生物类似药研发与评价技术指导原则试行

《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行1适用范围本指导原则适用于结构和功能明确的治疗用重组蛋白类生物类似药的研发与评价，包括单克隆抗体、融合蛋白、细胞因子、多肽类重组药物等，不适用于疫苗、细胞治疗产品、基因治疗产品、血液制品等结构或作用机制高度复杂、暂不具备生物类似药研发评价技术可行性的生物制品。对于首次在全球获批上市的生物制品，原则上需积累至少3年全球临床使用安全性数据、累计不少于10万例暴露人群样本量后方可作为参照药开展生物类似药研发，罕见病治疗用生物制品参照药的临床暴露量要求可适当放宽至不少于1万例。2核心定义与研发基本原则2.1核心定义生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获批上市的参照药具有高度相似性的治疗用生物制品，需符合无临床意义差异的核心要求，即与参照药相比，在疗效、安全性、免疫原性等所有临床相关指标上均不存在统计学差异和临床可感知的差异。2.2研发基本原则2.2.1比对原则：所有研发阶段均需以参照药为对照开展头对头比对研究，不得仅以非临床/临床研究历史数据作为相似性判定依据。2.2.2逐步递进原则：按照“药学比对→非临床比对→临床比对”的顺序开展研究，前一阶段研究证实相似性后方可进入下一阶段；若某一阶段出现显著差异且无法通过科学依据解释，需终止生物类似药研发路径，按照创新生物药路径开展研究。2.2.3一致性原则：整个研发过程中需保持候选药生产工艺、质量标准的一致性，若发生工艺变更，需重新开展与参照药的比对研究，证实变更后候选药仍与参照药保持高度相似。2.2.4整体评价原则：需整合药学、非临床、临床所有阶段的研究数据进行整体评价，不得仅依据单一阶段研究结果判定相似性。3药学比对研究技术要求3.1参照药选择要求3.1.1参照药需优先选择已在中国获批上市的原研生物制品；若选择欧盟、美国药监机构获批且未在中国上市的原研产品作为参照药，需首先开展中国获批原研产品与境外原研产品的桥接比对研究，证实两者质量属性高度相似。桥接研究需涵盖至少12批次中国市售原研产品、10批次境外市售原研产品的全部关键质量属性比对，包括一级结构、高级结构、翻译后修饰、纯度、杂质、生物学活性等，批间差异的RSD值需控制在15%以内方可判定可桥接。3.1.2参照药批次选择需覆盖至少3个生产周期、有效期内不同时间点的市售产品，批次总量不得少于10批，需涵盖参照药不同生产场地、不同生产规模的市售批次，充分反映参照药的质量波动范围。3.2候选药质量属性比对要求3.2.1一级结构：需通过肽图分析、质谱分子量测定、N/C端测序等方法证实候选药与参照药的氨基酸序列完全一致，肽图匹配度需达到100%；脱酰胺、氧化、糖基化等翻译后修饰位点的种类与参照药完全一致，修饰比例需落在参照药的批间波动范围内；若某修饰位点比例超出参照药波动范围，需开展功能验证证实该修饰不影响药物的生物学活性、体内药代动力学特征和免疫原性。3.2.2高级结构：需采用圆二色谱、荧光光谱、差示扫描量热法、核磁共振等多种正交方法证实候选药的二级结构、三级结构、四级结构与参照药高度相似，圆二色谱的特征峰偏移不得超过2nm，热变性温度的差异不得超过1℃，多聚体比例需与参照药保持一致，差异不得超过0.5个百分点；对于结构明确的抗体类药物，若条件允许可补充X射线晶体衍射、冷冻电镜等结构验证数据。3.2.3生物学活性：需采用至少2种基于作用机制的生物学活性测定方法，包括结合活性测定、功能活性测定（如细胞增殖抑制、补体依赖的细胞毒性、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性等），候选药的比活性需落在参照药比活性的90%-110%范围内，剂量效应曲线的EC50值与参照药的比值需在0.8-1.25之间，统计学差异P值需大于0.05。3.2.4纯度与杂质：需采用分子排阻色谱、离子交换色谱、毛细管电泳等多种正交的纯度测定方法，候选药的单体纯度需不低于参照药的最低单体纯度，聚体、降解产物等产品相关杂质的含量需低于参照药的最高杂质含量；宿主细胞蛋白、宿主细胞DNA、工艺相关添加剂等工艺相关杂质的含量需符合中国药典的相关要求，且不得高于参照药中对应杂质的含量水平。3.2.5制剂质量属性：候选药的剂型、规格、处方、给药途径需与参照药一致；若处方存在差异，需开展处方相容性研究、体内药代桥接研究，证实处方差异不影响药物的体内行为和安全性；候选药的pH值、渗透压、可见异物、不溶性微粒等制剂属性需与参照药保持一致，有效期内的质量衰减趋势需与参照药一致，加速稳定性、长期稳定性考察结果显示，候选药在有效期末的关键质量属性仍需落在参照药的质量波动范围内。3.3生产工艺与质量控制要求3.3.1候选药的生产工艺需经过充分的验证，包括细胞库检定、工艺性能确认、清洁验证等；细胞库的检定需符合中国药典《生物制品生产用细胞质量控制要求》，三级细胞库的遗传稳定性需经过至少50代传代验证，证实传代过程中基因序列、表达量、翻译后修饰谱无显著变化。3.3.2需建立全过程的质量控制体系，关键工艺参数的波动范围需经过充分的验证，确保最终产品的质量属性始终落在参照药的质量波动范围内；对于影响关键质量属性的工艺步骤，如蛋白纯化、制剂灌装等，需设置在线监测控制点，工艺参数的偏差需经过充分的评估，若偏差可能影响产品相似性，需开展相关比对研究证实产品仍符合相似性要求。4非临床比对研究技术要求4.1研究基本原则：非临床研究需在药学比对研究证实候选药与参照药高度相似的基础上开展，若药学研究已证实所有关键质量属性与参照药无差异，可适当简化非临床研究内容；若药学研究存在无法完全解释的微小差异，需针对性开展补充非临床研究。4.2体外非临床研究：需开展至少包括受体结合特性、Fc段效应功能、体外代谢稳定性、免疫原性预实验等研究，受体结合的亲和力常数KD值与参照药的比值需在0.8-1.25之间，Fc段与FcγR各亚型、FcRn受体的结合活性与参照药的比值需在0.7-1.43之间，体外血浆稳定性研究显示候选药的降解半衰期与参照药的差异不得超过20%。4.3体内药代动力学（PK）比对研究：需选择相关动物种属开展头对头PK比对研究，优先选择非人灵长类动物，实验动物数量不得少于雌雄各6只，给药剂量需涵盖低、中、高三个临床拟用剂量，采用交叉给药或平行给药设计，候选药的主要PK参数（AUC0-inf、Cmax）的几何均值比的90%置信区间需落在0.8-1.25范围内，清除率、表观分布容积等次要PK参数需与参照药无统计学差异。4.4毒理学比对研究：若PK比对研究证实候选药与参照药的体内行为高度相似，可仅开展单次给药毒理研究、重复给药毒理研究，重复给药的周期需至少为临床拟用最长给药周期的2倍，动物数量需符合毒理学研究的相关要求，需同时考察免疫原性，候选药的毒性反应谱、毒性严重程度、靶器官毒性与参照药无显著差异，抗药抗体的发生率、滴度与参照药无统计学差异；若候选药的适应症涉及生殖系统，需补充开展生殖毒性比对研究。4.5药效学（PD）比对研究：若存在相关动物模型，需开展头对头PD比对研究，候选药的药效效应曲线、ED50值、最大效应值与参照药无显著差异，量效关系与参照药保持一致。5临床比对研究技术要求5.1临床研究总体设计：临床研究需在药学、非临床研究均证实高度相似的基础上开展，按照“临床药理学比对→有效性比对→安全性与免疫原性比对”的顺序逐步推进，前一阶段研究符合要求后方可进入下一阶段。5.2临床药理学比对研究5.2.1健康受试者PK比对研究：优先选择健康成年受试者开展随机、双盲、单剂量、平行/交叉对照的PK比对研究，受试者数量需满足生物等效性统计要求，通常不少于100例；给药剂量需选择临床常用给药剂量，候选药与参照药的AUC0-inf、Cmax的几何均值比的90%置信区间需严格落在0.8-1.25范围内，Tmax、清除率等次要参数需无统计学差异；若药物的消除半衰期超过7天、交叉给药的洗脱期过长，可采用平行对照设计，样本量需适当增加至不少于120例。5.2.2PD比对研究：若存在明确的PD生物标志物，需同时开展PD比对研究，PD标志物的AUE（效应-时间曲线下面积）、Emax的几何均值比的90%置信区间需落在0.8-1.25范围内，量效关系与参照药一致。5.2.3免疫原性预实验：临床药理学研究阶段需同步采集血样检测抗药抗体（ADA），ADA的发生率、滴度、中和活性与参照药无显著差异，若出现ADA阳性受试者，需评估ADA对PK、PD、安全性的影响，证实无临床意义差异。5.3有效性比对研究5.3.1研究设计：需采用随机、双盲、平行对照、非劣效/等效的临床研究设计，研究人群需选择参照药获批适应症中最敏感的人群，即能够最大程度检测出候选药与参照药疗效差异的人群，例如抗肿瘤单抗优先选择晚期敏感瘤种人群，自身免疫病单抗优先选择初治的活动期患者人群。5.3.2终点选择：主要终点需选择能够直接反映药物临床疗效的、灵敏度最高的终点指标，例如抗肿瘤药物选择客观缓解率（ORR），自身免疫病药物选择第12/24周的ACR20/ACR50应答率、SLEDAI评分改善率等。5.3.3界值设定：非劣效界值需基于参照药的历史临床数据严格设定，通常不得超过参照药与安慰剂疗效差值的1/3；等效界值需设定为±15%的相对差异，例如若参照药的ORR为60%，等效界值可设定为±9%，即候选药的ORR与参照药的差值的95%置信区间需落在-9%~+9%范围内。5.3.4样本量要求：样本量需满足统计学检验的效能要求，通常检验效能不得低于80%，一类错误α值设定为双侧0.05；抗肿瘤适应症的样本量通常不少于300例（试验组150例，对照组150例），自身免疫病适应症的样本量通常不少于500例（试验组250例，对照组250例），罕见病适应症的样本量可根据实际情况适当放宽，但需提供科学依据。5.4安全性与免疫原性比对研究5.4.1安全性随访：有效性比对研究阶段需同步开展安全性监测，随访周期需至少覆盖临床拟用最长给药周期的1倍，且随访人数不少于300例，需记录所有不良事件的发生率、严重程度、因果关系，重点关注参照药说明书中载明的已知不良反应的发生率，候选药的总体不良事件发生率、严重不良事件发生率、已知不良反应发生率与参照药无统计学差异；若出现新的不良反应信号，需开展进一步评估证实无临床意义差异。5.4.2免疫原性研究：需在整个临床研究阶段持续监测ADA和中和抗体（Nab）的发生情况，监测时间点需涵盖给药前、每次给药前、停药后6个月以上，ADA的发生率、滴度分布、中和抗体发生率与参照药无显著差异；若出现ADA阳性受试者，需评估ADA对疗效、安全性、PK的影响，证实候选药的免疫原性与参照药无临床意义差异。5.4.3上市后安全性要求：生物类似药获批上市后需开展至少5年的上市后安全性监测，累计监测人群不少于2万例，重点监测罕见不良反应、免疫原性相关不良反应、长期用药安全性，每年需向药监部门提交上市后安全性更新报告，若出现与参照药存在显著差异的安全性信号，需及时开展风险评估，必要时采取风险控制措施。6适应症外推技术要求6.1外推基本原则：适应症外推需建立在候选药与参照药在所有质量属性、非临床研究、临床敏感适应症研究均证实高度相似的基础上，外推的适应症需与已开展临床研究的适应症具有相同的作用机制、相同的药物靶点、相同的给药方案，且PK/PD特征在不同适应症人群中无显著差异。6.2外推需提交的资料：需提供充分的科学依据支持外推，包括：1）候选药与参照药的靶点结合活性、Fc效应功能等与适应症相关的关键质量属性完全一致；2）不同适应症人群的PK/PD特征分析，证实药物在不同人群中的暴露-效应关系一致；3）已开展的临床研究数据证实候选药的免疫原性、安全性特征与参照药无差异；4）若外推的适应症涉及特殊人群（如儿童、老年人、肝肾功能损伤患者），需补充开展特殊人群的PK桥接研究，证实候选药在特殊人群中的体内行为与参照药一致。6.3不得外推的情形：存在以下情形之一的不得开展适应症外推：1）不同适应症的作用机制存在差异，例如同一单抗同时针对肿瘤适应症和自身免疫病适应症，作用机制分别为直接杀伤肿瘤细胞和免疫抑制，需分别开展临床研究；2）药物在不同适应症人群中的PK/PD特征存在显著差异；3）不同适应症的给药剂量、给药频率存在显著差异；4）已开展的临床研究中出现无法解释的安全性或免疫原性差异。7说明书与标签管理要求7.1生物类似药的说明书需明确标注“生物类似药”标识，需参照参照药的说明书内容撰写，适应症、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项等内容需与参照药保持一致，不得新增参照药说明书未载明的适应症和风险信息。7.2说明书中需明确载明参照药的名称、获批上市的国家/地区，若开展了适应症外推，需在说明书中明确说明外推的科学依据。7.3标签中需清晰标注生物类似药的商品名、通用名、生产企业，避免与参照药产生混淆，需明确提示医疗机构和患者，生物类似药的替换使用需符合国家相关政策要求，未经医师许可不得自行替换。8上市后变更管理要求8.1生物类似药上市后发生生产工艺变更、场地变更、处方变更等可能影响产品质量的变更时，需按照《生物制品上市后变更研究技术指导原则》的要求开展相关研究，需重新开展