临床Krabbe疾病要点

Krabbe病Krabbe病(Krabbe

disease,KD)

又称球样细胞脑白质营养不良、半乳糖神经酰胺酯贮积病或婴儿家族性弥漫性硬化，

为常染色体隐性遗传

病，其病因为半乳糖神经酰胺酶的功能不足，导致半乳糖基鞘氨醇等

有毒代谢产物在中枢和周围神经系统中积聚，引起神经脱髓鞘病变。KD

在不同年龄段的发病特征和临床表现不同，其中婴儿型起病年龄早，病情进展快，常导致早期死亡。成人型表现出极大异质性，易漏诊、误

诊

。概述基因突变KD

是一种由GALC(半乳糖神经酰胺酶)缺乏导致的常染色体隐性遗传病。>GALC

基因位于染色体14q31。在所有临床类型的KD患者中，已识别出超过200种GALC

致病突变，包括许多小缺失和插入突变。GALC是一种溶酶体酶，参与半乳糖神经酰胺的分解代谢，半乳糖神经酰胺是髓鞘的主要脂质，在少突胶质细胞和施旺细胞中含量较高。>GALC

的功能不足会导致半乳糖神经酰胺的积累并形成鞘氨醇半乳糖苷

(psychosine,

PSY

),

高浓度的PSY在少突胶质细胞和施旺细胞中积累引发了细胞毒性作用，并导致细胞凋亡，从而诱发中枢和周围神

经系统脱髓鞘。凋亡的细胞同时反复激活小胶质细胞，最终演变成多

核球状细胞，这是

KD

的

典型病理特征。病理改变病理检查显示存在周围神经脱髓鞘和过碘酸-希夫阳性多核球形细胞。髓鞘形成减少发生于早发型KD,

节段性脱髓鞘发生于晚发型KD。中枢神经系统的病理表现包括球形细胞、髓磷脂广泛性丢失，以及少突神经胶质几乎完全丢失。Normal

NerveDamaged

Nervenyein

sheath一mucdeandamsgedmyein

sheath-病理改变根据发病年龄和症状严重程度分为两型：

婴儿型和晚发型1.婴儿型占62%～90%,

是最严重、进展最快的亚型，2岁前病死率高达90%。通常在2～12月龄出现症状，发病中位年龄为4月龄。·其表现包括易激惹、喂养困难、反流、发育迟缓、肢体痉挛、躯干肌

张力过低、视神经萎缩和生长减慢等。

易激惹是最常见的初始症状。临床表现2.晚发型◆迟发婴儿型：通常在

13～36月龄发病。早期表现包括易激惹、言语

不清或视觉障碍、异常步态·体格检查可见四肢肌张力过高、躯干肌张力过低、保护性反射异常、

腱反射异常、便秘和瞳孔反应异常等·

随着疾病进展可能出现癫痫发作、呼吸暂停发作和体温不稳定等。平均死亡年龄是6岁临床表现青少年型：通常在3～16岁发病。表现为注意缺陷、多动障碍、震颤、

步态异常和视力改变等。该型患者退化快慢不一，但大多数患者都会在确诊后10年内出现严重失能，甚至死亡。成人型：通常在16岁以后发病。成人型KD

可能最初表现为心境和

行为障碍、手精细动作笨拙、四肢烧灼样感觉异常、乏力或者运动感

觉性周围神经病等。青少年型和成人型KD

患者临床异质性大，一些青少年和成人患者症状仅

局限于无力，而不伴智力衰退。临床表现1.脑脊液脑脊液检查无明显特异性，可出现蛋白升高，高于61.5mg/

dl通常提示生存期较短2.神经影像学检查

颅

脑MRI

是适用于KD

的一种有效检测手段3.电生理检查

大多数婴儿型和约20%的晚发型患者的运动神经和感觉神经传导速度显著减慢GALC

活性检测用于KD诊断；

GALC基因检测证实KD的诊断辅助检查脑脊液、神经影像学、电生理GALC酶活性检测GALC酶活性小于正常5%GALC基因检测GALC基因纯合或复合杂合致病变异1岁以内：过度哭闹、极度烦躁；喂养困难、胃食管反流病；下肢痉挛伴有轴向肌张力低下；失去获得的里程碑；发作性凝视。周围神经病变辅助检查评估1岁以上：运动里程碑发育缓慢或里程碑丧失；

言语不清；四肢痉挛伴躯干肌张力低下；视力丧失、内斜视；癫痫发作；周围神经病变GALC基因单一位

点杂合致病变异MLPA检测出GALC基因大片段缺失GALC基因阴性鉴别诊断诊断流程有疑似症状的患者确

诊KD影像学表现MRI可见双侧白质受累，也可完全正常。病灶主要位于顶枕叶白质，胼胝体压部受累也较常见。沿皮质脊髓束、内囊后肢和脑干的锥体束可见T2高信号影像学表现最典型的影像学特征：中央前回和中央后回、皮质脊髓束(幕上和幕下)、视辐射和内侧丘系的白质高信号非经典影像学改变：1)以点状非融合性为主的斑片状高信号；2)累及半卵圆中心及脑室旁弥漫性白质异常。影像学表现在

婴儿型患者中，MRI

显示大脑深部白质、小脑齿状核和小脑白质T2

高信号在青少年和成人型中

，T2高信号主要集中在中央前回、中央后回、皮

质脊髓束、视神经辐射和内侧丘系等区域，而小脑齿状核和小脑白质

通常较少受累受累区域通常无强化，但可观察到视神经和周围神经(如腰骶丛)的

增粗和强化现象有研究显示弥散张量成像可用于预测婴儿型KD患者的预后影像学表现影像学表现8月龄的KD患儿颅脑MRI影像学表现4岁KD患儿颅脑MRI(A,B)双侧对称的

脑室周围和脑深

部白质高信号，呈虎皮样(C)双侧丘脑T2低

信号和顶枕白质

受累(E)双侧对称性脑

室周围和脑深部

白质高信号，呈

浑浊样(F)小脑白质高信

号影像学表现SupratentorialCorpus

callosumGrade

2Continuoushyperintensityof

the

isthmusfrom

onesidetotheotherPosteriorlateralperiventricularwhite

matterGrade

2Continuoushyperintensityo

the

tract

within

the

brainstemGrade1Discontinuousfainthyperintensityofthe

tractGrade

1DiscontinuousfaintGrade

2Continuous

hyperintensity

of

the

tractsGrade

2Moreextendedinvolvement(trunk,Isthmus,andsplenium)Nonfa

sci

cu

larstructuresGrade

1Grade

2Grade3Grade4Grade

4Pre-andpostcentralgyrusGrade

1Discontinuous

hyperintensity

ofthe

tractMedial

LemniscusCorona

radiataOpticradiationsCorticospinal

tractsGrade

2Continuoushyperintensityhyperintensityof

the

tractCorticospinaltractsInfratentorialFa

scicularstructures鉴别诊断多种在神经影像学上表现为脑白质病变的神经退行性疾病：异染性脑白质营养不良、X

连锁肾上腺脑白质营养不良症、亚历山大病、线粒体疾病、神经元