每年进行随访满一年

(n=181forBT;n=97forSham)AIR2试验设计和主要终点AIR2研究主要入选标准成人18-65岁哮喘患者-乙酰甲胆碱PC20<8mg/ml哮喘控制药物:-ICS>1000μg/日倍氯米松或等同物-LABA>100μg/日沙美特罗或等同物-OCS≤10mg/日在基线4周内至少2天出现哮喘症状应用支气管扩张剂前预计FEV1≥60%每年小于10包的非吸烟患者在基线时间AQLQ≤6.25Castroetal.AJRCCM.2010;181:116-124AlairDFUDataonfileICS–吸入性糖皮质激素LABA–长效β受体阻断剂OCS–口服糖皮质激素AQLQ–哮喘生活质量问卷AIR2研究重要排除标准应用支气管扩张剂预计FEV1<65%在过去12个月内因哮喘加重住院超过3次或有过威胁生命的哮喘发生病史在过去12个月内3次以上因下呼吸道感染需要使用抗生素在过去12个月内有4次以上由于哮喘恶化需要使用口服糖皮质激素慢性鼻窦炎不受控制的胃食管反流病，定义为在过去的6周中，治疗明显增加对支气管镜检查所必须用的药物过敏(如利多卡因，阿托品，苯二氮卓）Castroetal.AJRCCM.2010;181:116-124AlairDFUDataonfileGERD–胃食管返流症OCS–口服糖皮质激素AIR2主要研究终点AQLQ是可信服的的患者报告结果的问卷(PRO)-自我测试(32个问题)-涉及4个方面(症状,活动受限,情感,环境暴露)-评分从1(最差)到7(最好)问卷调查反映了受试者的自身感受变化临床显著性依靠患者获得最小临床意义变化值(MID)或≥0.5或应答分析主要终点:AQLQ-1年时BT和假手术对照组的区别-相对于基线的变化

-平均6-,9-,和12-个月随访随访Juniperetal.1994Castroetal.AJRCCM.2010;181:116-124AIR2试验次要终点及其他终点哮喘对照调查问卷(ACQ)评分抢救药品使用无症状日的百分比症状评分肺功能(使用支扩剂前后FEV1)重度哮喘发作(系统性服用激素或ICS使用剂量加倍)呼吸系统相关的:-急诊科就诊-住院治疗-由于哮喘症状缺席工作/学校/其他日常活动天数Castroetal.AJRCCM.2010;181:116-124AIR2试验研究计划BaselineTreatmentPeriodPost-TreatmentPeriodTx

TxTx123Mo456Mo789Mo101112Mo123DAILYDIARYAQLQACQPEFPFTMChSymptomsMed.UseAQLQACQPEFPFTMChSymptomsMed.UseAQLQACQPEFPFTMChSymptomsMed.UseAQLQACQPEFPFTMChSymptomsMed.UseAQLQSymptomsMed.UseT=0Totalofficevisits=12;Additionalphonecontactswithstudyteam=31ADVERSEEVENTSAdaptedfromCastroetal.AJRCCM.2010;181:116-124AIR2研究双盲的保障受试者随机分组治疗术后安全性和有效性评估受试者同意

&进行筛选支气管镜手术组非盲BT组使用导管且给予射频能量对照组使用导管但不给予RF盲评组整个研究期间受试者始终不知道分配在那一组Castroetal.AJRCCM.2010;181:116-124AIR2试验:受试者人群

受试者对象非常低的脱落ITT:随机受试者至少有一次支气管镜手术PP:受试者完成3次支气管镜手术并在6，9，12个月复查Castroetal.AJRCCM.2010;181:116-124BTShamTotal随机196101297意向治疗(ITT)19098288符合方案(PP)17395268(93%ofITT)安全性人群同ITTAIR2试验:患者资料统计参数BTSham受试者数量19098年龄(岁)40.7±11.8940.6±11.85性别n(%)男性81(43%)女性109(57%)男性38(39%)女性60(61%)种族,n(%)白种人151(80%)黑种人19(10%)西班牙人6(3%)亚洲人4(2%)其他10(5%)白种人72(74%)黑种人15(15%)西班牙人4(4%)亚洲人1(1%)其他6(6%)Castroetal.AJRCCM.2010;181:116-124AlairDFUAIR2试验:临床特征基线参数BT(n=190)Sham(n=98)支气管扩张剂使用前FEV1(%predicted)77.8±15.779.7±15.1吸入激素(倍氯米松或安慰剂，µg/day)19611835长效β2激动剂(沙美特罗或安慰剂,µg/day)117110AQLQ评分(等级1-7)4.30±1.174.32±1.21无症状日(%)16.4±24.016.8±23.1人数和用其他药哮喘受试者的百分比：口服激素(OCS)白三烯调节剂(如孟鲁斯特)奥马珠单抗(Xolair)其他药物其余7(3.7)47(24.7)2(1.1)(11.1)59(31.1)1(1.0)18(18.4)3(3.1)(14.3)25(25.5)Castroetal.AJRCCM.2010;181:116-124小测验AIR2–研究设计这项研究的主要目的？用于评价什么？这行研究的患者人群？这项研究的主要终点？研究设计是什么？包括多少受试者？随机分布比例？每组给予何种治疗？怎样做到双盲？多少中心参与研究？是国际间的还是美国本土的？随访期限？AIR2试验:主要终点:

AQLQ–在1年时BT优于对照组at1yearITTMeanDifference=0.21PPSup.=96.0%0PPMeanDifference=0.24PPSup.=97.9%AdaptedfromCastroetal.AJRCCM.2010;181:116-124AlairDFUAIR2试验:AQLQ应答分析(ITT)

（增加大于等于0.5的受试者的百分比)*后验优效性概率=99.6%Castroetal.AJRCCM.2010;181:116-124净受益–后验优效性概率>99.9%64729791830102030405060708090≤-0.5>-0.5to<0.5≥0.5PercentofSubjectsShamBTAIR2研究：AQLQ意向治疗人群净效益(ITT)(≥0.5增加;≤-0.5减少)Castroetal.AJRCCM.2010;181:116-124DataonfileAIR2试验–对照组效果讨论对照组-AQLQ改善超出预期可能因素：

研究作用受试者集中管理

更高的期望2:1随机分布增强的表现增加了安慰剂效果(TAPETrial-Wiseetal.JAllergyClinImmunol.2009;124:436-444)尽管治疗中，但重度哮喘患者仍有症状BT治疗提供了新的激动人心的选择即使对照组有效果,BT组疗效仍优于对照组疗效Castroetal.AJRCCM.2010;181:116-124小测验为何我们的对照组疗效较好？AIR2试验:12个月时的次要终点–基线改变(ITT)终点BTShamBT的趋势后者优势的概率(%)无症状日百分比24.421.0+77.6总的症状评分-1.7-1.6+63.7抢救药品使用(Puffs/7days)-6.0-4.3+81.3使用抢救药品天数百分比-24.0-22.0+68.0ACQ评分-0.82-0.77+63.8下午PEF(L/min)27.822.3+80.6Castroetal.AJRCCM.2010;181:116-124AIR2试验:治疗后哮喘重度发作11

重度加重需要OCS,静推皮质激素,或ICS倍量，从46周外推到52周.32%DecreaseCastroetal.AJRCCM.2010;181:116-124*PosteriorProbabilityofSuperiority=95.5%AIR2试验:工作/学校/其他日常活动中由于哮喘的缺席天数-治疗后期66%DecreaseCastroetal.AJRCCM.2010;181:116-124*PosteriorProbabilityofSuperiority=99.3%AIR2研究疗效总结AQLQ评分BT组在AQLQ评分改善上优于假手术对照组相对于基线的平均变化为1.38BT组在获得AQLQ最小临床意义变化评分上≥0.5*上优于对照组BT–79%vs.对照–64%哮喘重度恶化与对照组相比，重度恶化减少32%(BT组优于对照组)工作/学校/日常活动缺席天数-与对照组相比，减少66%(BT组优于对照组)*MID–minimalimportantdifference

Castroetal.AJRCCM.2010;181:116-124****PosteriorProbabilityofSuperiority=95.6%1

Annualizedto52weeks32%DecreaseOverShamAIR2试验:呼吸系统不良事件–治疗后期(时间/受试者/年1)Castroetal.AJRCCM.2010;181:116-124DataonFile****PosteriorProbabilityofSuperiority=95.6%1

Annualizedto52weeksCastroetal.AJRCCM.2010;181:116-124DataonFileAIR2试验:呼吸系统不良事件–治疗后期(时间/受试者/年1)***84%DecreaseOverSham*PosteriorProbabilityofSuperiority=95.6%**Posteriorprobabilityofsuperiority=99.9%1

Annualizedto52weeksCastroetal.AJRCCM.2010;181:116-124DataonFileAIR2试验:呼吸系统不良事件–治疗后期(时间/受试者/年1)*73%DecreaseOverSham*PosteriorProbabilityofSuperiority=95.6%**Posteriorprobabilityofsuperiority=99.9%1

Annualizedto52weeksCastroetal.AJRCCM.2010;181:116-124DataonFileAIR2试验:呼吸系统不良事件–治疗后期(时间/受试者/年1)**小测验我们Air2研究的主要的研究终点和次要终点是什么？AIR2研究安全性-定义安全性时间表短期:治疗期-从第一次支气管镜手术就开始到第三次支气管镜手术后6周(约12周)长期:治疗后期-在第三次支气管镜手术6周后开始安全性数据–呼吸系统相关:不良事件不定时就诊急诊就诊住院治疗Castroetal.AJRCCM.2010;181:116-124AIR2研究：呼吸系统不良事件

(AEs)AEs发生率>3%且组间有差异不良事件TreatmentPeriod(~12weeks)Post-TreatmentPeriod(~46weeks)BT(N=190)

%Sham(N=98)

%BT(N=187)

%Sham(N=98)

%哮喘(多个症状)52.138.8*27.3*42.9喘息15.36.1*4.33.1肺不张4.70*00咳血3.20*00下呼吸道感染7.92.0*3.26.1上呼吸道感染20.011.2*29.925.5鼻咽炎4.77.110.75.1*咽喉疼痛4.7*12.21.13.1*PPsuperiority>95.0%Castroetal.AJRCCM.2010;181:116-124DataonfileAIR2试验：因呼吸症状住院治疗BT(N=190)16名受试者19次住院治疗事件发生次数(发生率%)Sham(N=98)2名受试者2次住院治疗事件发生次数(发生率%)哮喘加重12(6.3%)哮喘加重2(2.0%)肺不张3(1.6%)下呼吸道感染1(0.5%)咳血1(0.5%)低FEV11(0.5%)假牙掉入气道1(0.5%)Castroetal.AJRCCM.2010;181:116-124AIR2试验：术后因呼吸相关情况住院治疗治疗期间因呼吸相关情况住院治疗BT(N=190)Sham(N=98)事件/支气管镜手术(%)19*/558(3.4%)2/292(0.7%)*10/19(53%)occurredonthedayoftheprocedure13/19(68%)occurredwithinonedayoftheprocedureDataonfileAIR2研究：无严重不良事件850例重度哮喘患者行支气管镜手术(每例患者计划3次)无与BT相关的严重不良事件:-气管插管-机械通气-气胸-气道狭窄或缩小-心律失常-死亡DataonfileAIR2试验

高分辨率CT检查从基线到1年的改变放射科医生和肺科医生盲法检查和评估了BT组100例和对照组50例CT检查结论-在BT或对照组治疗后一年，肺脏均无结构性改变，因此是安全的。-在全部BT受试者中未见支气管扩张，闭塞性支气管炎，肺气肿-在BT组未见单纯的影像学改变-仅少数Alair(17%)和对照组(12%)受试者显示从基线到1年出现气体陷闭，支气管壁增厚，固结–常见于重度哮喘患者，通常短暂的，反映了疾病的正常进展DataonfileAIR2研究安全性结果治疗期呼吸不良事件发生率-BT劣于对照组大多数发生在术后1天内并在7天内缓解多数与短暂的哮喘症状加重相关治疗后期-BT优于对照组发生不良事件的哮喘受试对象减少36%由于呼吸系统症状急诊就诊减少84%Castroetal.AJRCCM.2010;181:116-124Dataonfile小测验描述在研究中观察到的治疗前后住院率的变化情况AIR2研究总结有效性:BT组优于对照组

表现在:-AQLQ应答分析-哮喘严重恶化-因呼吸系统症状急诊就诊-因呼吸系统症状住院治疗-工作/学校/其他日常活动缺席天数安全性:BT组:-在治疗期出现持续哮喘症状加重的不良事件-在治疗后长期观察中BT组呼吸系统不良事件发生少于对照组Castroetal.AJRCCM.2010;181:116-124DataonFileAIR2研究中1年期BT临床获益情况短期风险(治疗期):-治疗期发生哮喘症状加重有关的不良事件-通常发生在术后1天并且在1周内减轻长期益处(治疗后期):-AQLQ生活质量显示79%明显改善-哮喘严重发作减少32%-急诊就诊降低84%-工作/学校/日常活动缺席减少66%-哮喘（多发症状）不良事件发生减少36%Castroetal.AJRCCM.2010;181:116-124DataonFile长期益处大于短期风险小测验AIR2–结果1.达到主要研究终点了吗？2.研究过程中遇到令人差异的情况了吗？3.为何出现假手术对照组的高疗效?4.我们主要终点结果是什么？5.BT组与对照组比较，重度加重的百分比是多少？6.与对照组比较，工作/学习/其他日常活动缺席天数减少的百分比是多少？7.不良事件的报道如何?8.CT扫描在治疗后1年显示的结果如何？9.短期风险有哪些？10.长期益处有哪些？异议处理1.BT手术烧伤气道2.AIR2研究未达到主要终点3.在我治疗的病人中没有适合BT手术治疗的病人

哮喘干预研究(AIR2)5年扩展性研究包括术前12个月的基线评估随机分布BT组3次支气管镜检查(n=190)对照组3次假支气管镜检查(n=98)AIR2研究1⁰终点:AQLQBTvs.对照1年1Year比较AIR2扩展性研究1⁰终点:重度加重患者的百分比*2-5年BTvs.1年BTAIR2研究目的:优势比较AIR2拓展研究目的：疗效的持久性*ExacerbationsrequiringtreatmentwithsystemiccorticosteroidsordoublingofICSdose仅BT组双盲每季度电话随访，每年随访持续5年（n=162atYear5)每季度，每年进行随访直至满一年

(n=181forBT;n=97forSham)AIR2研究与AIR2扩展性研究设计及主要终点-简要叙述AIR25年扩展性研究

疗效的持续性目的：评估BT手术5年对重度哮喘患者疗效的持续性假说：在2-5年经受哮喘加重的受试者比例与第1年相比无显著恶化主要终点：在Alair™系统治疗后12个月一直到5年经受哮喘加重的受试者比例与受试者在第1年经受哮喘加重的受试者比例的比较次要终点：-因呼吸系统症状急诊就诊-因呼吸系统症状住院治疗-呼吸系统不良事件-肺功能(使用支扩剂前后FEV1)AIR25年扩展性研究受试者保留最初190例接收治疗的受试者保留率=85.2%接受长期随访的受试者保留率=89.5%人口统计资料基线完成5年随访的162例受试者与未完成的28例比较，除了年龄，他们的人口统计资料和临床特征无差别**AIR25-yearExtension41.5±11.83(n=162)yearsversusnon-completers35.8±11.27years(n=28;p=0.019)Wechsleretal.JAllergyClinImmunol2013Aug30.doi:pii:S0091-6749(13)01268-2.10.1016/j.jaci.2013.08.009.[EpubaheadofprintAIR25年扩展性研究

哮喘严重恶化-主要终点与1年比较，2-5年者未见明显劣势哮喘在5年内控制的持久性Wechsleretal.JAllergyClinImmunol2013Aug30.doi:pii:S0091-6749(13)01268-2.10.1016/j.jaci.2013.08.009.[EpubaheadofprintAIR25年扩展性研究

哮喘严重恶化减少从第一年一直持续5年Comparedtothe12monthsbeforeBTtreatment:44%averagedecreaseinproportionofsubjectshavingsevereexacerbations48%averagedecreaseinsevereexacerbationeventratesProportionofSubjectsEventRatesWechsleretal.JAllergyClinImmunol2013Aug30.doi:pii:S0091-6749(13)01268-2.10.1016/j.jaci.2013.08.009.DataonfileAIR25年扩展性研究

急诊就诊减少情况从第一年一直持续5年Comparedtothebaseline12monthspriortoBTtreatment:78%averagedecreaseinsubjectshavingERvisits88%averagedecreaseinERvisiteventratesProportionofSubjectsEventRatesWechsleretal.JAllergyClinImmunol2013Aug30.doi:pii:S0091-6749(13)01268-2.10.1016/j.jaci.2013.08.009.DataonfileProportionofSubjectsEventRatesWechsleretal.JAllergyClinImmunol2013Aug30.doi:pii:S0091-6749(13)01268-2.10.1016/j.jaci.2013.08.009.DataonfileNoincreaseinrespiratoryadverseeventsover5yearsNote:Year1doesnotincludetheTreatmentPeriod(Dayof1stprocedureuntil6weeksafterthelastprocedure)AIR25年扩展性研究

呼吸系统不良事件发生率到5年一直没有增加Noincreaseinasthma(multiplesymptoms)adverseeventsover5years

Note:Year1doesnotincludetheTreatmentPeriod(Dayof1stprocedureuntil6weeksafterthelastprocedure)ProportionofSubjectsEventRatesWechsleretal.JAllergyClinImmunol2013Aug30.doi:pii:S0091-6749(13)01268-2.10.1016/j.jaci.2013.08.009.DataonfileAIR25年扩展性研究

哮喘（多种症状）不良事件持续5年未见增加AIR25年扩展性研究

需住院治疗事件持续5年未见增加

YearpriortoBTTreatment(n=190)Year1(n=181)Year2(n=165)Year3(n=162)Year4(n=159)Year5(n=162)因呼吸症状住院总数1071011124因呼吸症状住院的受试者8671093呼吸症状住院比例(%)

4.23.34.26.25.71.995%CI1.4,7.10.7,5.91.2,7.32.5,9.92.1,9.30.0,3.9Note:3subjectshad20ofthetotalhospitalizations(45.5%)Wechsleretal.JAllergyClinImmunol2013Aug30.doi:pii:S0091-6749(13)01268-2.10.1016/j.jaci.2013.08.009.DataonfileAIR25年扩展性研究

肺功能(FEV1)Pre-bronchodilatorFEV1remainedunchangedoutto5YearsPost-bronchodilatorFEV1remainedhigherthanthePre-BDFEV1atalltimes;Changebetweenpre-bronchodilatorandpost-bronchodilatorpercentpredictedFEV1atbaselineof8.2%andat5yearsof5.9%Wechsleretal.JAllergyClinImmunol2013Aug30.doi:pii:S0091-6749(13)01268-2.10.1016/j.jaci.2013.08.009.DataonfileAIR25年扩展性研究

HRCT扫描–5年后未见出于安全考虑的结构改变基于93例BT治疗患者的HRCT回顾:未见证据显示支气管扩张增加-----每年发生率在0.2%，这个值在重症哮喘人群该事件发生率的预估范围内1,2未见受试者出现闭塞性细支气管炎或肺气肿多数常见症状（通常为一过性）：气道陷闭支气管壁增厚固结1BrightlingC,GuptaS,GonemS,andSiddiqui.ClinicalandExperimentalAllergy,2011;InvitedReview:1-12.2GuptaS,SiddiquiS,HalderP,etal.Chest.2009;136:1521-1528.3DataonfileHRCT–HighresolutionCT5年后，BT治疗者未见明显气道结构改变3AIR25年扩展性研究安全性BT治疗后5年未见呼吸系统不良事件增加哮喘（多种症状）不良事件未见增加因呼吸系统问题住院治疗未见增加应用支气管扩张剂前FEV1无改变高分辨率CT扫描无结构改变–基线vs.5年-未见支气管扩张增加(局部的肌肉和弹性组织破坏引起局部支气管树的不可逆膨胀)无呼吸系统相关的死亡Wechsleretal.JAllergyClinImmunol2013Aug30.doi:pii:S0091-6749(13)01268-2.10.1016/j.jaci.2013.08.009.DataonfileAIR25年扩展性研究总结Alair™系统的提供的BT手术是有效且安全的治疗，可持续控制重度持续哮喘至少5年BT可提供长期安全性，五年内无临床并发症且紧急救护次数减少BT已成为治疗对于服用ICS和LABA仍不能控制症状的重度持续哮喘患者的重要治疗方法AIR2临床项目-总结Alair系统提供的BT是经临床证实的对重度持续哮喘患者安全，有效的可至少持续5年的治疗方法。-与假手术对照组相比，1年时BT治疗组哮喘恶化减少，并且持续到治疗后5年-与假手术对照组相比，1年是在BT治疗组急诊就诊次数减少，并且这一减少持续到5年-5年间在住院治疗，哮喘症状，呼吸不良事件未见增加。-BT手术长期安全性基于：在BT治疗5年后未见临床并发症，在HRCT上未见影像学改变，以及急诊就诊减少BThasbecomeanimportantadditiontoourtreatmentarmamentariumforpatientswithseverepersistentasthmawhoremainsymptomaticdespitetakingICSandLABA.早期ALAIR临床研究的长期随访重度哮喘研究(RISA)5年扩展性研究重度哮喘研究(RISA)5年扩展性研究：长期安全性

长期呼吸系统不良事件Year1(n=14)Year2(n=14)Year3(n=14)Year4(n=12)Year5(n=12)

所有呼吸不良事件事件次数11820342029受试者数量(%)14(100%)11(78.6%)12(85.7%)10(83.3%)12(100%)每个受试者事件8.41.42.41.72.4Pavordetal.AnnAsthmaAllergyImmunol.2013;inpress.Pavordetal.AnnAsthmaAllergyImmunol.2013;inpress.重度哮喘研究(RISA)5年扩展性研究：长期安全性

五年住院治疗情况Pavordetal.AnnAsthmaAllergyImmunol.2013;inpress.重度哮喘研究(RISA)5年扩展性研究：长期安全性

五年急诊就诊情况基于重症难治性哮喘患者接受BT术后5年AE报告的未见临床并发症的研究结果提示BT手术对于重症哮喘患者长达5年的可靠安全性Pavordetal.AnnAsthmaAllergyImmunol.2013;inpress.重度哮喘研究(RISA)5年扩展性研究总结BT手术后5年的随访未见临床并发症，具体如下：呼吸系统不良事件未见增加医疗利用率事件如急诊就诊和住院治疗未见增加肺功能未见降低可行性研究/AIR试验/RISA试验

随时间推移肺功能(FEV1)情况AIR2研究的应用AIR2临床研究设计严密设计和严格执行符合FDA设计要求设计基于两项早期RCTs及治疗标准尽管存在假手术对照，实施3次手术，至少12次医院随访和超过30次联系接触，但入组还是非常快速在一个复杂和涉及临床试验的情况下实现随访脱落最小化AQLQ:在主要终点上BT组优于假手术对照组AQLQ是可信的且易于理解假手术对照组是必需的假手术对照组疗效比预期要好尽管假手术对照组有疗效，但BT组AQLQ评分更高(96%pp优势)AQLQ79%的BT受试者显示0.5MID（临床上很重要）AQLQ评分增加超过基线1.38引自Dr.ElizabethJuniper“IamnotawareofanyothertherapyforsevereasthmathathasdemonstratedthisdegreeofclinicallymeaningfulbenefitbasedontheresultsoftheAQLQ.”LetterdatedDec18,2008andJune2,20090.55ICSChangeinAQLQScore1.0Advair+0.45NDA21-077Study3003:Placebo,ICS(Fluticasone250),andICS+LABA(Advair250/50)ICSandICS+LABA(Advair®)(1)NodrugIncreasingbaselinemaintenancemedication构思BT治疗的影响0.55ICSChangeinAQLQScore1.0Advair0.66Sham0.93Xolair

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