纵观PLATO研究-亚组分析及临床启示版-课件

纵观PLATO研究--亚组分析与临床启示王玉珠等.中国临床药理学杂志2012;28(6):477-480.如何看待亚组分析的结果？全体受试人群结果亚组分析结果亚组分析的意义阳性(+)阳性(+)或阴性(-)考察试验内部一致性或探索发现最佳效益风险比人群阴性(-)阳性(+)为下一步研究提供检验假设，从而有可能证实药物在亚组的特定人群中的疗效阴性(-)实验结果为阴性，药物不会被批准上市亚组分析类型亚组分析的意义事先设计(预定义亚组)考察试验内部一致性或探索发现最佳效益风险比人群事先未设计，事后分析事后进行的亚组分析由于可能破坏预定的随机化而引入偏倚从而使所下结论不够稳健甚至错误，其分析结果并不能作为确证性结论，而只能作为探索性结果为进一步研发提供线索，并需要针对性的确证性研究进行确认。基于全部受试人群得到的结论可靠性要远大于只基于部分人群分析的结论可靠性根据亚组分析结果获准上市

或下结论必须满足哪些要求？事先明确定义和设计亚组(预定义亚组)1对亚组的检验效能有所考虑1根据亚组分层进行随机化1对

进行恰当的调整1对该亚组确定恰当的统计分析计划1评价某个亚组时，问题不在于是否该亚组得到有统计学意义的结果，而在于各亚组的疗效是否有显著的组间差异交互检验21.王玉珠等.中国临床药理学杂志2012;28(6):477-480.2.CONSORT2010说明与详述:报告平行对照随机临床试验指南的更新.中西医结合学报2010;8(8):701-741.PLATO研究有效性-各亚组的主要终点(1)WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-1057andsupplementarytables替格瑞洛

更好氯吡格雷

更好0.51.02.00.2186241107475441508929689556885413408521673054884849388931371480038241631224929.810.19.410.37.08.211.48.912.04.28.214.44.713.18.614.69.114.111.712.310.812.37.010.412.910.614.34.110.915.66.215.210.217.211.214.60.84(0.77,0.92)0.83(0.74,0.93)0.87(0.75,1.01)0.85(0.77,0.94)1.00(0.75,1.32)0.79(0.69,0.90)0.90(0.79,1.01)0.84(0.75,0.94)0.85(0.73,1.00)1.11(0.53,2.31)0.77(0.64,0.92)0.92(0.79,1.07)0.76(0.58,1.01)0.86(0.71,1.04)0.85(0.76,0.94)0.84(0.71,0.99)0.82(0.74,0.90)0.98(0.79,1.22)0.680.290.170.880.270.320.940.13Ti.Cl.所有患者12个月时的KM%HR(95%CI)风险比(95%CI)特征P值

(交互)初次肌钙蛋白I总体治疗效应主要终点拟行治疗方法TIMI风险评分:UA/NSTEMI从指示事件到首次IP的时间TIMI风险评分:STEMI3-40-2药物侵入性≥12h<12h阴性阳性是否新发ST段抬高/LBBB随机时否0-2是MI病史≥3LBBB：左束支传导阻滞5-7否是PCI血运重建史替格瑞洛

更好氯吡格雷

更好Ti.Cl.所有患者12个月时的KM%HR(95%CI)风险比(95%CI)中度的同工酶3A

抑制剂(随机时)NSTEMI最终诊断降脂药物(随机时)β阻滞剂(随机时)使用肝素(指示事件至指示住院结束)特征0.51.02.081029.410.60.90(0.78,1.03)血管紧张素转换酶抑制剂(随机时)14,06010.111.70.86(0.78,0.96)是45649.011.60.79(0.65,0.95)否14,8569.511.80.80(0.73,0.89)是376811.011.21.02(0.83,1.24)否11,9289.511.10.85(0.75,0.95)是669610.412.60.84(0.73,0.98)否190710.412.10.85(0.65,1.12)是4899.114.70.58(0.34,1.00)否70268.510.10.84(0.72,0.98)其他795511.413.90.83(0.73,0.94)STEMI31128.69.10.96(0.75,1.22)不稳定性心绞痛否否否质子泵抑制剂(随机时)273610.813.80.76(0.61,0.95)是15,8889.611.30.86(0.78,0.95)钙通道阻滞剂(随机时)是164311.812.80.96(0.72,1.28)血管紧张素II受体拮抗剂(随机时)16,9819.611.60.83(0.76,0.92)是10,52210.112.50.81(0.72,0.91)0.2P值

(交互)0.410.930.980.040.400.270.370.33否是637511.012.90.86(0.75,1.00)12,2499.211.00.83(0.74,0.93)16,7179.711.60.84(0.77,0.93)0.69PLATO研究有效性-各亚组的主要终点(2)WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-1057andsupplementarytablesPLATO研究有效性-各亚组的主要终点(3)替格瑞洛

更好氯吡格雷

更好Ti.Cl.HR(95%CI)风险比(95%CI)是是行CABG血运重建病史性别体重组≥65岁特征0.51.02.017,2569.511.20.86(0.78,0.94)<80kg131213.117.30.75(0.60,0.99)≥60kg528811.213.20.83(0.71,0.97)<60kg13,3369.211.10.85(0.76,0.95)女性287816.818.30.94(0.78,1.12)男性15,7448.610.40.82(0.74,0.91)≥75岁797913.216.00.83(0.74,0.94)<75岁10,6437.28.50.85(0.74,0.97)<65岁115219.020.80.87(0.66,1.13)年龄组17,4629.211.10.84(0.76,0.93)否110619.521.70.88(0.67,1.15)既往TIA/非出血性卒中病史17,5189.211.00.84(0.77,0.93)否是中/南美洲≥80kg北美洲123715.217.90.86(0.65,1.13)欧洲/中东/非洲171411.414.80.80(0.61,1.04)亚洲/澳大利亚466214.116.20.88(0.76,1.03)地区13,9628.410.20.83(0.74,0.92)否95138.310.50.79(0.69,0.90)糖尿病史905511.412.80.90(0.79,1.01)0.2P值

(交互)0.760.840.860.220.820.360.170.05181411.99.61.25(0.93,1.67)13,8598.811.00.80(0.72,0.90)0.49所有患者12个月时的KM%WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-1057andsupplementarytablesPLATO研究有效性-各亚组的主要终点(4)替格瑞洛

更好氯吡格雷

更好Ti.Cl.HR(95%CI)风险比(95%CI)否阿司匹林指示事件前的抗血小板治疗高加索人其他否

特征0.51.02.0900111.412.50.93(0.82,1.05)男性

≥82kg/女性≥71kg22114.421.40.63(0.33,1.21)男性<82kg/女性<71kg109612.514.80.87(0.62,1.21)特定性别的中位体重22913.019.60.63(0.32,1.23)东方人17,0779.511.20.85(0.77,0.94)黑人506210.011.10.90(0.76,1.07)种族13,5629.711.90.82(0.74,0.92)是17,6979.711.60.84(0.77,0.93)GPIIb/IIIa(指示事件至指示住院结束)92711.613.80.87(0.60,1.27)是12,1478.210.00.82(0.73,0.93)随机当日服用阿司匹林

502411.814.00.84(0.71,0.98)无139715.817.80.95(0.73,1.24)氯吡格雷

±

阿司匹林未知≥30kg/m2腰围分组51788.910.80.83(0.69,0.99)13,35410.111.90.86(0.77,0.95)<30kg/m2101912.613.40.95(0.66,1.35)BMI分组79789.712.10.79(0.69,0.91)≥100cm96279.611.10.88(0.77,1.00)<100cm95678.210.80.76(0.67,0.87)0.2P值(交互)0.430.860.410.660.040.440.73所有患者12个月时的KM%在有效性的33个亚组分析(25个预定义亚组，8个事后分析亚组)中，只有3个亚组(性别特异性体重/降脂药/北美)的交互检验存在统计学显著性差异，其他亚组间的交互检验均无统计学显著性差异，因此，可以认为替格瑞洛较氯吡格雷在改善主要终点事件方面的获益具有高度的一致性！WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-1057andsupplementarytablesBMI=体重指数PLATO研究主要出血:亚组分析(1)替格瑞洛更好氯吡格雷更好Ti.Cl.所有患者12月时的K-M%HR(95%CI)风险比(95%CI)首次肌钙蛋白I随机组时非ST段抬高左束支阻滞总体治疗效果计划的治疗方案TIMI风险评分:UA/NSTEMI指示事件至首次研究药物的时间特征0.51.02.04,80917.416.41.07(0.92,1.23)5–75,44111.010.81.03(0.87,1.22)3–47207.27.40.88(0.49,1.59)0–25,18511.910.31.17(0.98,1.39)药物治疗13,23611.511.60.99(0.89,1.10)侵入性8,85413.312.21.11(0.98,1.25)≥12小时9,55610.010.30.97(0.85,1.10)<12小时2,9477.07.70.93(0.70,1.23)阴性15,00212.511.81.06(0.96,1.17)阳性7,4719.09.20.98(0.83,1.14)是10,94913.412.61.07(0.95,1.19)否18,42111.611.21.04(0.95,1.13)主要出血心梗史PCI再血管化史TIMI风险评分:STEMI是2,45610.410.61.00(0.77,1.30)否15,96511.811.31.04(0.95,1.15)是3,78412.412.11.03(0.85,1.24)否14,63711.411.01.04(0.94,1.15)≥33,11211.510.61.12(0.90,1.41)0–23,8746.26.50.91(0.70,1.19)0.2P值(交互)0.300.390.140.120.810.310.900.77WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-1057.PLATO研究主要出血:亚组分析(2)替格瑞洛更好氯吡格雷更好Ti.Cl.所有患者12月时的K-M%HR(95%CI)风险比(95%CI)是是CABG的再血管化史性别组体重组≥65岁

特征0.51.02.017,08611.510.91.06(0.96,1.16)<80kg129612.615.20.82(0.60,1.12)≥60kg523710.710.51.01(0.85,1.21)<60kg13,18411.911.41.05(0.94,1.16)女性284614.213.31.04(0.84,1.29)男性15,57411.110.81.04(0.94,1.15)≥75岁789214.413.61.07(0.95,1.22)<75岁10,5289.59.51.00(0.87,1.13)<65岁113614.614.90.99(0.71,1.37)年龄组17,28411.411.01.04(0.95,1.14)否10927.37.80.94(0.60,1.49)既往TIA/非出血性卒中病史17,32911.811.41.04(0.95,1.14)否是≥80kg123015.613.21.22(0.89,1.66)169210.610.81.03(0.76,1.40)462114.114.80.95(0.81,1.12)地区13,80010.810.01.08(0.97,1.20)否942311.410.51.08(0.95,1.23)糖尿病史895911.711.90.99(0.88,1.13)0.2P值(交互)0.680.770.421.000.760.120.350.75175212.912.21.06(0.80,1.40)13,74711.111.01.01(0.91,1.13)0.21中/南美洲北美洲欧洲/中东/非洲亚洲/澳大利亚WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-1057andsupplementarytablesPLATO研究主要出血:亚组分析(3)替格瑞洛更好氯吡格雷更好Ti.Cl.HR(95%CI)特征0.51.02.08,91012.012.01.01(0.89,1.14)21916.811.51.30(0.61,2.78)1,08110.311.01.03(0.70,1.51)22212.514.60.74(0.35,1.59)16,89911.611.21.04(0.95,1.14)5,02810.110.10.99(0.83,1.19)13,39312.111.61.05(0.95,1.17)17,53511.511.01.05(0.96,1.15)88612.715.00.82(0.56,1.19)12,00910.710.51.02(0.91,1.14)4,97713.412.71.07(0.91,1.25)1,37912.712.61.03(0.75,1.40)5,12111.610.01.21(1.02,1.45)13,22911.611.60.99(0.89,1.09)95215.514.71.05(0.74,1.49)7,92011.611.01.06(0.92,1.22)9,54911.211.01.02(0.90,1.16)9,47211.110.41.07(0.94,1.22)0.2P值(交互)0.940.200.570.780.520.930.05否阿司匹林指示事件前的抗血小板治疗高加索人其他否

东方人黑人种族是GPIIb/IIIa(指示事件至指示住院结束.)是随机当日服用阿司匹林

无氯吡格雷

±

阿司匹林男性

≥82kg/女性≥71kg男性<82kg/女性<71kg特定性别的中位体重未知≥30kg/m2腰围分组<30kg/m2BMI分组≥100cm<100cm风险比

(95%CI)所有患者12个月时的KM%WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-1057andsupplementarytablesPLATO研究主要出血:亚组分析(4)替格瑞洛更好氯吡格雷更好Ti.Cl.HR(95%CI)0.51.02.07,99111.412.00.96(0.84,1.10)13,93611.911.71.01(0.91,1.12)4,48510.79.71.13(0.93,1.37)14,73711.811.31.04(0.94,1.15)3,68410.710.61.03(0.83,1.26)11,81211.511.01.04(0.93,1.16)6,60911.811.51.04(0.89,1.20)1,88411.010.11.08(0.81,1.45)44711.29.81.02(0.54,1.92)6,9868.68.31.04(0.88,1.23)7,88314.714.31.02(0.90,1.15)3,08710.49.91.09(0.86,1.37)2,71112.712.41.03(0.82,1.29)15,71011.411.01.04(0.94,1.15)1,63013.912.71.07(0.81,1.42)16,79111.411.11.03(0.94,1.14)10,43011.710.61.11(0.98,1.25)0.2P值(交互)0.980.760.980.920.320.120.810.956,31212.312.50.97(0.84,1.13)12,10911.210.51.08(0.96,1.21)16,53711.711.31.03(0.94,1.13)0.30风险比(95%CI)总体患者12个月时的KM%中度的同工酶3A

抑制剂(随机时)NSTEMI最终诊断降脂治疗药物(随机时)β阻滞剂(随机时)使用肝素(指示事件至指示住院结束)特征血管紧张素转换酶抑制剂(随机时)是否是否是否是否其他STEMI不稳定性心绞痛否否否质子泵抑制剂(随机时)是钙通道阻滞剂(随机时)是血管紧张素II受体拮抗剂(随机时)是否是在安全性的所有33个亚组分析中，亚组在主要出血风险方面的交互检验都没有统计学显著性差异WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-1057andsupplementarytablesPLATO总体人群结果180mg负荷剂量替格瑞洛(n=9,333)*对拟行直接PCI的STEMI患者进行随机化，但其可能并未接受PCI治疗。†300mg负荷剂量氯吡格雷被批准用于之前未接受氯吡格雷治疗的患者，研究者可根据需要进一步加用300mg‡与既往ACS患者中开展的相关研究相比，PLATO研究拓宽了主要出血的定义。主要安全性终点指的是首次发生的任何主要出血事件。90mgbid+阿司匹林

维持剂量300mg负荷剂量†75mgqd+阿司匹林

维持剂量氯吡格雷(n=9,291)<24小时第1个月第3个月第6个月第9个月第12个月随访2随访3随访4随访5随访6初始治疗措施2药物治疗(n=5,216—28.0%)

侵入性治疗(n=13,408—72.0%)随机•所有患者在症状发作24小时内住院•在随机时患者可以接受氯吡格雷治疗随访1PLATO研究：研究设计WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045–1057.JamesS,etal.AmHeartJ2009;157:599–605.N=18,624ACS患者(UA,NSTEMI,orSTEMI*)主要疗效终点：血管死亡、心肌梗死(除外无症状性心肌梗死)或卒中的复合终点主要安全性终点：PLATO定义的总体主要出血‡PLATO研究:主要疗效终点

(心血管死亡、心肌梗死及卒中的复合终点)WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045–1057.两组均应用阿司匹林*1年时的NNT风险患者数氯吡格雷替格瑞洛9,2919,333随机化后时间(月)8,5218,6288,3628,4608,1246,6506,7435,0965,1614,0474,1478,219024681012121110987654321013累积发生率

(%)11.7氯吡格雷9.8替格瑞洛ARR=0.6%RRR=12%P=0.045HR:0.88(95%CI,0.77~1.00)0~30天4.85.4氯吡格雷替格瑞洛ARR=1.9%RRR=16%NNT=54*P<0.001HR:0.84(95%CI,0.77~0.92)0~12

月PLATO研究:主要安全性终点WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045–1057.两组均应用阿司匹林PLATO-定义的总体主要出血(%)时间(天)105015060120180240300360替格瑞洛(n=9,235)氯吡格雷(n=9,186)11.2%11.6%P=0.43HR:1.04(95%CI,0.95–1.13)PLATO研究中获益的持续性PLATO研究:主要疗效终点

(心血管死亡、心肌梗死及卒中之复合终点)随时间的变化010203086420累积发生率(%)替格瑞洛(n=9,333)氯吡格雷(n=9,291)4.85.4HR=0.88(95%CI,0.77~1.00)P=0.045时间(天)0~30天3190150210270330864205.36.6HR=0.80(95%CI,0.70~0.91)P<0.001累积发生率(%)31~360天替格瑞洛(n=8,673)氯吡格雷(n=8,688)时间(天)*WallentinL.PresentedattheEuropeanSocietyofCardiologyCongress2009,Barcelona,Spain.August29-September2:179./eslides/view.aspx?eevtid=33&id=179.*除外前30天内发生主要终点事件的患者时间间隔替格瑞洛n/N(K-M%)氯吡格雷n/N(K-M%)HR

(95%CI)P值1~30天443/9333(4.8)502/9291(5.4)0.88(0.77~1.00)0.04531~360天413/8763(5.3)510/8688(6.6)0.80(0.70~0.91)<0.0011~60天524/9333(5.7)622/9291(6.7)0.84(0.75~0.94)0.002761~360天332/8628(4.4)390/8521(5.3)0.84(0.73~0.97)0.02041~90天590/9333(6.4)683/9291(7.4)0.86(0.77~0.96)0.006391~360天266/8543(3.7)329/8437(4.6)0.80(0.68~0.94)0.00631~120天643/9333(7.0)746/9291(8.1)0.86(0.77~0.75)0.0037121~360天213/8460(3.0)266/8362(3.9)0.79(0.66~0.95)0.01071~180天729/9333(7.9)848/9291(9.2)0.85(0.77~0.94)0.0016181~360天127/8219(2.1)164/8124(2.7)0.76(0.61~0.96)0.0232表2.各研究时间点的治疗效果(即心血管死亡、心肌梗死及卒中复合终点发生率)具有良好的一致性替格瑞洛能在12个月期间为患者提供持续获益DataonfileEMEAsubmission：Section2.7.3SummaryofClinicalEfficacy数据以事件数n/总患者数N(K-M%)替格瑞洛能在12个月期间为患者提供持续获益随机化后时间(天)HRARR(%)30天0.880.660天0.841.090天0.861.0120天0.861.1180天0.851.3360天0.841.9864200102030K-M估计率(%)替格瑞洛(443/9,333)氯吡格雷(502/9,291)时间(天)5.43%4.77%前30天HR=0.88(95%CI0.77-1.00)P=0.0446DataonfileFDAAdvisoryCommitteepresentation,July2010累积

HR值提示替格瑞洛在12个月期间

能为患者带来持续获益0.70.80.91.01.11.21.30285684112140168196224252280308336364HR&95%CI时间(天)置信上限HR置信下限PLATO研究中主要疗效终点的累积风险比(HR)FDAAdvisoryCommitteeBriefingDocument,23June2010根据公式R0(t)/R1(t)计算累积风险比，其中t指的是时间点，R0(t)指的是时间点t时替格瑞洛组发生事件的患者数除以总随访时间；R1(t)指的是时间点t时氯吡格雷组发生事件的患者数除以总随访时间。以(1/E0[t]+1/E[t])作为HR方差之log值的近似值，计算时间点t的95%可信区间，E0(t)指的是时间点t时替格瑞洛组发生事件的患者数，E1(t)指的是时间点t时氯吡格雷组发生事件的患者数。CI：可信区间；CL：置信限；HR：风险比PLATO研究亚组分析结果

PLATO研究：概要心肌梗死/心血管死亡/卒中,K-M%替格瑞洛组氯吡格雷组HRfor

(95%CI)PP*PLATO研究(n=18,624)9.811.70.84(0.74-0.92)<0.001侵入性治疗组

(n=13,408)9.010.70.84(0.75-0.97)<0.01药物治疗组(n=5,216)12.014.30.85(0.73-1.00)0.04STEMI组

(n=8,430)9.311.00.85(0.74-0.97)0.02CABG组

(n=1,261)10.512.60.84(0.60-1.16)0.29PLATO-糖尿病亚组研究非糖尿病组

(n=13,951)8.410.20.83(0.74-0.93)<0.050.49糖尿病组(n=4,662)14.116.20.88(0.76-1.03)>0.05PLATO遗传学亚组研究无

CYP2C19功能缺失等位基因

(n=3554)8.810.00.86(0.74-1.01)>0.050.46

有CYP2C19功能缺失等位基因(n=1384)8.611.20.77(0.60-0.99)<0.05*交互P值主要疗效终点WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045–1057.JamesS,etal.BMJ2011;342:d3527.LindholmD,etal.ACC2013abstract901-3Stegetal.Circulation2010;122:2131–41.HustedS,etal.CircCardiovascQualOutcomes.2012;5:680-688.Jamesetal.EuropeanHeartJournal2010;31:3006–3016.WallentinL,etal.Lancet2010;376:1320–1328PLATO研究：概要PLATO主要出血,K-M%替格瑞洛组氯吡格雷组HRfor

(95%CI)PP*PLATO研究(n=18,624)11.611.21.04(0.95-1.13)0.43侵入性治疗组

(n=13,408)11.511.60.99(0.89-1.10)0.88药物治疗组(n=5,216)11.910.31.17(0.98-1.12)0.08STEMI组

(n=8,430)9.09.30.96(0.83-1.43)0.63CABG组

(n=1,261)81.280.11.07(0.80-1.43)0.67PLATO-糖尿病亚组研究非糖尿病组

(n=13,951)10.810.01.08(0.97-1.20)>0.050.21糖尿病组(n=4,662)14.114.80.95(0.81-1.12)>0.05PLATO遗传学亚组研究无

CYP2C19功能缺失等位基因

(n=3554)10.310.60.96(0.83-1.12)0.610.60

有CYP2C19功能缺失等位基因(n=1384)11.811.31.04(0.82-1.30)0.77主要安全性终点*交互P值WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045–1057.JamesS,etal.BMJ2011;342:d3527.LindholmD,etal.ACC2013abstract901-3Stegetal.Circulation2010;122:2131–41.HustedS,etal.CircCardiovascQualOutcomes.2012;5:680-688.Jamesetal.EuropeanHeartJournal2010;31:3006–3016.WallentinL,etal.Lancet2010;376:1320–1328侵入性治疗与非侵入性治疗亚组分析侵入性治疗及非侵入性治疗亚组的主要终点

JamesS,etal.BMJ2011;342:d3527.心血管死亡、心肌梗死或卒中发生率

(%)非侵入性治疗组

HR=0.85,95%CI:(0.73~1.0)侵入性治疗组

HR,0.84,95%CI:(0.75~0.94)时间(天)06012018024030036005101520侵入性治疗组替格瑞洛(n=6,732)氯吡格雷(n=6,676)非侵入性治疗组替格瑞洛(n=2,601)氯吡格雷(n=2,615)PLATO研究中侵入性治疗亚组与

非侵入性治疗亚组的主要复合终点两个亚组中替格瑞洛改善主要终点的获益与PLATO试验的总体结果一致时间(天)心血管死亡、心肌梗死及卒中发生率(%)非侵入性治疗组替格瑞洛

(n=2,601)氯吡格雷

(n=2,615)HR(95%CI)=0.85(0.73~1.00)，P=0.045侵入性治疗组替格瑞洛

(n=6,732)氯吡格雷

(n=6,676)HR(95%CI)=0.84(0.75~0.94)p=0.002502012.0%14.3%9.0%10.7%交互P值=0.8915105060120180240300360JamesS,etal.BMJ2011;342:d3527.WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045–1057.非ST段抬高性ACS替格瑞洛

(n=5,581)氯吡格雷

(n=5,499)HR(95%Cl)P值心血管死亡/心肌梗死(除外无症状性心肌梗死)/卒中10.0(533)12.3(630)0.83(0.74-0.93)0.001心血管死亡3.7(194)4.9(247)0.77(0.64-0.93)0.007全因死亡4.3(224)5.8(290)0.76(0.64-0.90)0.002心肌梗死(除外无症状性心肌梗死)6.6(345)7.7(392)0.86(0.74-0.99)0.042PLATO定义的主要出血13.4(660)12.6(618)1.07(0.95-1.19)0.26

CABG相关的主要出血9.0(449)9.3(463)0.96(0.84-1.10)0.56非CABG相关的主要出血4.8(225)3.8(176)1.28(1.05-1.56)0.014

致命/危及生命的出血6.6(331)6.5(315)1.05(0.90-1.22)0.56PLATO研究非ST段抬高ACS患者中

替格瑞洛与氯吡格雷的对比分析结果LindholmD,etal.ACC2013abstract901-3.ST段抬高心肌梗死AHA报告及最终发表的文章AHA2009Circulation2010疗效终点的估计事件发生率(K-M估计率)总治疗效果总患者数研究1年时的KM%HRP84309.311.00.850.02替格瑞洛(n=3752)氯吡格雷(n=3792)HR(95%CI)P主要终点心血管死亡/心肌梗死/卒中(%)9.410.80.87(0.75-1.01)0.07Stegetal.Circulation2010;122:2131–41.AHA报告及最终发表的文章AHA2009持续性ST段抬高，拟行直接PCI新发左束支传导阻滞(LBBB)，拟行直接PCI最终确诊为STEMICirculation2010持续性ST段抬高，拟行直接PCI新发左束支传导阻滞(LBBB)，拟行直接PCIStegetal.Circulation2010;122:2131–41.PLATO研究:ST段抬高ACS患者中的敏感性分析行敏感性分析探讨了不同定义ST段抬高ACS/SETMI人群中研究结果的一致性除最初确诊的7544例ST段抬高ACS

(即ST段抬高或LBBB)患者外，另有886例患者出院时被确诊为STEMI第12个月时的主要疗效终点(%)特征交互P值HR(95%CI)替格瑞洛更好氯吡格雷更好0.51.02.00.2替格瑞洛氯吡格雷入院时合并LBBB入院时持续性ST段抬高0.91仅出院时被确诊为STEMI14.514.58.910.48.412.5STE-ACS/STEMI定义0.89(0.59~1.34)0.87(0.74~1.02)0.67(0.44~1.02)7206824886nStegetal.Circulation2010;122:2131–41.主要有效性终点终点替格瑞洛(n=4,201)氯吡格雷(n=4,229)HR(95%CI)p值主要终点,%

心血管死亡/心梗/卒中

9.3

11.0

0.85(0.74–0.97)

0.02次要终点,%

全因死亡+心梗+卒中

心血管死亡/心梗/卒中/SRI/RI/TIA/

心梗

心血管死亡卒中9.713.44.74.51.611.515.46.15.41.00.84(0.73–0.96)0.86(0.76–0.96)0.77(0.63–0.93)0.84(0.69–1.03)1.45(0.98–2.17)0.010.010.010.090.07全因死亡4.96.00.82(0.68–0.99)0.049.410.80.87(0.75-1.01)0.079.811.30.87(0.75-1.00)0.0513.315.00.87(0.77-0.99)0.034.75.80.80(0.65-0.98)0.034.55.50.83(0.67-1.02)0.075.06.10.82(0.67-1.00)0.051.71.01.65(1.07-2.48)0.02/viewarticle/712401

Stegetal.Circulation2010;122:2131–41.SRI:严重复发缺血，RI:复发缺血TIA:短暂性脑缺血发作72.915,022-2015/1/31仅供医疗专业人士参考STE–ACS:出血替格瑞洛组(n=3719)n(%)氯吡格雷组(n=3752)n(%)HR

(95%CI)P值PLATO定义主要出血301

(9.0)311

(9.2)0.98

(0.83~1.14)0.76

危及生命160

(4.7)165

(4.9)0.98

(0.79~1.22)0.86

非CABG相关主要出血137

(4.1)130

(3.7)1.06

(0.84~1.35)0.61CABG相关主要出血*170

(5.1)191

(5.8)0.90

(0.73~1.10)0.30

其他手术相关主要出血╋62

(1.7)65

(1.8)0.96

(0.68~1.36)0.83

非手术相关主要出血80

(2.6)68

(2.0)1.19

(0.86~1.64)0.30

主要及轻微出血439

(13.1)421

(12.3)1.05

(0.92~1.21)0.43

非CABG相关主要及次要出血260

(7.7)228

(6.5)1.16

(0.97~1.38)0.11CABG相关主要及次要出血188

(5.8)212

(6.5)0.89

(0.73~1.09)0.26

其他操作相关主要及次要出血114

(3.2)110

(3.1)1.05

(0.81~1.36)0.72

非操作相关主要及次要出血162

(5.1)125

(3.7)1.31

(1.04~1.66)0.02

次要出血160

(4.9)129

(3.8)1.26

(1.00~1.59)0.05出血事件的K-M估计率Stegetal.Circulation2010;122:2131–41.百分比以全部病人数计算+手术包括冠脉及非冠脉老年亚组PLATO老年亚组分析:

人口统计学特征、治疗及研究流程在PLATO研究18622例年龄已知的患者中，老年患者共计有2878例(15.5%)老年的定义为年龄≥75岁与年轻亚组患者相比，老年亚组患者可见以下几项显著差异：女性患者所占比例更大体重更低心血管危险因素及肾脏疾病患病率更高更多伴有缺血性心血管事件或心血管疾病病史肾小球滤过率降低与年轻亚组患者相比，老年亚组患者的最终ACS疾病谱存在显著差异相对而言，老年患者更不易患有STEMI老年亚组患者的最初治疗计划中更少涉及侵入性治疗策略HustedS,etal.CircCardiovascQualOutcomes2012;5(5):680-8.ACS：急性冠状动脉综合征；PLATO,：血小板抑制与患者结局；SETMI：ST段抬高型心肌梗死PLATO研究老年亚组分析：

不同年龄患者的主要复合终点各年龄段人群中与氯吡格雷相比替格瑞洛的主要终点获益与PLATO试验总体研究结果一致，未见治疗与年龄间具有交互作用年龄

(岁)心血管死亡、心肌梗死或卒中

(%)3525替格瑞洛氯吡格雷交互P值=0.2230252015105035455565758595HustedS,etal.JAmCollCardiol2011;57:E1099;WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045–1057supplement.HustedS,etal.CircCardiovascQualOutcomes.2012;5:680-688.PLATO研究老年亚组分析：

不同年龄患者的主要复合终点发生风险替格瑞洛更好氯吡格雷更好2530354045505560657075808590950.40.50.60.70.80.91.01.11.21.3年龄(岁)HustedS,etal.CircCardiovascQualOutcomes2012;5(5):680-8.CI：可信区间；HR：风险比PLATO研究老年亚组分析:

不同年龄患者的主要出血替格瑞洛组与氯吡格雷组的出血发生率相似,未见治疗与年龄间具有交互作用年龄

(岁)主要出血(%，1年)25201510502535455565758595交互P值=1.00替格瑞洛氯吡格雷HustedS,etal.JAmCollCardiol2011;57:E1099;WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045–1057supplement.HustedS,etal.CircCardiovascQualOutcomes.2012;5:680-688.亚洲队列亚洲队列分析PLATO研究共计入选1056亚洲患者，占PLATO研究总人群的5.8%平均体重(亚洲人群vs.总人群)66kgvs.80kgSTEMI

(亚洲人群vs.总人群)46%vs.38%NSTEMI

(亚洲人群vs.总人群)35%vs.43%两者的其他人口统计学特征相似国家随机化的患者数澳大利亚83中国416香港16印度575印度尼西亚62马来西亚56菲律宾78韩国120新加坡64台湾92泰国152DataOnfile，仅供阿斯利康会议讨论疗效事件发生率

HR(95%CI)替格瑞洛vs.氯吡格雷亚洲队列PLATO总人群主要复合终点13%vs.16.2%HR0.82(0.59~1.14)9.8%vs.11.7%HR0.84(0.77~0.92)心血管死亡7.1%vs.10.2%HR0.71(0.46~1.09)4%vs.5.1%HR0.79(0.69~0.91)全因死亡率7.9%vs.10.9%HR0.73(0.48~1.10)4.5%vs.5.9%HR0.78(0.69~0.89)心肌梗死7.2%vs.7.7%HR0.97(0.61~1.54)5.8%vs.6.9%0.84(0.75~0.95)卒中2.3%vs.1.8%HR1.18(0.49~2.85)1.5%vs.1.3%HR1.17(0.91~1.52)DataOnfile，仅供阿斯利康会议讨论亚洲队列之出血与呼吸困难替格瑞洛vs.氯吡格雷亚洲队列PLATO总人群总体主要出血10.9%vs.10.8%HR1.07(0.73~1.59)11.6%vs.11.2%1.04(0.95~1.13)主要及轻微出血17.1%vs.14.0%HR1.32(0.95~1.83)16.1%vs.14.6%1.11(1.03~1.20)呼吸困难10.6%vs.5.0%13.8%vs.7.8%DataOnfile，仅供阿斯利康会议讨论亚洲队列数据之结论与净效益在亚洲队列中，PLATO总人群中所观察到的与氯吡格雷相比替格瑞洛在所有主要及次要复合终点方面的获益仍存在此外，亚洲队列中，与氯吡格雷相比，替格瑞洛在疗效与安全性终点(心血管死亡、心肌梗死、卒中及PLATO定义的主要出血)之复合终点方面仍具有显著的临床获益亚洲队列(替格瑞洛vs.氯吡格雷)：18.1%vs.22.5%；HR0.82(0.62~1.08)总人群(替格瑞洛vs.氯吡格雷)

：16.4%vs.17.5%；HR0.92(0.86~0.99)糖尿病亚组PLATO糖尿病亚组研究：结果总发生率替格瑞洛组

(K-M,%)氯吡格雷组

(K-M,%)HRfor

(95%CI)PP*心血管死亡/心肌梗死/卒中非糖尿病组(n=13,951)9.38.410.20.83(0.74-0.93)<0.050.49糖尿病组(n=4,662)15.214.116.20.88(0.76-1.03)

血糖<6.8mmol/L(n=7,604)8.98.09.70.83(0.71-0.98)<0.050.52

血糖

>6.8mmol/L(n=7,646)12.811.714.00.85(0.74-0.96)<0.05HbA1c<6.0%(n=7,260)8.68.29.00.93(0.79-1.09)0.24HbA1c>6.0%(n=7,890)12.811.414.20.80(0.70-0.91)<0.05总死亡率非糖尿病组(n=13,951)4.33.75.00.77(0.65-0.91)<0.050.66糖尿病组(n=4,662)7.97.08.70.82(0.66-1.01)

血糖<6.8mmol/L(n=7,604)3.63.14.10.79(0.62-1.01)0.38

血糖

>6.8mmol/L(n=7,646)6.96.07.80.79(0.66-0.94)<0.05HbA1c<6.0%(n=7,260)3.83.44.20.79(0.62-1.01)0.71HbA1c>6.0%(n=7,890)6.55.67.40.78(0.65-0.93)<0.05Jamesetal.EuropeanHeartJournal2010;31:3006–3016.*交互p值，ns无显著性主要及次要疗效终点PLATO糖尿病亚组研究

：结果HR=0.83(0.74-0.93),P<0.05HR=0.88(0.76-1.03)06012018024030036005101520心血死亡/心梗/卒中发生率(%)时间(天)替格瑞洛(n=2,326)氯吡格雷(n=2,336)替格瑞洛(n=6,999)氯吡格雷(n=6,952)糖尿病组非糖尿病组Jamesetal.EuropeanHeartJournal2010;31:3006–3016.主要疗效终点PLATO糖尿病亚组研究

：结果第12个月的主要安全性终点总发生率替格瑞洛组

(K-M,%)氯吡格雷组

(K-M,%)HRfor

(95%CI)PP*PLATO定义的主要出血

非糖尿病组(n=13,798)10.410.810.01.08(0.97-1.20)ns0.21糖尿病组(n=4,621)14.414.114.80.95(0.81-1.12)ns

血糖<6.8mmol/L(n=7,604)10.711.010.41.04(0.90-1.20)ns0.35血糖>6.8mmol/L(n=7,646)11.512.011.11.09(0.94-1.25)nsHbA1c<6.0%(n=7,260)9.810.98.81.22(1.05-1.43)<0.050.08HbA1c>6.0%(n=7,890)12.412.312.60.98(0.86-1.12)nsJamesetal.EuropeanHeartJournal2010;31:3006–3016.*交互p值，ns无显著性PLATO糖尿病亚组研究

：结论糖尿病是疗效终点及出血的独立危险因素无论患者的糖尿病状态及血糖控制情况如何，与氯吡格雷相比，替格瑞洛均能降低ACS患者的缺血性事件，且不增加主要出血事件发生率Jamesetal.EuropeanHeartJournal2010;31:3006–3016.慢性肾脏病亚组PLATO研究中肾功能与结局的关系：

主要复合终点在不同肾功能患者中，与氯吡格雷相比，替格瑞洛降低主要终点的获益与PLATO试验总体结果一致，治疗与肾功能之间并无交互作用(交互P值=0.13)17.3%22.0%时间(天)肾功能正常替格瑞洛氯吡格雷HR(95%CI)=0.90(0.79~1.02)7.9%8.9%心血管死亡、心肌梗死或卒中(%)CKD替格瑞洛氯吡格雷HR(95%CI)=0.77(0.65~0.90)交互P值=0.132520151050060120180240300360JamesS,etal.Circulation2010;122:1056–1067.

WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045–1057.CI：可信区间；CKD：慢性肾脏疾病；HR：风险比PLATO研究中肾功能与结局的关系：

不同CrCL患者的主要复合终点替格瑞洛更好氯吡格雷更好心血管死亡、心肌梗死或卒中之主要复合终点发生风险HR(95%CI)30405060708090100CrCl(ml/min)0.50.60.70.80.91.01.11.20.4肾功能受损情况逐渐增加JamesS,etal.Circulation2010;122:1056–1067.CI：可信区间；CrCl：肌酐清除率；HR：风险比PLATO研究中肾功能与结局的关系：主要出血替格瑞洛组与氯吡格雷组出血发生率相似交互P值=0.9215.1%14.3%时间

(天)PLATO主要出血(%)CKD替格瑞洛氯吡格