儿童变应原特异性免疫治疗总结2026

儿童变应原特异性免疫治疗总结2026过敏性疾病是儿童时期最常见的慢性非感染性疾病，其发病与遗传易感性、环境暴露等多因素相关，世界卫生组织（WHO）将其列为21世纪重点防治的慢性疾病之一。常规药物治疗虽可有效缓解过敏症状，但仅为对症处理，无法改变患儿过敏性疾病的自然进程。目前，变应原特异性免疫治疗（allergen-specificimmunotherapy，AIT）被公认为是惟一可能改变过敏性疾病自然进程的对因治疗方法，已被WHO及多项国内外指南推荐作为儿童过敏性鼻炎（allergicrhinitis，AR）与过敏性哮喘（allergicasthma，AA）的标准治疗手段［1-3］。WHO指出，儿童期是启动AIT的最佳时期。儿童免疫系统尚未完全成熟，处于高度可塑的关键窗口期，对AIT的免疫调节应答更为敏感。通过促进调节性T细胞（Treg）分化、纠正辅助性T细胞2（Th2）免疫失衡，儿童AIT能发挥更强的“疾病修饰”作用。然而，AIT在儿童临床实践中仍面临诸多问题与挑战。本文结合笔者临床经验与循证医学证据，围绕儿童AIT的核心临床问题进行阐述，旨在帮助临床医生规范临床实践，推动AIT在儿童过敏性疾病治疗中的合理应用，改善患儿的长期预后。1AIT的定义与机制1.1AIT的定义AIT是针对免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E介导的过敏性疾病，给予患儿反复接触疾病相关的变应原提取物，并逐渐增加剂量直到维持剂量，诱导患儿对该变应原的免疫耐受，使其再次暴露变应原时不产生或减轻过敏症状的治疗方法［4］。1.2AIT的机制AIT的核心机制始于对免疫应答的多维度调控［5］。在抗体层面，AIT可诱导抗原特异性IgG2、IgG4及IgA的生成，这类抗体与变应原优先结合，竞争性抑制特异性免疫球蛋白E（specificIgE，sIgE）复合物的形成，从而阻断肥大细胞与嗜碱性粒细胞的活化信号。在T细胞应答调节中，AIT通过白介素（interleukin，IL）-12、IL-27等细胞因子的介导，促使免疫反应向Th1型偏移，同时显著抑制Th2细胞的活化与增殖，减少IgE的合成。此外，在治疗维持阶段，终末分化Th2细胞表面程序性死亡受体1（programmedcelldeathligand1，PD-1）及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4）的持续表达，为AIT疗效的长期维持提供了新的分子解释。AIT的疗效呈严格的“剂量-时间”双维度依赖，二者缺一不可。首先，剂量依赖体现在自然环境中的低剂量、间歇性变应原暴露，仅触发Th2极化及IgE与效应细胞的交联，诱发过敏症状；而AIT采用标准化、逐渐递增至最高耐受剂量的主动给药方式，以激活Treg与Breg的功能，促成保护性抗体的产生，最终下调肥大细胞/嗜碱性粒细胞表面Fc受体的密度，实现临床耐受。AIT的临床获益具有明确的时间关联性，通常于治疗启动后第3个月开始逐步显现，且疗效随治疗时长的延长持续累积强化。尘螨过敏儿童经皮下免疫治疗（subcutaneousimmunotherapy，SCIT）治疗3个月即可观察到症状用药综合评分显著改善，且6个月时疗效持续提升［6］；同样，舌下免疫治疗（sublingualimmunotherapy，SLIT）也可在第3个月时显著改善对尘螨过敏的AD患儿的严重程度评分，至12个月时持续显著［7］。但疗程不足3年无法建立稳定免疫耐受，症状缓解效果会随治疗终止逐渐丧失［8］，而接受3年以上标准化SCIT的患者，52.9%可获得长达10年的持续缓解［9］。基于上述证据，国内外指南均将“≥3年标准化治疗”列为AITⅠa级推荐，缩短疗程被视为无效干预。临床实践中需明确告知患儿及监护人，“剂量达标、疗程充足”是维持免疫耐受、实现疾病修饰效应的必要条件，也是保障AIT长期获益的关键前提。2儿童AIT的关键决策2.1适应证精准识别与患儿症状直接相关的变应原是确保AIT疗效的前提，通常通过皮肤点刺试验或血清特异性IgE检测确认致敏状态。AR与AA是儿童AIT的主要适应证。AR患儿在疾病初期即可考虑启动AIT［10］；AA患儿应在症状控制、肺功能改善后尽早启动，重度者经充分控制后也可纳入［2］。对于中-重度特应性皮炎（atopicdermatitis，AD）合并明确吸入性变应原致敏的患儿，AIT可作为辅助治疗，有助于减少复发［11］。膜翅目昆虫毒液过敏的儿童，AIT是预防严重过敏反应的重要措施［12］。食物过敏的AIT（如口服免疫治疗）也在研究阶段［13］。启动AIT的合适年龄：SCIT适用于5岁以上人群；SLIT适用于4岁以上人群。2.2禁忌证AIT应用过程中会发生严重过敏反应或其他严重不良事件，应严格掌握禁忌证［14］：（1）严重的或未控制的哮喘（第1秒用力呼气容积<70%预计值），但当患儿哮喘症状得到控制和缓解仍可考虑开始AIT，此为相对禁忌证；（2）应用第4或5级哮喘控制治疗方案仍不能控制症状或肺功能持续下降者；（3）AIT期间发生不明原因严重过敏反应者（需充分全面评估患儿个体情况，经充分治疗保障安全才能考虑重启AIT）；（4）正在使用β受体阻滞剂或血管紧张素转化酶抑制剂治疗者；（5）患有严重的心脑血管疾病、免疫性疾病（包括自身免疫性疾病和免疫缺陷性疾病）、恶性疾病、慢性感染性疾病者；（6）正在使用免疫抑制剂的患儿；（7）患儿有严重的心理、精神类疾病、缺乏依从性或无法理解治疗的风险和局限性，或无法正确言语表达者。2.3给药途径选择从临床应用的成熟度来看，SCIT与SLIT是目前AIT的两种主要给药途径。SCIT作为最经典的标准化治疗方式，凭借长期积累的循证医学证据，仍是中-重度AR、AA及蜂毒过敏的重要选择，其核心优势在于免疫调节效应明确且持久，尤其在预防疾病进展（如AR向AA转化）方面已得到多项指南证实［2，10］。SLIT以滴剂、喷雾剂或速溶片剂形式给药，通过口腔黏膜抗原呈递细胞调控免疫应答，诱导机体产生免疫耐受，其优势在于严重全身性不良反应罕见，可居家自行用药，无需频繁就医。近年来，AIT给药途径也有所创新，包括基于淋巴组织靶向递送理念的淋巴内免疫治疗及扁桃体注射、依托皮肤免疫机制的经皮免疫治疗等新兴方式［4］。这些方法旨在缩短治疗周期、简化操作流程以提升临床可行性，目前多处于临床试验阶段，但已在加速诱导耐受及减少注射频率方面显示出潜力。2.4AIT剂量递增方案选择AIT方案分剂量递增和维持阶段，剂量递增是创新与优化的核心。以SCIT为例，常规方案初始剂量递增阶段每周1次，约3~4个月达维持剂量，因针次多、时间长，患儿依从性差，影响疗效，所以优化方案成为近年来的研究热点。其优化方案有“给药密集型”和“单一浓度”两种模式。“给药密集型”包括集群（clusterimmunotherapy，CIT）、冲击（rushimmunotherapy，RIT）及超级冲击（ultra-rushscheduleofsubcutaneousimmunotherapy，UR-SCIT）方案。CIT每周1次，每次2~4针，逐渐达维持剂量［15］。Horn等［16］研究显示7周7针快速完成起始阶段，在12~65岁中-重度过敏性鼻结膜炎患者中具有可接受的安全性和耐受性，该方案被纳入Alutard德国说明书［17］。国内CIT已形成专家共识［15］，且临床也在积极探索中［18］，后续可加强专科医护人员的培训，提高医护人员与患儿监护人的认知水平，补充临床证据，进一步扩大其临床应用。RIT在第1~3日内连续多次注射，可缩短剂量递增阶段持续时间，使患者更快获益，提高便利性及依从性，减少剂量错误［19］；在治疗前进行药物（如奥马珠单抗、口服糖皮质激素等）预处理的方式，既能保证安全性的同时也可在早期疗效中发挥作用。UR-SCIT在治疗第1日即达维持剂量，虽短时间快速递增用药量可能会增加全身不良反应发生风险，但其严重程度和发生率与变应原提取物致敏效力相关，可通过选择不同修饰或吸附类型变应原提取物以增强治疗的安全性［20］。单一浓度方案是AIT中另一个剂量递增的优化策略。与常规方案不同，其在初始治疗与维持治疗阶段均使用最高浓度（Novo-Helisen®Depot，浓度3），无需多阶梯浓度调整；每周仅需1次注射，6次即可进入维持阶段，大幅度减少递增阶段的给药次数和周期。国内Zhi等［21］的研究显示，与常规SCIT相比，单浓度快速递增应用于重度尘螨过敏儿童中，高达90%患儿无需调整剂量即达维持剂量，缩短递增期约2个月且耐受性良好。3儿童AIT的不良反应的处理儿童AIT的安全性始终是临床关注的重点。欧洲一项大型研究显示，在过敏反应事件中，AIT引起的严重全身反应比例虽低（1.1%），但在儿科患者中的发生率相对较高（1.8%），且以呼吸系统症状多见，凸显出建立儿童特异性监测与急救体系的必要性［22］。临床实践中需注意，儿童（尤其低龄者）不良反应症状可能不典型、主诉不清，行为异常等前驱信号易被忽视，需医护人员与监护人保持高度警觉。3.1SCIT的不良反应处理3.1.1SCIT局部反应处理SCIT的局部反应主要为注射部位肿胀、瘙痒等。若出现直径较大（如>12cm）或持续不退的局部肿胀，常需降低后续注射剂量，重度反应需口服抗组胺药并延长观察时间，至少1h［15］。以屋尘螨变应原制剂为例，儿童剂量调整可参考肿块直径原则：直径<5cm可按照原计划递增剂量，5~7cm维持原剂量，7~12cm退1步，12~17cm退2步，>17cm退3步［17］。3.1.2SCIT全身不良反应处理全身不良反应通常较少见，根据AIT标准操作程序［14］，可按以下情况进行处理（1）鼻炎：口服抗组胺药，至少观察60min，需重新检测呼气峰流速；（2）轻微荨麻疹：口服抗组胺药，至少观察60min；（3）哮喘发作：注射后若出现咳嗽、气喘，经1~2次β2受体激动剂吸入治疗后基本可控制。支气管扩张剂吸入治疗后喘息无缓解，需给予吸氧、糖皮质激素（甲泼尼龙静脉注射、雾化吸入）治疗、必要时考虑住院；（4）泛发性荨麻疹或血管性水肿：建议肌肉注射肾上腺素（1∶1000）0.01mg/kg，根据患儿情况可建立静脉通道，监测血压和脉搏，糖皮质激素（甲泼尼龙）静脉注射，必要时考虑住院；（5）严重过敏反应（过敏性休克）：需立即肌肉注射肾上腺素（1∶1000）0.01mg/kg，建立静脉通道（快速补充血容量），患儿取仰卧位，吸氧、监测生命体征，甲泼尼龙静脉注射，必须住院治疗以防发生致命性休克。3.2SLIT的不良反应处理SLIT的主要不良反应为短暂的口腔黏膜局部反应（如瘙痒、肿胀），多可自行缓解，偶有严重过敏反应的报道［23］。在管理策略上，SLIT出现频繁反应或疑似轻度全身症状时可临时调整剂量或联用抗组胺药；口腔黏膜破损者应暂停给药。此外，在临床AIT中，使用标准化变应原制剂是确保有效性与安全性的根本前提。无论使用何种产品，需仔细阅读说明书，并注意更换包装后是否需要调整剂量，并严格遵循产品说明书规范操作。总之，儿童AIT安全性管理较成人更具特殊性，需进行个体化对症处理并严格遵守剂量限制，同时评估患儿配合度与监护人执行能力，建议延长高风险患儿的注射后观察时间。4儿童AIT特殊问题的处理4.1漏针/漏服的规范化补救在AIT过程中，漏针或漏服是临床常见且需规范处理的关键环节，处理不当可能影响疗效并增加不良反应风险。核心原则是须严格依据延迟时间（距离原定注射日期）及治疗阶段等个体化调整剂量。对于SCIT，在剂量递增阶段：漏针≤7d，按照原计划剂量递增；8~13d，重复前次剂量；14~21d，调至前次注射剂量的25%；>21d，调至前次注射剂量的50%，随后逐步恢复递增。在维持阶段：漏针≤2周，维持原剂量；2~4周，调至前次剂量的50%；4~8周，退到前浓度级别的最低剂量；8~12周，退到前两浓度级别的最低剂量；>12周，建议从初始浓度重新启动治疗。注射不完全（如药液外溢、注射器故障等）应视为未给药，按漏针规则处理［10］。对于SLIT，漏服1~7d，继续按原剂量治疗；8~14d，若处于剂量递增期，需从初始剂量开始，若处于维持治疗期可继续原剂量；>14d，须在医师监督下用药。出现拔牙、疱疹、口腔炎等口腔问题需停药，并在72h内咨询医师；洁牙24h后可继续用药［24］。所有调整必须在具备急救条件的过敏专科由经过培训的医师完成。为减少漏针/漏服，治疗前应充分告知其重要性，治疗中通过随访卡片、电子系统等方式强化沟通与管理。一旦发生，除规范处理外，还应记录原因并加强医患沟通，以保障治疗依从性与连续性。4.2随访及停止治疗时间的决策接受AIT的患儿需要定期随访，一般每3~6个月进行1次病情评估。通过定期复查，医师及时调整治疗方案，确保治疗的安全性和有效性，同时为患儿提供全面的医疗支持和指导。评估内容主要包括［14］：（1）观察临床症状；（2）不良反应监测；（3）AIT依从性；（4）肺功能及炎症相关指标；（5）患儿及家属教育。AIT最佳治疗时间为3~5年，但最终是否继续治疗或停止治疗，需要医师与监护人共同评估风险和患儿获益情况。5生物制剂联合AIT的临床路径优化生物制剂通常是作为对症治疗手段，而非替代AIT。两者联合应用为中-重度AR或AA治疗提供了具有潜力的优化治疗策略。生物制