癌症中的自噬和自噬相关通路

癌症中的自噬和自噬相关通路

维持蛋白质稳态、细胞器的完整性和功能对于细胞稳

态和细胞活力至关重要。自噬是介导各种细胞物质递送到溶

酶体进行降解和回收的主要机制。大量研究表明，自噬对疾

病的保护作用非常重要。然而，在癌症中，在预防早期肿瘤

发展与已建立和转移性肿瘤的维持和代谢适应方面观察到

自噬的看似相反的作用。最近的研究不仅涉及自噬的肿瘤细

胞内在功能，还涉及自噬在肿瘤微环境和相关免疫细胞中的

作用。此外，已经描述了各种与自噬相关的途径，这些途径

不同于经典自噬，它们利用了自噬机制的一部分，并可能导

致恶性疾病。

关于自噬和相关过程如何影响癌症发展和进展的越来

越多的证据有助于指导设计基于抑制或促进自噬的抗癌治

疗的努力。在本综述中，我们讨论并剖析了肿瘤发展、维持

和进展过程中自噬和自噬相关过程的这些不同功能。我们概

述了关于这些过程在肿瘤细胞和肿瘤微环境中的作用的最

新发现，并描述了针对癌症自噬过程的治疗进展。

自噬受癌症相关因子调控，在肿瘤抑制中发挥多种作用。

当新生的双膜从内质网和其他来源形成吞噬团时，自噬就开

始了。

自噬在原发肿瘤和转移中的作用。自噬可以通过多种途

径支持肿瘤的生长和生存。例如，自噬在肿瘤细胞的代谢适

应过程中具有重要作用（例如，通过清除功能失调的线粒体）

和逃避免疫检测（例如，通过NBR1介导的主要组织相容性复

合体I类（MHC-1）的降解）。在转移过程中，自噬被描述为相

反的角色。自噬可以支持在分层或循环肿瘤细胞中抵抗分离

诱导的细胞死亡(anoikis),并可以促进对营养限制的适应。

然而，自噬也被证明是维持肿瘤休眠所必需的(例如，通过

自噬降解糖酵解介质PFKFB3)和基因组稳定性，导致自噬失

活后多倍体肿瘤细胞的增加。

因此，抑制自噬可导致增强转移性生长。尽管这种自噬

抑制肿瘤活性的机制在很大程度上尚不清楚，但它们可能涉

及多个自噬靶标，如NBR1。在上皮-间充质转化中，自噬同

时具有促进转移和抑制转移的作用(通过降解上皮-间充质

转化主调控因子TWIST1,未显示)。

宿主基质细胞的自噬支持促肿瘤微环境。对宿主同质

细胞(包括癌症相关成纤维细胞(CAFs))自噬抑制的研究已

经阐明了宿主细胞自噬影响肿瘤微环境的三种主要非细胞

自主功能。首先，自噬促进了氨基酸等多种代谢物的产生，

这些代谢物由基质细胞释放，随后被肿瘤细胞室用于生长和

增殖(图中)。这种代谢交换对肿瘤细胞尤其重要，因为肿瘤

细胞经常切换到主要的合成代谢状态，需要高水平的必需氨

基酸，尤其是丙氨酸和天冬酰胺，以及非必需氨基酸(NEAA)。

其次，自噬支持CAFs分泌促炎细胞因子，包括IL-6、IL-8

和IL-13。

这些物质通过直接促进肿瘤细胞增殖和调节先天和适

应性免疫细胞来创造肿瘤允许的免疫微环境(左)，从而促进

肿瘤的发生。除了细胞因子分泌外，自噬相关过程，如微管

相关蛋白1A/1b轻链3(LC3)依赖的细胞外囊泡(EV)装载和

分泌(LDELS)和ATG8偶联到单膜(CASM),可能促进肿瘤细胞

和相关基质细胞EV的生物生成和分泌。这种依赖ATG的EV

亚群如何与基质元素通信以影响肿瘤微环境尚不清楚。第三,

自噬促进了前胶原蛋白的蛋白质平衡，这是I型胶原沉积所

必需的，并产生了一种坚硬的促结缔组织外基质（ECM）,促

进了新血管生成和原发肿瘤的生长（右）。

靶向自噬治疗癌症。自噬途径是肿瘤细胞存活的主要

因素，因此被认为是癌症治疗的一个靶点。

在过去的15到20年里，描述自噬在癌症中的作用及其

作为治疗靶点的潜力研究已经取得了进展（图4和BOX2）o

首先，从科学的角度来看，完全重新评估基于缺乏ATG基因

的小鼠（如Atg5或Atg7）的观察是至关重要的，以确定所产

生的癌症表型是否与自噬直接相关，还是涉及其他过程，包

括与CASM相关的过程。

其次，正如前面关于自噬在肿瘤抑制和肿瘤进展中的部

分所详细描述的那样，一段时间以来，人们已经知道自噬在

癌症中具有双重作用。因此，我们需要更清楚地了解肿瘤如

何克服自噬的生长抑制作用以取得进展，但也需要保留或恢

复自噬以维持已建立的肿瘤生存和维持「为此，有必要选择

一些模型，使我们能够在不同组织和肿瘤发展的不同阶段抑

制或激活自噬。

从临床角度来看，我们显然需要更有效、更特异的自噬

靶向药物。这些可被设计为（i）通过靶向溶酶体活性来靶向

自噬的逆转阶段，（ii）通过靶向因子如VPS34或ULK1来启

动自噬，或（iii）过度自噬的促进（图4）。此外，重要的是要

考虑单个肿瘤的遗传背景或突变特征一一例如，在KRAS驱

动的癌症中，通过将自噬抑制与RAS-MAPK途径抑制剂结合

起来，或与靶向免疫检查点的治疗方法结合起来。最后，确

定调节癌症自噬的策略，以避免自噬抑制对转移性复发或潜

在的神经退行性病变产生不必要的副作用将是重要的。为了

实现这一目标，必须更好地定义自噬在不同癌症和不同阶段

的作用（例如，原发肿瘤与转移肿瘤），以阐明不同肿瘤是如

何依赖自噬的——换句话说，靶向自噬在个体患者中有多种

效果。

此外，了解自噬完全基因抑制（大多数研究采用的方法）

和部分自噬抑制（化学靶向所预期的方法）所导致的不同结

果，在考虑抗癌治疗期间预期的有害结果时可能是有益的。

迄今为止，大多数方法依赖于评估自噬体或LC3-II的稳态

水平，这无法区分自噬体成熟阻滞和增强的自噬诱导。尽管

迄今为止在了解自噬如何影响癌症方