使用复方口服避孕药治疗异常子宫出血的常见问题解读

使用复方口服避孕药治疗异常子宫出血的常见问题解读【摘要】复方口服避孕药（COC）不仅已为全球广泛应用的高效避孕手段，更是治疗多种常见妇科疾病的一线药物。COC具有广泛的适用性，对于不同原因所致异常子宫出血（AUB）均具不同程度的治疗效果。排除用药禁忌证后，COC的使用不受子宫内膜厚度、血红蛋白水平或出血类型的限制，可作为大多数AUB安全、高效的治疗方案。本文聚焦COC在AUB治疗中的临床常见疑问，予以逐一阐释，涉及超声下子宫内膜增厚时是否可以使用COC、如何选择含不同剂量雌激素的COC、COC在AUB止血中的应用是否受限于血红蛋白水平、在经间期出血中的应用等问题。复方口服避孕药（combinedoralcontraceptives，COC）是含有低剂量雌激素和不同种类高效合成孕激素的复合甾体激素制剂，主要通过调控下丘脑垂体卵巢轴（hypothalamuspituitaryovaryaxis，HPO轴）的功能，抑制排卵，并通过使子宫颈黏液变稠和抑制子宫内膜，进而发挥高效避孕及治疗妇科疾病的作用。历经60余年循证验证，COC不仅已成为全球广泛应用的高效避孕手段，更是治疗多种常见妇科疾病的一线药物。但在我国，COC的使用率仍明显低于欧美地区，主要与患者错误认知或了解不足以及临床医师存在认知误区相关。本文聚焦COC在异常子宫出血（abnormaluterinebleeding，AUB）治疗中的临床常见疑问，予以逐一阐释。一、COC在AUB中的应用AUB是指非妊娠期源于子宫腔的出血，月经“四要素”中的周期频率、规律性、经期长度、经期出血量任何一项异常即为AUB，国际妇产科联盟（FIGO）和中华医学会妇产科学分会妇科内分泌学组［1］，对正常与异常的子宫出血有明确的定义；并将AUB病因分为两大类9个类型，按英语首字母缩写为“PALMCOEIN”［23］。其中，“PALM”是子宫本身存在的结构性改变，可采用影像学技术和（或）组织病理学方法明确诊断；“COEIN”主要指其他原因引起的、无明显子宫结构性改变的出血。AUB强调明确病因，同时强调积极控制和解决出血症状，并进行长期管理，药物治疗通常作为一线选择。根据初步发现的病因，结合患者的年龄、是否有生育计划、出血量多少、有无用药禁忌，先予以药物治疗以迅速控制出血症状，效果不佳时进一步鉴别并明确病因。对于最常见的、占AUB一半左右的排卵障碍性异常子宫出血（AUBovulatorydysfunction，AUBO），目前推荐的药物治疗方案包括COC、高效合成孕激素子宫内膜萎缩法和孕激素子宫内膜脱落法。COC可调节HPO轴、抑制子宫内膜增殖，从而实现快速止血、减少月经量、调节月经周期、避免AUB反复发生的疗效。COC对各种原因引起的AUB均有不同程度的治疗作用，除AUBO以外，包括子宫内膜息肉（简称：AUBP）、子宫腺肌病（简称：AUBA）、子宫肌瘤（简称：AUBL）等子宫结构性改变以及AUBC（凝血相关疾病）、AUBI（医源性）、AUBE（子宫内膜局部异常）、AUBN（未分类的出血原因）等导致的AUB，兼具止血、减少出血量及长期管理的获益，是AUB患者的一线治疗选择。1.COC在“PALM”所致AUB中的应用：子宫内膜息肉、子宫腺肌病、子宫肌瘤等常见妇科疾病均可表现为经期延长、月经过多（heavymenstrualbleeding）、经间期出血等AUB症状，占全部AUB病因的30%~40%［45］。其治疗方案取决于患者年龄、症状严重程度以及有无生育需求。COC可有效减少月经量、缓解月经过多及痛经等症状，可用于治疗子宫内膜息肉、子宫腺肌病、子宫肌瘤所致AUB，以及作为去除病灶后减少病灶复发的长期管理方案之一。COC抑制性腺轴，使用3~6个月有利于小的、多发子宫内膜息肉的自然消退。一项队列研究表明，激素治疗与子宫内膜息肉的消退显著相关，且COC组息肉消退率高于口服孕激素组［6］。宫腔镜子宫内膜息肉切除术（TCRP）术后12个月，COC组月经失血图（pictorialbloodlossassessmentchart，PBAC）评分降低56%，复发率为5.14%，显著低于单纯孕激素治疗组（9.59%）；回归分析显示，术后及时规范使用COC是减少息肉复发的保护性因素［7］。COC可有效缓解子宫腺肌病相关的月经过多、痛经、慢性盆腔痛、性交痛等，是子宫腺肌病治疗的一线药物［8］。一项随机对照试验评估了COC治疗合并痛经的子宫腺肌病患者的疗效，结果显示，COC治疗6个月，患者痛经的视觉模拟评分法（visualanalogscale，VAS）评分降低19%，出血模式明显改善，出血天数减少22%，卫生用品使用量显著减少16.2%［9］。COC长期应用可能降低子宫肌瘤发生率。一项前瞻性研究随访40个月，发现COC使用与子宫肌瘤累积发病率呈负相关［10］。COC可有效减少子宫肌瘤患者的月经量，但不能缩小肌瘤体积。一项队列研究评估了COC治疗子宫肌瘤所致AUB的疗效，结果提示，COC治疗6个月后PBAC评分平均降低43.8%［11］。对于黏膜下子宫肌瘤，宫腔镜手术是一线选择；而壁间<3cm的肌瘤合并AUB的患者，COC可作为有效的治疗选择。2.COC在“COEIN”所致AUB中的应用：排除子宫器质性病变后，“COEIN”所致AUB，推荐首选保守治疗，以改善症状、预防复发。COC对各种无明显子宫结构性改变的病因导致的AUB均有不同程度的治疗作用［1213］。一随机对照试验显示，COC治疗月经过多的止血率高于安慰剂治疗，同时COC治疗后月经量减少69.4%［14］。Cochrane荟萃分析（Meta分析）提示，COC治疗月经过多的效果显著优于安慰剂，治疗成功率由3%提升至12%~77%，并显著减少月经出血量［15］。AUBO为AUB中最常见的类型，约占50%［45］；其病因在于HPO轴功能异常，若止血后病因未除，仍易复发，需长期药物治疗以控制周期、防止复发及预防子宫内膜病变。多国指南推荐COC作为AUBO治疗的一线选择［1619］。与单雌激素或单孕激素药物相比，COC止血效率更高、止血时间更短。止血后继续应用COC3~6个周期，可抑制异常卵泡发育、调整异常的激素水平，减少AUB复发并促进停药后排卵恢复。一项针对3527例AUBO患者的横断面研究提示，COC在全年龄段AUBO患者中均为首选，患者接受度高［20］。因遗传性出血性疾病导致月经过多的青春期女性，在使用COC治疗后PBAC评分显著降低，经期长度由10d缩短至4d［21］。AUBE患者应用COC治疗3个周期后，患者的月经量较治疗前平均减少79%［22］。COC还可减少放置左炔诺孕酮宫内释放系统（LNGIUS）后引起的不规则出血。剖宫产术后子宫瘢痕憩室的出血患者接受COC治疗后，阴道流血时间及经期均较治疗前缩短、经量减少［23］。二、制定AUB止血方案时，如何选择含不同剂量雌激素的COC？COC的止血核心机制在于以其所含高效孕激素迅速诱导子宫内膜萎缩，雌激素仅起协同作用，并非决定疗效的关键。研究证实，含20μg炔雌醇、含30μg炔雌醇与含35μg炔雌醇的COC均可在72h内实现快速止血，无显著性差异［2425］。在确保止血疗效的前提下，安全性是制定止血方案的重要考量因素。随着药物更新迭代，COC的发展趋势是进一步降低雌激素剂量、优化孕激素结构及调整给药方案，以在确保疗效的同时，最大化地提高安全性与依从性。含20μg炔雌醇的COC因雌激素剂量降低，静脉血栓栓塞（venousthromboembolism，VTE）风险［26］、不良反应［27］相对于含35μg炔雌醇的COC更低，尤其是在每天使用2~3片大剂量COC时，相对风险更低。因此，在确保快速止血的同时，降低COC雌激素剂量可进一步减少不良反应，提升患者依从性及对治疗的信任度。三、超声下子宫内膜增厚时是否可以使用COC？子宫内膜厚度作为了解子宫结构性病变的参考，并非决定止血方案的依据。超声检查是AUB诊断的重要工具，可区分有无器质性病变，为后续治疗提供参考。超声下子宫内膜形态和厚度一定程度上反映了雌、孕激素的作用，但出血状态时超声所示子宫内膜厚度会受出血血块的影响；子宫内膜厚度会随月经周期波动，正常内膜厚度与病变内膜厚度可能存在重叠［28］。因此，超声所示子宫内膜厚度及形态不能精准反映病理状态［19］。需要强调的是，对于AUB患者应更关注临床表现对于治疗选择的意义，而非单纯的子宫内膜厚度。制定止血方案需综合患者年龄、出血量、出血速度、贫血严重程度、耐受性及生育需求等因素，常用方案有孕激素子宫内膜脱落法、COC、高效合成孕激素内膜萎缩法、诊断性刮宫手术等。需注意子宫内膜厚的AUB患者如果行孕激素撤退性出血，有出血量多的可能［19］，应注意积极治疗贫血，并给予患者减少出血量的药物，如氨甲环酸、云南白药等备用。COC中所含的高效孕激素可迅速萎缩子宫内膜、使其变薄，从而快速止血；其中的雌激素成分有助于子宫内膜修复，协助止血并减少可能的突破性出血。子宫内膜增厚与癌变风险也是重要的临床关注点，需注意子宫内膜增厚可能与子宫内膜癌的发生相关，但不可作为绝对预测因素［29］。也有COC用于治疗子宫内膜增生不伴非典型性［30］、用于子宫内膜非典型增生或子宫内膜癌［3132］的临床研究，结果显示，COC可以逆转子宫内膜的异常增生病变，甚至可逆转癌前病变及早期子宫内膜样腺癌。因COC中所含炔雌醇可诱导子宫内膜细胞的孕激素受体，因而提高了COC所含孕激素对子宫内膜非典型增生和早期子宫内膜样腺癌的转化活性［31］，但相关用药尚需更多研究，目前不推荐作为常规用药方法。因此，排除用药禁忌证后，COC可作为AUB伴子宫内膜增厚患者的有效、安全的止血方案。同时，为确保治疗的长期安全性及有效性，需定期复查、随诊。四、COC在AUB止血中的应用是否受限于血红蛋白水平？AUB患者急性失血时，短期内红细胞计数及血红蛋白水平通常不能及时、准确反映失血量，需结合实际出血情况以及查体情况来判断失血程度；慢性AUB患者，应确认是否已服用铁剂等纠正贫血的药物，以免误判患者失血情况。制定止血方案时应关注药物对于出血的影响，后半周期孕激素撤退法有停药后出血量偏多的可能，使贫血症状加重或反复，故多用于一般情况较好、血红蛋白水平不是很低、出血量不是很大的AUB患者［19］。COC雌孕激素协同、快速止血，可显著减少AUB合并中重度贫血患者的血红蛋白水平进一步下降［33］。COC止血效果确切，不受出血严重程度和贫血程度的限制，可在任何血红蛋白水平阶段应用，临床应用更高效便捷。需注意的是，不同出血量均可使用COC，使用剂量及疗程可根据出血量和贫血程度个体化调整。五、COC在经间期出血中的应用经间期出血指有规律的、在可预期的月经之间发生的出血，包括随机出现和每个周期固定时间发生的出血，可分为卵泡期出血、围排卵期出血、黄体期出血和无规律出血。可预测的经间期出血，多考虑激素水平波动所致。（1）卵泡期出血：考虑系卵泡发育不佳、雌激素不足导致的子宫内膜修复不佳所致，可使用小剂量雌二醇1~2mg/d连续3~5d帮助修复子宫内膜，血止后停药，也可采用促排卵治疗（有生育要求者）或COC治疗（无生育要求者）。（2）围排卵期出血：原因不明，可能与排卵前后雌激素水平波动相关，少数女性的子宫内膜对此时血中的雌二醇水平波动过度敏感，可引起内膜局部剥脱、出血。出血量少，不影响生活，可观察，也可选择口服止血药氨甲环酸、小剂量雌激素或COC治疗；对排卵引起的出血，COC抑制排卵，效果更佳。（3）黄体期出血：考虑为黄体功能不足，不能维持子宫内膜稳定而提前少量出血，COC、孕激素后半周期治疗和促排卵治疗均是有效的治疗方式。对于随机的、无规律的经间期出血，应及时寻找病因，需除外无排卵或来自其他部位（如尿道、直肠或肛门）和生殖系统其他部位（如阴道、子宫颈）的出血，可试用COC或氨甲环酸治疗，治疗效果不佳时进行宫腔镜检查及手术干预，以免耽误病情。因此，相较于单雌激素或单孕激素的治疗方式，COC适用于各种类型的经间期出血，是简便有效的治疗选择。上述5个问题为当前COC治疗AUB的临床常见认知误区，影响广泛。在应用COC时，应重视高危因素的筛查及评估，以最大限度降低潜在不良反应的风险，从而提高使用者的接受度和依从性。需明确的是，在避孕及妇科疾病治疗领域中COC具有广泛的适用性，对于不同原因所致AUB均有不同程度的治疗效果。排除用药禁忌证后，COC的使用不受子宫内膜厚度、血红蛋白水平或出血类型的限制，可作为大多数AUB安全、高效的治疗方案。在COC治疗过程中，需根据疗效及耐受性进行剂量或方案的适当调整，以确保治疗目标有效达成。参考文献[1]中华医学会妇产科学分会妇科内分泌学组.异常子宫出血诊断与治疗指南(2022更新版)[J].中华妇产科杂志,2022,57(7):481-490.DOI:10.3760/112141-20220421-00258.[2]MunroMG,CritchleyH,FraserIS,etal.ThetwoFIGOsystemsfornormalandabnormaluterinebleedingsymptomsandclassificationofcausesofabnormaluterinebleedinginthereproductiveyears:2018revisions[J].IntJGynaecolObstet,2018,143(3):393-408.DOI:10.1002/ijgo.12666.[3]MunroMG,CritchleyHO,FraserIS,etal.TheFIGOclassificationofcausesofabnormaluterinebleedinginthereproductiveyears[J].FertilSteril,2011,95(7):2204-2208.e1-3.DOI:10.1016/j.fertnstert.2011.03.079.[4]SunY,WangY,MaoL,etal.PrevalenceofabnormaluterinebleedingaccordingtonewInternationalFederationofGynecologyandObstetricsclassificationinChinesewomenofreproductiveage:Across-sectionalstudy[J].Medicine(Baltimore),2018,97(31):e11457.DOI:10.1097/MD.0000000000011457.[5]陈璐,王燕,冯同富,等.门诊宫腔镜对10565例异常子宫出血患者PALM-CORIN病因分类的应用[J].现代妇产科进展,2016,25(9):641-645.DOI:10.13283/ki.xdfckjz.2016.09.001.[6]MakKS,HuangYT,SuYY,etal.Clinicaloutcomesinwomenwithendometrialpolypsunderwentconservativemanagement[J].TaiwanJObstetGynecol,2023,62(4):553-558.DOI:10.1016/j.tjog.2022.08.022.[7]王欣.子宫内膜息肉术后复发的影响因素分析及地屈孕酮片与短效避孕药对其的预防作用研究[J].中国医刊,2023,58(11):1218-1223.DOI:10.3969/j.issn.1008-1070.2023.11.016.[8]DasonES,MaximM,SandersA,etal.GuidelineNo.437:DiagnosisandManagementofAdenomyosis[J].JObstetGynaecolCan,2023,45(6):417-429.e1.DOI:10.1016/j.jogc.2023.04.008.[9]HassaninAI,YoussefAA,YousefAM,etal.Comparisonofdienogestversuscombinedoralcontraceptivepillsinthetreatmentofwomenwithadenomyosis:Arandomizedclinicaltrial[J].IntJGynaecolObstet,2021,154(2):263-269.DOI:10.1002/ijgo.13600.[10]HoffmanSR,SmithJS,FunkMJ,etal.Combinedoralcontraceptiveutilizationanduterinefibroidincidence:AprospectivestudyinacohortofAfrican-Americanwomen[J].PLoSOne,2024,19(5):e0303823.DOI:10.1371/journal.pone.0303823.[11]KriplaniA,SrivastavaA,KulshresthaV,etal.Efficacyoformeloxifeneversusoralcontraceptiveinthemanagementofabnormaluterinebleedingduetouterineleiomyoma[J].JObstetGynaecolRes,2016,42(12):1744-1752.DOI:10.1111/jog.13105.[12]复方口服避孕药临床应用中国专家共识专家组.复方口服避孕药临床应用中国专家共识[J].中华妇产科杂志,2015,50(2):81-91.DOI:10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2015.02.001.[13]复方口服避孕药临床应用专家共识专家组.复方口服避孕药临床应用专家共识(2025)[J].中华妇产科杂志,2026,61(1):3-15.DOI:10.3760/112141-20250901-00406.[14]FraserIS,RömerT,ParkeS,etal.Effectivetreatmentofheavyand/orprolongedmenstrualbleedingwithanoralcontraceptivecontainingestradiolvalerateanddienogest:arandomized,double-blindPhaseIIItrial[J].HumReprod,2011,26(10):2698-2708.DOI:10.1093/humrep/der224.[15]LethabyA,WiseMR,WeteringsMA,etal.Combinedhormonalcontraceptivesforheavymenstrualbleeding[J].CochraneDatabaseSystRev,2019,2(2):CD000154.DOI:10.1002/14651858.CD000154.pub3.[16]Practicebulletinno.136:managementofabnormaluterinebleedingassociatedwithovulatorydysfunction[J].ObstetGynecol,2013,122(1):176-185.DOI:10.1097/01.AOG.0000431815.52679.bb.[17]SinghS,BestC,DunnS,etal.No.292-AbnormalUterineBleedinginPre-MenopausalWomen[J].JObstetGynaecolCan,2018,40(5):e391-e415.DOI:10.1016/j.jogc.2018.03.007.[18]中华医学会妇产科学分会妇科内分泌学组.排卵障碍性异常子宫出血诊治指南[J].中华妇产科杂志,2018,53(12):801-807.DOI:10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2018.12.001.[19]排卵障碍性异常子宫出血诊治路径共识专家组,中华预防医学会生育力保护分会生殖内分泌生育保护学组.排卵障碍性异常子宫出血诊治路径[J].生殖医学杂志,2020,29(6):703-715.DOI:10.3969/j.issn.1004-3845.2020.06.001.[20]ZhaoX,LuoM,TianQ.Therapeuticselectionforabnormaluterinebleedingwithovulatorydysfunction:across-sectionalstudyinChinesewomen[J].FutureSciOA,2025,11(1):2459001.DOI:10.1080/20565623.2025.2459001.[21]ChiC,PollardD,TuddenhamEG,etal.Menorrhagiainadolescentswithinheritedbleedingdisorders[J].JPediatrAdolescGynecol,2010,23(4):215-222.DOI:10.1016/j.jpag.2009.11.008.[22]WeisbergE,McGeehanK,HanganJ,etal.Potentiallyeffectivetherapyofheavymenstrualbleedingwithanoestradiol-nomegestrolacetateoralcontraceptive:apilotstudy[J].PilotFeasibilityStud,2017,3:18.DOI:10.1186/s40814-017-0130-2.[23]TaharaM,ShimizuT,ShimouraH.Preliminaryreportoftreatmentwithoralcontraceptivepillsforintermenstrualvaginalbleedingsecondarytoacesareansectionscar[J].FertilSteril,2006,86(2):477-479.DOI:10.1016/j.fertnstert.2006.01.020.[24]MunroMG,MainorN,BasuR,etal.Oralmedroxyprogesteroneacetateandcombinationoralcontraceptivesforacuteuterinebleeding:arandomizedcontrolledtrial[J].ObstetGynecol,2006,108(4):924-929.DOI:10.1097/01.AOG.0000238343.62063.22.[25]孙嘉庚,刘伟平,刘玲.屈螺酮炔雌醇片控制青春期功能失调性子宫出血患者月经周期的疗效观察[J].中国妇产科临床杂志,2014,15(4):359-360.DOI:10.13390/j.issn.1672-1861.2014.04.022.[26]LidegaardØ,EdströmB,KreinerS.Oralcontraceptivesandvenousthromboembolism:afive-yearnationalcase-controlstudy[J].Contraception,2002,65(3):187-196.DOI:10.1016/s0010-7824(1)00307-9.[27]RosenbergMJ,MeyersA,RoyV.Efficacy,cyclecontrol,andsideeffectsoflow-andlower-doseoralcontraceptives:arandomizedtrialof20micro