尿酸水平与系统性疾病的关系

尿酸水平与系统性疾病的关系【摘要】血清尿酸(serumuricacid,SUA)水平与各个系统疾病的发生发展密切相关,主要包括泌尿系统、循环系统、内分泌系统、免疫系统等,影响疾病进展。近年来,随着人们饮食结构、生活方式等多方面的改变,高尿酸血症呈现出逐年增高的发病率,且出现显著的年轻化趋势,同时低尿酸血症也进入大众的视野。因此,本综述从病理机制角度探讨了机体内尿酸水平与系统性疾病的关系,期待为临床诊疗提供新思路。【关键词】尿酸;疾病;高尿酸血症;低尿酸血症尿酸(uricacid,UA)是人体内嘌呤代谢的最终产物,主要在肝脏内由黄嘌呤氧化酶等多种酶的催化作用下生成。经肾小球滤过后,90%~97%的尿酸盐在近曲小管被重吸收。UA通过肾脏(2/3)和肠道(1/3)动态排泄与重吸收,此比例可根据药物或肾脏和胃肠道系统的功能障碍而改变。UA在人体内具有抗氧化与促氧化、促炎、调节一氧化氮(nitricoride,NO)、抗衰老、与免疫系统相互作用等功能[1],在系统性疾病中扮演着重要角色。当前研究发现,血清中的UA水平主要与心血管疾病[2]、肾脏疾病、代谢综合征、神经系统疾病等多种系统性疾病密切相关[1]。因此,本文就近年来关于UA与系统性疾病关系的研究进展做一综述,探讨UA在不同系统性疾病中的作用机制,评估其作为疾病风险因素的证据强度,并指出当前研究中的不足和未来的研究方向,促进对机体UA水平及其相关系统性疾病的更深入理解和更有效管理。一、高尿酸血症高尿酸血症是指血清尿酸(serumuricacid,SUA)水平超过正常范围的一种代谢性疾病,成年男性SUA≥420.0μmol/L(或SUA≥7.0mg/dl)、成年女性SUA≥360.0μmol/L(或SUA≥6.0mg/dl)即可诊断为高尿酸血症[3]。UA是嘌呤代谢的终产物,正常情况下,人体通过肾脏和肠道将多余的UA排出体外[4]。然而,当UA生成过多或排泄减少时,SUA就会升高,从而导致高尿酸血症。高尿酸血症的病因可以分为原发性和继发性两大类:原发性高尿酸血症主要与遗传因素和代谢紊乱有关。遗传因素可能导致尿酸代谢酶的异常,如黄嘌呤氧化酶活性增加,使UA生成过多[5];遗传变异,如次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HPRT)缺陷、磷酸核糖焦磷酸合成酶(phosphoribosylpyrophosphatesynthetase,PRS)超活性、ATP结合盒转运蛋白G家族成员2(ATP-bindingcassettesub-familygmember2,ABCG2)基因变异等也可使UA生成增加或排泄减少。此外,生活方式和饮食习惯也是重要的影响因素,高嘌呤饮食(如动物内脏、海鲜等)、过量饮酒、肥胖、缺乏运动等均可增加UA水平[6-7]。而继发性高尿酸血症常由其他疾病或药物引起。例如,肾脏疾病(如慢性肾功能不全)会导致UA排泄减少;某些药物(如利尿剂、阿司匹林等)也会干扰UA的排泄[8]。此外,代谢综合征、糖尿病、高血压等疾病也常伴有高尿酸血症[9]。二、高尿酸血症与系统性疾病的关系1.高尿酸血症与肾脏疾病:高尿酸血症与肾脏疾病密切相关。当体内UA水平升高时,尿酸盐结晶可以在肾脏中沉积,形成肾结石,导致肾绞痛和血尿。此外,高尿酸血症还与慢性肾病(chronickidneydisease,CKD)的发病和进展有关[10]。研究表明,未经治疗的高尿酸血症是CKD发展的独立危险因素[11],而降低UA可以减缓此类疾病的进展[12]。UA水平升高亦会损害肾小管间质,导致肾功能逐渐下降。此外,高尿酸血症还与肾小球滤过率降低、蛋白尿和肾功能不全有关[13]。相关研究表明,在急性肾损伤和慢性肾脏病中,降UA的治疗可降低患者5年内进展为重度或终末期肾病的风险[14]。高尿酸血症作为一种危险因素,在各种肾脏疾病的发生发展过程中扮演着重要角色。高尿酸血症与肾脏疾病的关系呈现复杂的双向性和多因素交互作用,未来需结合分子机制研究进一步优化诊疗方案,临床治疗肾脏相关疾病时,应实时监测患者SUA水平变化,以指导临床用药及其他治疗。2.高尿酸血症与代谢性疾病:研究发现,较高的SUA水平与代谢性疾病密切相关,并且符合线性剂量反应关系[4],其中包括糖尿病和高血脂[1,15]等。首先,高尿酸血症与糖尿病的发生发展密切相关,其中SUA水平与2型糖尿病的患病风险呈正相关[16]。高尿酸血症患者中糖尿病的患病率显著高于普通人群[17]。高尿酸血症可因高浓度UA导致的内皮功能障碍和抑制NO利用而导致高胰岛素血症[18]。高浓度UA引起的氧化应激和炎症反应也会损害胰岛素敏感性、使功能性胰岛β细胞质量下降,促进胰岛素抵抗,从而导致胰腺分泌高水平胰岛素代偿,也可引发高胰岛素血症。而胰岛素抵抗会导致血糖和血脂代谢紊乱,进一步加剧代谢性疾病的病情[19]。其次,果糖的高消耗也会引起SUA水平升高、导致胰岛素抵抗,升高血糖。另外,高尿酸血症常伴有血脂异常,SUA水平升高可导致三酰甘油升高,并影响脂肪生成和脂肪堆积[20];在脂肪肝患者群体中,高尿酸血症的患病率较高。有学者提出,代谢性疾病和高尿酸血症是相互影响的。例如,当发生胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍时,胰岛素浓度升高,高胰岛素血症可通过影响UA转运蛋白的表达来减少肾脏对UA的排泄,增强肾脏对UA的重吸收,从而促进高尿酸血症的发生发展[17];并且内脏脂肪堆积导致的胰岛素抵抗也可能通过降低代谢性疾病的患者肾脏对UA的清除率而升高SUA[1]。高尿酸血症与代谢性疾病的相互作用构成了复杂的代谢网络,其中涉及炎症、氧化应激、胰岛素抵抗等多重机制,这也提示我们在临床治疗代谢性疾病中控制SUA水平、强调综合管理疾病具有重要意义,未来可就高尿酸血症与血脂水平相互影响的具体分子机制进一步研究阐述。3.高尿酸血症与心血管疾病:高尿酸血症与心血管疾病(cardiovasculardiseases,CVD)的关系已得到广泛研究。流行病学研究表明,高尿酸血症与高血压、心房颤动、冠心病、心力衰竭和脑血管疾病等心血管事件的风险增加有关[4,21]。研究表明,SUA水平与高血压呈正相关[1]。首先,高浓度SUA可促进脂质过氧化、升高血清高敏C反应蛋白,进一步激活补体系统,可加剧血管损伤和氧化应激[22]。其次,UA浓度升高可激活晚期糖基化终末产物受体(receptorforadvancedglycationend-products,RAGE)信号通路。UA通过刺激高迁移率族蛋白B1(high-mobilitygroupbox1,HMGB1)/RAGE轴,抑制内皮细胞内皮型一氧化氮合酶(endothelialnitricoxidesynthase,eNOS)的表达和NO释放,并增加炎症细胞因子如白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-alpha,TNF-α)与黏附分子如细胞间黏附分子-1(intercellularadhesionmolecule-1,ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(vascularcelladhesionmolecule-1,VCAM-1)的水平,导致促炎细胞因子在内皮细胞内转录和释放,加剧血管炎症和内皮功能障碍[23]。该机制是各种心血管疾病的关键特征(图1)。此外,高尿酸血症常与胰岛素抵抗共存,可使肾素-血管紧张素醛固酮系统和交感神经系统活性升高[24]。这种相互作用可导致钠潴留,血容量增加,引起高血压。尽管高尿酸血症已被广泛研究,但其对某些心血管疾病的作用机制尚未完全解析,如UA在心房颤动、心力衰竭等疾病中的作用机制,有待未来深入探讨,进一步分层研究。4.高尿酸血症与银屑病:银屑病是一种慢性复发性炎症性皮肤病,关节病型银屑病患者伴有皮外疾病———关节炎[25]。最新研究发现,银屑病患者的SUA通常升高,常伴有高尿酸血症和痛风,其二者互相作用影响[26]。5.高尿酸血症与痛风:痛风是一种由于尿酸盐在关节和其他组织中沉积而引起的炎症性疾病,主要表现为关节炎、软骨和骨骼破坏[7]。高尿酸血症是引起痛风的直接病因,高尿酸血症患者中约有10%至20%会发展为痛风[1]。UA水平升高会导致尿酸盐结晶在关节和软组织中沉积,单钠尿酸盐(monosodiumurate,MSU)晶体的沉积可激活机体免疫系统,活化相应的细胞因子(如IL-1β、IL-6β等),从而引发局部剧烈的炎症反应。明确高尿酸血症导致痛风的发病机制,为从临床上缓解或治愈这种疾病奠定了重要基础。.高尿酸血症与神经系统疾病:高尿酸血症与神经系统疾病的关系也引起了广泛关注。一些研究表明,高尿酸血症与阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)、帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)和肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)等神经退行性疾病有关[27]。UA具有抗氧化作用,可以保护神经细胞免受氧化应激的损害[28]。然而,UA水平过高时,其促氧化和促炎作用可能会损害神经细胞,导致神经退行性疾病的发生和发展。这些成果为未来对AD等病理机制尚未完全阐明且目前治疗手段局限的神经系统性疾病的研究提供了新思路,有助于从系统医学视角破解该类难题。三、低尿酸血症低尿酸血症是指SUA水平低于正常范围,当成年人SUA≤119μmol/L(或SUA≤2.0mg/dL)时,即可诊断。其发生率较低,为0.15%~3.38%。低尿酸血症被认定为一种病理状态,但由于低尿酸血症往往是无症状的,因此容易被忽略[29]。低尿酸血症主要是在药物因素和遗传因素的作用下形成,按病因可将其分为UA生成减少型和UA排泄增多型。UA生成减少型:(1)遗传性疾病:一些罕见的嘌呤合成与分解代谢遗传性障碍可导致UA生成减少,如遗传性黄嘌呤尿症和黄嘌呤脱氢酶缺陷症[29];(2)药物因素:某些药物也可以降低SUA水平。如黄嘌呤氧化酶抑制剂(包括别嘌呤醇、非布司他、托匹司他等),该类药物的使用可能会引起药源性的低尿酸血症;(3)肝脏疾病:肝脏是UA合成的主要场所,肝脏疾病可能导致获得性黄嘌呤氧化酶缺陷,从而减少UA生成。UA排泄增多型:(1)遗传性疾病:如URAT1/GLUT9突变,可导致UA的肾脏重吸收减少、UA排泄增多[30],也可见于范科尼综合征等疾病[31];(2)药物因素:某些药物的应用,如促UA排泄药物(丙磺舒、苯溴马隆等)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(氯沙坦等)、尿酸酶、降脂药物(非诺贝特、他汀类药物等)[32]、大剂量阿司匹林等可促进UA的排泄;(3)肾性低尿酸血症:UA大部分通过肾脏排泄,肾小管功能受损可导致UA重吸收减少,从而引起低尿酸血症。肾性低尿酸血症(renalhypouricemia,RHUC)是一种常染色体遗传性疾病,其发病率为0.15%~0.72%,表现为近端小管UA重吸收受损,SUA水平小于2mg/dL(119μmol/L),同时UA排泄分数(fractionexcretionofuricacid,FEUA)增大[29];(4)继发性低尿酸血症:抗利尿激素分泌不当综合征等疾病可导致低尿酸血症[33]。低尿酸血症与系统性疾病的关系1.低尿酸血症与肾脏疾病:尿酸盐在尿液中的过量排泄常引起尿酸盐结晶的形成,从而导致低尿酸血症患者发生尿石症,肾结石在RHUC患者中的患病率较高,约为8.5%。RHUC是导致运动诱发的急性肾损伤(exercise-inducedacutekidneyinjury,EIAKI)的重要因素[34]。UA与肾脏疾病的关联呈“双刃剑”特征,提示我们临床实践中需要平衡UA管理的“度”,避免过度降UA治疗引发继发性损害。未来应加强机制研究,如进一步明确UA转运相关蛋白的功能缺失突变在低尿酸血症肾损伤中的精确作用,制定个体化治疗策略,以改善患者预后。2.低尿酸血症与心血管疾病:目前关于低尿酸血症与心血管疾病的关系研究较少,但有研究表明,SUA水平与高血压、血脂异常等心脏代谢性疾病之间存在J型关联,并提示极低UA水平可能与心脏代谢风险升高有关[35]。尽管其机制尚未阐明,但现有研究结果提示,因为UA具有抗氧化作用,低尿酸血症可能导致机体抗氧化能力下降,增加心血管疾病的风险。3.低尿酸血症与口腔扁平苔藓:口腔扁平苔藓(orallichenplanus,OLP)是一种病因不明的慢性炎症性自身免疫性黏膜病,部分患者可伴皮肤病损,其病理表现包括淋巴细胞浸润和角质形成细胞坏死。OLP的发病机制包括抗原特异性和非特异性机制两种。OLP中的抗原特异性机制包括基底角质形成细胞的抗原呈递和CD8+细胞毒性T细胞的抗原特异性角质形成细胞杀伤作用。非特异性机制包括扁平苔藓病变中的肥大细胞脱颗粒和基质金属蛋白酶激活。在这些机制的共同作用下,可能导致T细胞在浅表固有层中积累、基底膜破坏、上皮内T细胞迁移和OLP中的角质形成细胞凋亡。现已有研究表明,氧化应激是OLP发病机制中的因素之一,而UA是OLP重要的、有前途的抗氧化标志物,影响着OLP的发生发展过程。UA水平降低与OLP的发展之间存在病理相关性[36]。有研究证明,OLP患者与健康对照组相比,血清和唾液UA水平降低[37]。低尿酸血症与OLP的关联研究仍处于假说阶段,现有研究更多指向两者可能通过氧化应激和免疫炎症通路交互影响。该研究也提示未来可进一步探索是否能够从治疗血清低尿酸入手治疗其相关性OLP。4.低尿酸血症与神经系统疾病:低尿酸血症与神经系统疾病的关系也引起了关注。一些研究表明,低尿酸血症可能与创伤性脑损伤(traumaticbraininjury,TBI)患者的预后不良有关。研究发现,低尿酸血症组患者的预后不良百分比明显高于预后良好组,且低尿酸血症组年龄明显高于预后良好组,入院格拉斯哥昏迷评分(GlasgowComaScale,GCS)明显低于预后良好组[37]。这两种疾病的关联性具有重要研究价值,但由于机制复杂且依据有限,且现有研究局限于观察性研究结果,未来仍需深入探索其具体作用机制。5.低尿酸血症与代谢性疾病:低尿酸血症与代谢性疾病的关系尚不明确,但有研究表明,低尿酸血症可能与肥胖、糖尿病和高血脂等代谢性疾病存在一定的关联。有研究发现,低尿酸血症可能通过影响胰岛素抵抗等机制,增加糖尿病的风险。因此,低尿酸血症患者中糖尿病的患病率可能较高[38]。这提示我们临床上可对糖尿病患者进行SUA水平监测,明确二者的因果关联。对于低尿酸血症患者可能存在的代谢紊乱,未来可能需要聚焦于氧化应激、炎症等途径对机体代谢的影响,进一步研究其具体机制。当前低尿酸血症与系统性疾病关系的证据基础主要依赖于观察性研究,尚无Meta分析、大型队列研究结果说明其关联性,其病理生理机制的系统性实验验证也仍属空白,导致其临床关联性存在因果推断局限。五、总结综上所述,SUA水平与心血管疾病、泌尿系统疾病、代谢综合征、神经系统疾病等系统性疾病存在密切的联系,且其病理过程具有多因素交互性(表1)。而无论是高尿酸血症,还是低尿酸血症都对这些系统性疾病存在负面作用,即SUA水平与系统性疾病呈现明确的“U型关系”。由此可见,维持SUA水平于正常值范围内具有重要的临床意义。尽管当前对UA水平和系统性疾病的关系研究已经广泛开展,且取得一定成果,但部分致病机制仍存在空白,有待于未来进一步研究阐明。基于SUA水平对多系统疾病的重要性,提示我们未来的临床治疗可聚焦于综合疾病管理,即同时监测SUA水平和相关系统性疾病的指标,并及时调控处理,其治疗意义与效果远超治疗单一疾病。参考文献[1]DuL，ZongY，LiH，etal.Hyperuricemiaanditsrelateddiseases：mechanismsandadvancesintherapy[J]．SigTransductTargetTher，2024，9(1)：1-29.DOI：10.1038/s41392-024-01916-y.[2]FreilichM，ArredondoA，ZonnoorSL，etal.Elevatedserumuricacidandcardiovasculardisease：areviewandpotentialtherapeuticinterventions[J]．Cureus，14(3)：e23582.DOI：10.7759/cureus.23582.[3]YanL，HuX，WuS，etal.Associationofplatelettohigh-densitylipoproteincholesterolratiowithhyperuricemia[J]．SciRep，2024，14(1)：15641.DOI：10.1038/s41598-024-66747-x.[4]YanaiH，AdachiH，HakoshimaM，etal.Molecularbiologicalandclinicalunderstandingofthepathophysiologyandtreatmentsofhyperuricemiaanditsassociationwithmetabolicsyndrome，cardiovasculardiseasesandchronickidneydisease[J]．InternatJMolSci，2021，22(17)：9221.DOI：10.3390/ijms22179221.[5]AdomakoEA，MoeOW.Uricacidtransport，transporters，andtheirpharmacologicaltargeting[J]．ActaPhysiological，2023，238(2)：e13980.DOI：10.1111/apha.13980.[6]WangJ，ChenS，ZhaoJ，etal.Associationbetweennutrientpatternsandhyperuricemia：mediationanalysisinvolvingobesityindicatorsintheNHANES[J]．BMCPublicHealth，2022，22：1981.DOI：10.1186/s12889-022-14357-5.[7]HelgetLN，MikulsTR.Environmentaltriggersofhyperuricemiaandgout[J]．RheumDisClinNorthAm，2022，48(4)：891-906.DOI：10.1016/j.rdc.2022.06.009.[8]BenSalemC，SlimR，FathallahN，etal.Drug-inducedhyperuricaemiaandgout[J]．Rheumatology，2017，56(5)：679-688.DOI：10.1093/rheumatology/kew293.[9]VareldzisR，PerezA，ReisinE．Hyperuricemia：anintriguingconnectiontometabolicsyndrome，diabetes，kidneydisease，andhypertension[J]．CurrHypertensRep，2024，26(6)：237-245.DOI：10.1007/s11906-024-01295-3.[10]ParkJH，JoYI，LeeJH.Renaleffectsofuricacid：hyperuricemiaandhypouricemia[J]．KoreanJInternMed，2020，35(6)：1291-1304.DOI：10.3904/kjim.2020.410.[11]NishizawaH，MaedaN，ShimomuraI．Impactofhyperuricemiaonchronickidneydiseaseandatheroscleroticcardiovasculardisease[J]．HypertensRes，2022，45(4)：635-640.DOI：10.1038/s41440-021-00840-w.[12]WaheedY，YangF，SunD．Roleofasymptomatichyperuricemiaintheprogressionofchronickidneydiseaseandcardiovasculardisease[J]．KoreanJInternMed，2021，36(6)：1281-1293.DOI：10.3904/kjim.2020.340.[13]KochiM，KohaguraK，OshiroN，etal.Associationofbloodpressureandhyperuricemiawithproteinuriaandreducedrenalfunctioninthegeneralpopulation[J]．HypertensRes，2023，46(7)：1662-1672.DOI：10.1038/s41440-023-01250-w.[14]EjazAA，NakagawaT，KanbayM，etal.Hyperuricemiainkidneydisease：amajorriskfactorforcardiovascularevents，vascularcalcificationandrenaldamage[J]．SeminNephrol，2020，40(6)：574-585.DOI：10.1016/j.semnephrol.2020.12.004.[15]YustisiaI，TandiariD，CangaraMH，etal.Ahigh-fat，high-fructosedietinducedhepaticsteatosis，renallesions，dyslipidemia，andhyperuricemiainnon-obeserats[J]．Heliyon，2022，8(10)：e10896.DOI：10.1016/j.heliyon.2022.e10896.[16]ChoiHK，DeVeraMA，KrishnanE．Goutandtheriskoftype2diabetesamongmenwithahighcardiovascularriskprofile[J]．Rheumatology，2008，47(10)：1567-1570.DOI：10.1093/rheumatology/ken305.[17]JiangJ，ZhangT，LiuY，etal.Prevalenceofdiabetesinpatientswithhyperuricemiaandgout：asystematicreviewandmeta-analysis[J]．CurrDiabRep，2023，23(6)：103-117.DOI：10.1007/s11892-023-01506-2.[18]VareldzisR，PerezA，ReisinE．Hyperuricemia：anintriguingconnectiontometabolicsyndrome，diabetes，kidneydisease，andhypertension[J]．CurrHypertensRep，2024，26(6)：237-245.DOI：10.1007/s11906-024-01295-3.[19]LiC，HsiehMC，ChangSJ.Metabolicsyndrome，diabetes，andhyperuricemia[J]．CurrOpinRheumatol，2013，25(2)：210-216.DOI：10.1097/BOR.0b013e32835d951e.[20]FangY，MeiW，WangC，etal.Dyslipidemiaandhyperuricemia：across-sectionalstudyofresidentsinWuhu，China[J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