制剂处方工艺变更研究

制剂处方工艺变更研究苏敏第三军医大学药学院sumin@2011.5.21上海

《ISO9001:2008质量管理体系》---八大原则

八项质量管理原则以顾客为关注焦点;领导作用;全员参与;过程方法;管理的系统方法;持续改进;基于事实的决策方法;与供方互利的关系;八项质量管理原则原则（六）：持续改进

持续改进总体业绩应当是组织的一个永恒的目标。

>持续改进是“增强满足要求的能力的循环活动”;>没有最好,只有更好;>市场在变,技术在变,顾客要求在变;>早期ISO9000忽略质量改进受到广泛批评,鼓励ISO9001与ISO9004一起实施;持续改善的管理意义>让持续改进成为一种制度和目标;>问题意识,问题=机会;>明确改进时机;>利用工具进行持续改进;>提倡改进与绩效挂钩的思想，使组织从每次改进中受益;变更:change“Theonlyconstantintheworldischange”－－“这个世界唯一的永恒就是变化”不是我不明白，这个世界变化太快变更的基本概念

变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化

变更是上市后的变化(post-marketing)

变更内容涉及产品处方、工艺、质量标准、包装、储存条件、说明书……等变化

变更研究：针对拟进行的变化所开展的研究、验证工作关键词：变更

研究

验证（Validation)补充申请

补充申请＊完善药品注册工作的重要内容

＊申报量不断增加

其中，处方变更及制备工艺变更的比例较高

提升产品质量药品放大生产中发现问题相关注册法规的出台相关文件《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》

(2008-05-13)《已上市中药变更研究指导原则》（

讨论稿）《改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全性评价技术指导原则》（FDA）《已上市吸入气雾剂变更抛射剂研究技术要求》（2011.4.22）

《普通制剂扩大规模或上市后变更有关事项的问题和解答》（SUPAC-IR-FDA）《化学药物制剂研究基本技术指导原则》《化学药物杂质研究的技术指导原则》《化学药物稳定性研究技术指导原则》较大变更III显著变化通过系列的研究工作证明变更对产品品质没有产生负面影响（单凭药学研究工作可能无法完全证明，可能需要研究工作等）中度变更II

限定条件的变化通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生影响（一般通过药学研究工作）微小变更I

限定条件的微小变化凭借经验、药学方面研究工作可以证明对产品品质基本不产生影响技术分类－－变更可能产生“风险”(risk)可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更有利于产品的质量控制研究工作1、评估变更对药品的影响：安全性、有效性、质量可控性产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、稳定性2、评估变更前后产品的或等效性质量等同、临床等效药学、生物学处方工艺变更的意义和目的

处方和工艺的再优化

提高药物的质量与稳定性

工艺的简单并更加易于质量控制所涵盖的变更及变更研究项目变更原料药生产工艺变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料变更药品制剂的生产工艺变更药品规格和包装规格变更药品注册标准变更药品有效期和／或贮藏条件变更药品的包装材料和容器改变进口药品制剂的产地变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地变更国内生产药品制剂的原料药产地●制剂处方变更情况

变更辅料来源、型号、级别、规格

变更辅料种类

变更辅料用量

关联变更

●制剂生产工艺变更情况

变更生产设备

变更生产工艺条件

变更药品生产过程质量控制方法及限度关联变更

制剂处方及工艺变更研究的总体思路

●变更对药品的影响程度

涉及的辅料是否为影响制剂药物溶出/释放行为的关键性辅料

填充剂等非释药控制性辅料变更

释药控制关键性辅料如缓释材料种类或用量等

变更药物释放行为

体内生物利用度等

生产工艺是否涉及关键环节或重要参数

乳剂的乳化过程

原料药加入顺序乳剂√真溶液×●

制剂的特性

对于不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响可能不同。

缓释、控释制剂药物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度大

一般认为缓释、控释制剂处方工艺变更对产品的影响可能较普通制剂要大，尤其是可能对体内生物利用度造成的影响，通过体外研究工作很难进行分析和预测，也很难通过体外研究工作说明问题。●辅料的性质

√关注新辅料是否可能显著影响产品在胃

肠道排空或吸收，尤其是一些可能影响

药物体内吸收的辅料，如表面活性剂。

√关注辅料性质（HPMCK4M---HPMCE4M）●药物的生物学性质

对评价制剂变更对体内吸收速度与程度影响有帮助

①

药物最小有效水平与最小中毒水平之间的幅度如何，即治疗指数情况

对于治疗指数窄的药物，处方变更可能会对药品安全性和有效性造成显着影响，需要进行全面、严格的研究工作来支持这种变更的合理性。

②

药品中活性物质是否为了不被全身或局部吸收。③药物药代动力学特点，如是否为线性动力学，吸收情况

药物若为线性动力学且完全吸收

药物为非线性动力学模式

---处方及工艺变更对产品带来的微小变化则可能造成体内血药水平显着波动

--需要进行全面的研究变更前提条件

变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。

除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。

辅料的功能特性一致变更辅料种类用同样功能特性的辅料代替另外一种辅料

植物源性或合成辅料代替动物源性辅料

玉米淀粉代替小麦淀粉

一种型号辅料代替另外同一型号辅料

如定量吸入气雾剂中将CFC变更为HFA，需要对处方、工艺、质量研究、稳定性、容器相容性等进行全面的研究

后文详述

变更的前提条件

变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致

除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格变更辅料用量

颗粒剂中增加或减少蔗糖的用量

增加分散片或颗粒剂中矫味剂

增加片剂中崩解剂的用量

增加片剂润滑剂或助流剂的用量变更的前提条件

变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致

除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格

处方变更总体研究思路1、研究工作宜根据以下方面综合进行

变更的具体情况

变更对药品的影响程度

制剂的特性等

2、研究工作中重点关注

辅料的性质变更涉及的辅料是否为影响药物溶出行为、释放行为，或影响制剂体内药物吸收速度和程度的“关键性”辅料。辅料有时会影响药物的吸收速度与程度

制剂处方变更

√变更辅料用量

√变更辅料种类

√变更辅料来源、型号或级别

对产品质量、安全性、有效的影响

II类变更证明变更对产品品质不产生影响

III类变更证明对产品品质不产生负面影响

体外显示，变更前药物释放比变更后慢，

但均符合质量标准释放度检查要求。

但人体试验结果显示，前BA仅有60-70﹪。变更前变更后药物500g500g乙基纤维素60g45g羟丙基甲纤维素270g200g填充剂180g235g黏合剂10g10g硬脂酸镁3g5g乙醇适量55ml包衣液（欧巴代）30g30gⅡ类变更√

限定条件的变化√一般通过相应的药学研究工作证明变更对产品品质不产生影响√不需要进行体内研究哪些具体变更情况属于II类变更？需满足哪些限定条件（前提条件）？研究工作内容及研究工作的重点？

II类变更：变更辅料用量①

§具体变更情况

1普通固体制剂

√崩解剂：淀粉±6﹪（W∕W）

√包衣液：组成不变，±2﹪（W∕W）

√润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙±0.5﹪（W∕W），其它

±2﹪（W∕W）

√助流剂：滑石粉±2﹪（W∕W），其它±2﹪（W∕W）

√片剂填充剂：±10﹪（W∕W）；对于治疗指数窄的药

物，或低溶解性及体通透性药物，调整幅度5﹪（W∕W）

√制粒溶液体积发生变更，但固体物质总量没有改变

II类变更：变更辅料用量②

只调整了溶剂用量：或制粒溶液组成不变，用量变更±10﹪（W∕W）

√删除或降低着色剂用量

需要注意的问题：

√辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算，

药物含量按标示量的100﹪计算。如片剂－原理论片重，颗粒剂－原每袋理论重量幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。

√辅料变更种类多于一种时，辅料用量变更幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。

辅料变更幅度总和一般在10﹪以内。举例药物A乳糖淀粉硬脂酸镁理论片重变更幅度原处方20mg39mg40mg1mg100mg∕变更145mg105mg5﹪变更238mg45mg104mg√6﹪√4﹪变更338mg45mg0.5mg≤0.5﹪104.5mg√6.5﹪√6﹪√4.5﹪2口服缓释/控释制剂、肠溶制剂

√非释药控制性辅料：以原处方单剂量理论重量计

算，±10﹪（W∕W）

√释药控制辅料：以原处方中释药控制性辅料总量计

算，±10﹪（W∕W）。对于治疗指数窄的药物，

±5﹪（W∕W）。

√删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或多种组分。

例：片芯药物A10mg10mg

微晶纤维素60mg65mg（5mg，5﹪）

辅料25mg25mg

包衣乙基纤维素5mg6mg（1mg，20﹪）

10mg

II类变更：变更辅料用量③

3半固体制剂

包括凝胶剂、霜剂，软膏剂等非无菌局部给药制剂

√删除或降低矫味剂，着色剂，香精等用量。

√辅料用量：±10﹪（W∕W）

4非无菌液体制剂（包括口服溶液剂等）

√删除或降低矫味剂，着色剂，香精等用量。

√处方中增粘剂：±10﹪（W∕W）

√其他辅料：应不属于可能影响药物体内吸收的，用量变更幅度参照增粘剂用量变更。

5注射剂

√苯甲醇用量变更：±1﹪（W∕W）

II类变更：变更辅料用量④

§前提条件

1变更前后药物溶出∕释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。

2除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。

辅料用量II类变更研究工作的重点

★说明变更具体情况，对新处方进行相应研究。

★对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出∕释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。

如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。

项目的选择？剂型特性、药物性质

与体内吸收和疗效有关

▲体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解，溶出及药物在胃肠道的渗透性等方面

药物溶出行为与体内吸收某些情况下是相关的。

辅料用量II类变更研究工作的重点

√药物以混悬状态存在的半固体制剂，液体制剂

证明变更前后药物粒子大小及分布没有改变

晶型保持一致

变更前后药物释放行为（半固体制剂）

√口服固体制剂

变更前后溶出∕释放行为相似性

药品生产和质量控制的一项重要内容，保证批间

产品质量一致性

比较变更前后产品相似性或差异程度的重要方法。

药物的水溶解性

可根据pH－7.5范围溶解药物单次最大给药量的介质的体积来决定。如单次最大给药剂量的药物可溶于不多于250ml的介质中，则该药物认为是高溶解性的。

药物对肠壁的渗透性

√反映药物透过人体肠壁膜的性能。

√FDA等权威资料

渗透性高的药物

萘普生、咖啡因、茶碱、维拉帕米等

渗透性低的药物

阿莫西林、雷尼替丁、聚乙二醇等

※缓释、控释制剂

√标准中规定的释放度检查方法

√至少三种不同介质（水、0.1NHCI、pH4.5、

pH6.8的缓冲液）

有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂。

※肠溶制剂

√标准中规定的释放度检查方法

√0.1NHCI（2hr）pH4.5至7.5缓冲液

除标准中释放度检查规定的转速外，需考察其他两种转速条件下药物释放情况

例如，转篮法，转速可选择50、100、150rpm

比较方法

★模型依赖法

★非模型依赖方法，如计算相似因子f2

f2＝50log｛〔1＋（1∕n）∑t=1n(Rt-Tt)2〕-0.5100｝

n：取样时间点（n≥3）

Rt：变更前制剂药物溶出∕释放

Tt：变更后制剂药物溶出∕释放

当f2值在50－100范围认为两条溶出∕释放曲线相似。相似因子f2比较需满足以下条件：

√取样时间点根据剂型及产品特点合理设置

普通制剂：除0时外至少有3个，如5、15、30、45min

缓释∕控释制剂：除0h外1、2、4h（4h后每间隔2h）

肠溶制剂：缓冲液中15、30、45、60、120min取样

√每个处方样品至少采用12个剂量单位

√计算时药物溶出达到85﹪以上的时间点只能选取一个

√普通制剂：药物溶出90﹪以上或达到溶出平台缓释∕控释制剂、肠溶制剂：药物释放80﹪以上或达到释放平台相似因子f2比较需满足以下条件：

√普通制剂：除0时外，第1个时间点的变异系数不得超过20﹪，从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10﹪。

√缓释/控释制剂、肠溶制剂：从第2个时间点至最后1个时间点释放结果的变异系数小于10﹪，且各取样时间点变更前后药物释放数据的平均值之差应小于15﹪。举例（保泰松Phenylbutazone片）变更前10.012.515.017.520.025.030.045.0平均55.8464.0970.2475.2379.2085.5290.3699.62﹪CV13.611.07.86.65.14.33.63.3变更后平均64.9469.8075.1980.3883.5888.8192.8898.90﹪CV12.08.98.06.85.54.33.72.7√满足以上条件√f2＝61.80具有相似性★样品检验报告书★至少1-2批样品进行3-6个月长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较

咪唑立宾片

【申请事项】①调整乳糖用量（3.3﹪）

②增加薄膜包衣工艺（3.3﹪）

③片剂表面抛光片芯变更前变更后咪唑立宾25.0mg25.0mg无水乳糖91.5mg86.5mg辅料A20.0mg20.0mg辅料B10.0mg10.0mg润滑剂3.5mg3.5mg欧巴代包衣/5mg巴西棕榈蜡/微量

【研究工作】

①变更前后溶出比较研究

水、pH1.2、pH4.0、pH6.8四种介质中溶出曲线基本一致

②三批产品检验报告书。

③稳定性实验

三批中试验产品经40℃/RH75﹪加速实验6个月，各项指标无明显变化，与原处方产品加速实验结果一致。

④不需要进行人体生物等效性实验。

⑤溶出度和含量测定方法的方法学验证。II类变更：变更辅料来源、型号或级别

§具体变更情况

用同样功能特性辅料替代另一种辅料

√植物源性或合成辅料替代动物源性辅料

√玉米淀粉替代小麦淀粉

√一种型号辅料替代另一种型号相同辅料

§前提条件

√变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗

效有关的重要理化参数或指标保持一致。

√除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。

√辅料的功能特性一致。II类变更：变更辅料来源、型号或级别

§研究验证工作

同变更辅料用量

此类变更一般认为对产品品质影响不显著，但辅料型号或级别、分子量变更可能引起药物溶出/释放行为改变（一般伴随用量改变）。此时变更研究思路及需要进行的研究工作与变更辅料用量中III类变更是一致的！注意

II类变更：变更辅料种类

§具体变更情况

√增加或删除着色剂、芳香剂、矫味剂，但其在处方中含量

不多于2﹪（W∕W）或2﹪（W∕V）

√固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材

料等

§前提条件

√变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗

效有关的重要理化参数或指标保持一致。

√除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。

§研究验证工作

同变更辅料用量III类变更

§具体变更情况

√缓释控释制剂中释药控释性辅料用量变化幅度大于10﹪，或释药控释性辅料种类发生变化

√普通片剂处方中辅料种类、用量发生重大变化

√半固体制剂添加了新的渗透促进剂

√制备混悬型半固体制剂原料药的晶型发生改变

√注射剂除苯甲醇用量外，辅料种类、用量发生变更

对药品品质均可能产生较显著的影响，需要进行全面的研究和验证工作共性

III类变更

§研究验证工作

1说明处方变更必要性，证明处方变更的合理性。

如涉及生产过程变更，对新生产过程进行研究验证。

2根据变更情况、制剂特点、药物性质，对变更前后药品进行比较性研究，重点证明处方变更并未引起产品与吸收及体内疗效有关的物理性质的改变

例：口腔或鼻腔定量吸入给药气雾剂及干粉吸入剂

证明变更前后有效部位药物沉积量未发生改变。

如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。

III类变更

3三批样品符合现行质量标准的检验报告书。

如标准其他项目同时变更，需进行有关研究。

4对至少1-3 批生产规模产品或在GMP车间生产的样品进行

3-6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进

行比较。

5考虑进行人体生物等效性研究或/及临床验证。

如申请免除生物等效性实验，需进行充分的研究和分析，提供翔实的依据。

如无法进行生物等效性实验，可考虑进行临床验证。某药物分散片

【申请事项】

生产无法放大申请处方变更

问题：工艺不易控制颗粒流动相差

压片粘冲崩解时间3min以上原处方现处方处方组成药物250﹪填充剂A77g交联PVP60g甜味剂3g微晶纤维素80g低取代羟丙基纤维素3g0药物250g填充剂B150g交联PVP20g甜味剂3g微晶纤维素50g低取代羟丙基纤维素30g硬脂酸镁适量制粒用水制粒粒20-40﹪乙醇制

变更及分析

※原填充剂得到颗粒流动性差，改用流动性好的

辅料替代。

※为解决粘冲的问题，加入硬脂酸镁适量。

※崩解剂有一定的引湿性，减少其用量；减少微

晶纤维用量。

※制粒溶剂采用水可能影响亲水性崩解剂的特

性，改用乙醇制粒。

修改前后的处方存在明显差异！×药物为水不溶性药物，改用乙醇制粒对晶型有无影响？

粉末X线衍射图谱与原片剂图谱基本一致。

×对药物溶出行为的影响？

处方及工艺变更前后样品溶出曲线基本一致

×有关物质变化情况？

无明显变化

×稳定性情况？

处方及工艺后三批样品室温放置19个月基本稳定。经与原稳定性实验资料比较，有效期与原产品一致（二年）。

×生物等效性情况？

人体生物等效性实验结果提示变更前后产品生物等效。DS滴眼液

【申请事项】

①变更处方卡泊姆934P→卡泊姆974P

增加防腐剂→硼酸和NLS

②修订质量标准

结合态DT量降低30﹪，游离态物增加

【重点关注】

本品为DS与离子交换树脂结合，降低了眼睛刺激，药物缓释提高疗效。变更处方引起结合态DS减少，游离态DS

产品药代动力学行为改变？

眼睛刺激改变？（新辅料NLS临床前安全行资料）

临床疗效改变？

药学方面改变？DT滴眼液

【申请事项】

①变更处方卡泊姆934P→卡泊姆974P

增加防腐剂→硼酸和NLS

②修订质量标准

结合态DT量降低30﹪，游离态物增加

【重点关注】

本品为DT与离子交换树脂结合，降低了眼睛刺激，药物缓释提高疗效。变更处方引起结合态DT减少，游离态DT

产品药代动力学行为改变？

眼睛刺激改变？（新辅料NLS临床前安全行资料）

临床疗效改变？

药学方面改变？【研究工作】

①说明了处方变更原因及对产品的影响

（NLS、硼酸、pH调节剂等离子强度变化引起游离DT增加）

②变更前后产品质量比较(pH、游离/结合DS、粘度)

③三批产品检验报告书及复核报告

④三批中试产品40℃/RH/75﹪加速实验6个月及25℃

24个月稳定性资料，有效期二年

⑤NLS临床前安全性研究资料（包括家兔眼局部刺激实验及

长期毒性实验）⑥DS滴眼液部刺激性实验

⑦国外临床研究

提示变更前后两种产品临床不良反应轻微，均有较好的安全性。

提示变更前后两种产品临床疗效相当

综合分析，变更辅料后产品国内使用有效性与变更前产品无明显差异，安全性可以接受。

缓释片

【申请事项】变更处方及制备工艺

微晶纤维用量由202mg改为207mg

II类变更

缓释颗粒包衣材料乙基纤维素用量由10-20mg

改为6-9mg

III类变更

【研究工作】

①变更前后三批产品释放比较研究

②变更后三批产品检验报告书及复核报告

③变更后三批中试产品40℃/RH75﹪加速实验6个月及25℃/RH60﹪放置12个月，并与原产品进行了比较，支持有效期三年。【研究工作】

？EC是控制本品药物释放的关键辅料，用量改变是否需要进行生物等效性实验？

√用水制粒颗粒表面比水/异丙醇制粒光滑，根据颗粒表面积测定结果减少EC用量，实际颗粒单位面积上EC量没有改变。

√pH1.0、pH2.0、pH2.0、pH6.8、pH7.5四种释放介质中新旧产品药物释放曲线基本一致。

√主要作用机制为对溃疡组织的局部作用。讨论

当变更对药品产生显著影响时，通过体外质量比较性研究等可能无法判定变更后产品的等效性，需考虑进行相关生物方面研究工作。

对于非治疗指数窄的药物，一般只有以下情况可以考虑申请免除生物等效性研究。

√根据剂型特点、辅料的性质、药物性质等因素，可以考虑免除生物等效性研究

√口服固体制剂某些情况下，通过相关实验工作及资料的支持，可以考虑免除生物等效性研究。●一般可以考虑免除生物等效性研究的情况

1、简单的静脉注射用水溶液（静脉给药注射液、输液），但不包括微束、脂质体等“复杂”的注射用水溶液。

2、简单的肌肉注射或皮下注射水溶液，处方中辅料变更应不影响药物吸收行为。

3、人工泪液、润滑剂、灌洗液及漂洗液等一般不认为含有药理活性成分的简单或复杂溶液。

4、不含有可能显著影响产品在胃排空或吸收的辅料的非混悬型口服溶液

5、活性物质仅在局部发挥作用，无全身吸收的

6、血液透析液或腹透析液

7、维生素类制剂，消化酶类制剂

根据剂型、辅料和药物性质等综合考虑！

注意：68生物药剂学分类系统(BCS）Ref.1.FDA,Guidanceforindustry.Extendedreleaseoraldosageform:development,evaluation,andapplicationofinvitro/invivocorrelations./cder/guidance/index.htm

2.FDA,Guidanceforindustry,Waiverofinvivobioavailabilityandbioequivalencestudiesforimmediatereleasesolidoraldosageformsbasedonabiopharmaceuticsclassificationsystem.CDER/FDA,August20003.Amidon,GL.,et.al.,Atheoreticalbasisforabiopharmaceuticdrugclassification:Thecorrectionofin-vitrodrugproductdissolutionandinvivobioavaliability.Pharm.Res.12:413-420,1995

69生物利用度限制类别溶解度渗透性制剂要求说明药物示例BCSI高高药物迅速溶解并且易于吸收对速释药物不存在生物利用度问题维拉帕米茶碱咖啡因美托洛尔BCSII低高药物的溶解受到限制，但是能很好吸收生物利用度受到剂型和释药速度限制萘普生硝苯地平酮基布洛芬酮康唑尼卡地平灰黄霉素卡马西平尼索地平BCSIII高低药物的渗透受到限制如果药物在吸收相不溶解或释放则生物利用度不完全-甲基多巴雷尼替丁阿昔洛韦恩拉普利安替洛尔BCSIV低低难于形成药品来提供稳定的生物利用度需要考虑其他给药途径，或采用特殊制剂手段夫塞米氯噻嗪生物利用度受到下列因素限制：水中溶解度/胃肠道方式快速溶出-保证体内溶出不会成为吸收的限速步骤

高溶解性-保证药物的溶解性不会限制药物溶出，进而影响体内药物吸收

高渗透性-保证药物在一定的转运时间内在小肠内可以被完全吸收溶出（制剂）溶解性（药物）渗透性（药物）●普通口服固体制剂免除生物等效性研究的一般考虑

▲对于高溶解性/高渗透性的药物，药物体内吸收的限度步骤主要是胃排空速率。如果药物在制剂中快速溶出（15min＞85﹪），其溶出速度同胃排空速率相比要快时，药物体内吸收速度与程度不会依赖于胃排空过程。

只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料，如变更前后溶出行为相似，一般可以考虑免除生物等效性研究。

▲对于低溶解性/高渗透性的药物，药物溶出过程可能是体内吸收的限速步骤。

此类药物可能建立明确的体内外相关。如果药物已有明确的体内外相关，也可考虑免除生物等效性研究。

▲对于高溶解性/低渗透性的药物，建立明确的体内外相关关系比较困难。●缓释、控释及肠溶等特殊释放口服固体制剂

√变更对药品有显著影响的，一般需考虑进行生物等效性等研究。

√只有存在明确的体内外相关的条件下，方可考虑免除生物等效性研究。

在变更各项研究工作的基础上，结合药品处方、生产工艺等具体变更情况和程度，对变更对药品质量、安全性、有效性影响进行综合分析，对免除生物等效性研究的依据进行全面阐述。重要！变更Ⅱ类变更具体情况符合前提条件按Ⅱ类变更进行研究Ⅲ类变更变更前后产品等同Ⅱ类变更是是是否否否☆研究变更对药品的影响☆评估变更前后产品的等同或等效☆变更研究不是对号入座

制剂生产工艺变更

通常与处方变更紧密关联。

√制剂生产设备的改变

√生产工艺的改变

√生产过程质量控制方法及限底的改变

对产品质量、安全性、有效性的影响I类变更对产品品质影响较小II类变更证明变更对产品品质不产生影响III类变更证明对产品品质不产生负面影响

§具体变更情况

√生产设备运送辅料的非自动或非机械性设备

变更为自动或机械性设备

非无菌制剂生产中采用相同设计及操

作原理的设备替代另一种设备

√生产过程增加质量控制方法

严格控制限度

I类变更（1）

前提条件

药品生产工艺没有改变。除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格药物的溶出或释放行为没有变化

因为药品生产过程中出现意外事件或发现药品存在稳定性问题而进行的上述变更不属于此范畴

§前提条件

√药品生产工艺没有改变。

√除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。

§研究验证工作

1说明变更的原因及具体变更情况（生产设备，生产设备，生产过程控制方法、限度等），详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。

2对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限于制剂外观。

I类变更（2）

§具体变更情况

√片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更

√增加、删除或修改印子、标记等

§前提条件

药物溶出或释放行为没有改变。

§研究验证工作

1说明变更的原因及具体变更情况

2对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限

于制剂外观。

I类变更（3）

§具体变更情况

普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的形状、尺寸变更

§前提条件

√除药品外形外，变更后药品质量标准没

有改变或更加严格。

√药物溶出或释放行为没有改变。§研究验证工作

1说明变更的原因及具体变更情况（生产设备，生产过程控制方法、限度等），详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。

2对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限于制剂外观。

3对至少一批样品变更前后药物溶出/释放行为进行比较。

4必要时，对变更后产品在稳定性试验末期增加脆碎度等项目考察。生产设备变更无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替代另一种设备非无菌制剂生产中采用设计及操作原理不同的设备替代另一种设备改变半固体制剂生产中混合设备类型“II类变更”

前提条件药品生产工艺没有根本性改变变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致变更后药品质量没有变化或更加严格研究验证工作1）说明变更的原因及具体变更情况。2）对变更后生产工艺和设备进行验证研究。对于无菌制剂，工艺验证研究还包括对无菌生产、灭菌过程的验证研究。3）对变更前后样品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致4）样品检验5）对至少1-3批样品进行3-6个月加速试验及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较

生产过程变更（II类变更）

具体变更情况

口服固体制剂物料混合过程的混合时间及速度等变更

半固体制剂混合过程中的混合速度、混合时间、冷却速度等生产过程的变更、水相与油相混合过程的变更

无菌制剂（1）取消生产中间过程的滤过环节，只采用最终灭菌处理（2）变更无菌生产过程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积，但滤过材料或孔径不变）等

前提条件和验证研究工作同生产设备II类变更

对于变更生产设备，导致对于缓释或控释片剂、胶囊的形状、尺寸发生变更，这类变更属于II类变更

变更的前提条件

变更前后药物溶出／释放行为一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致除药品外形外，变更后的药品质量没有变化或更加严格

研究验证工作

说明变更的原因及具体变更情况，详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况对变更前后样品进行比较研究对连续生产的三批样品按照现行质量标准进行检验，标准修订仅限于制剂的外观生产工艺变更（III类变更）

具体变更情况药品生产过程或生产工艺发生重大变化的

口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制粒，或相反；方法从烘箱干燥变为流化床干燥，或相反

可能影响制剂控释或缓释特性的变更

可能影响制剂（如吸入剂、喷雾剂）体内吸收的变更，或影响制剂其他特性（如药物粒度）的变更

研究验证工作

1）说明药品生产变更的原因及详细变更情况。进行详细的工艺研究证明工艺变更的合理性，详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况

2）对变更后生产工艺进行验证无菌制剂注意对无菌生产、灭菌过程进行验证。

3）根据药品生产变更的具体情况、剂型特性和药物性质，对变更前后药品进行比较性研究，重点证明生产工艺变更并未引起药品溶出/释放行为改变，或并未引起药品与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变4）对三批样品按现行质量标准进行检验5）对变更后至少1-3批样品进行3-6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。注意考察杂质的毒性6）对于治疗窗窄的药物或水难溶性药物的普通口服固体制剂和缓释/控释制剂，此类变更对药品质量、安全性、有效性均可能产生较显著的影响，一般需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验案例：B胶囊

【申请事项】获准生产工艺不适应大生产，

申请更改生产工艺。原处方（1000粒）现处方处方组成药物20g一致淀粉170.8g二丁基羟基甲苯0.2g硬脂酸镁3g制备工艺原辅料过80目筛，混匀，分装原辅料过80目筛，70﹪乙醇制粒，分装

【研究工作】

1变更工艺研究：采用新工艺颗粒流动性改

善（休止角）

制粒后需在80℃烘干，考察结果证明工艺条件对杂质无影响。

2变更前后三批产品药物溶出曲线比较结果

基本一致。

3变更前后三批样品室温放置12个月稳定。

4三批样品经检验符合标准规定。

吗氯贝胺胶囊

【申请事项】修改处方及生产工艺。

原工艺：粉末直接分装，物料流动性差，

装量差异较难控制

现工艺：取消辅料硬脂酸镁，40﹪乙醇湿法

制粒→罐装。

§处方删除硬脂酸镁，对产品质量不会产生显著影响。

§生产工艺改为湿法制粒有其合理性，但氯贝胺存

在多晶型问题，工艺改变是否引起晶型改变？【研究工作】

1对本品原料药及三批制剂X-衍射对比研究显示，胶囊中的吗氯贝胺与原料药晶型一致

。

2对变更前后三批产品溶出行为进行了比较研究，结果基本一致。

3变更后三批产品经检验，符合原质量标准规定。

4变更后三批产品室温放置12个月稳定。某药物胶囊

【申请事项】修改处方及制备工艺原处方现处方及工艺处方组成药物50mg聚乙烯吡咯烷酮2mg羟甲基纤维素4mg羧甲基淀粉钠3mg10﹪PVP水溶液适量硬脂酸酶0.7mg①删除10﹪PVP水溶液，改用50﹪乙醇制粒→III类②增加十二烷基硫酸钠作助溶剂（0.1mg/片）→III类③增加L-HPC（26.6mg/片）及羧甲基淀粉钠用量（70mg/片）→III类④删除硬脂酸镁，改用滑石粉替代（3mg/片）→III类制粒过18目筛制粒混合颗粒机制粒→II类药物粒度主药粉碎过20目筛主药过180目筛→III类【研究工作】

①与进口产品溶出曲线基本一致

②变更处方及工艺后三批样品室温留样30个月各

项指标无明显变化，支持2年的有效期。

③与进口产品临床生物等效

关联变更

→研究工作按各项变更研究基本思路分别进行

→研究工作总体上按照技术要求最严格的变更类别进行

II＋III→III

I＋III→III

常见问题分析

★资料7处方及工艺研究

说明处方变更情况，相关研究资料，相应的制备工艺等。

变更处方无研究过程

★资料9质量研究资料

质量比较性研究资料，如溶出、释放比较研究实验，有关物质比较研究，粒度及分布比较研究等

未提供，或未提供充分的比较性研究资料

未提供标准中有关检查方法的验证资料

常见问题分析

★资料10标准修订情况及起草说明

未提供新标准及修订起草说明

★资料12使用的新辅料来源及药用标准

未提供新辅料来源、标准

★资料14稳定性实验资料

变更后产品加速、长期留样等考察情况

变更前产品稳定性实验资料进行比较

未提供变更前药品稳定性实验资料

常见问题分析

★资料16有关安全性实验资料

如新辅料的安全性资料

如变更后产品的安全性资料

未提供新辅料的安全性资料

★资料23有关临床研究资料（BE/临床验证）

未提供有关临床研究资料

申请免除临床研究，未提供支持性资料

或不够充分变更的风险认识

处方或工艺的变更可能带来的风险对于缓释制剂，变更阻滞剂的种类和用量，可能导致药物释放行为的变化，进而影响疗效的变化对于生产工艺的变化，如将湿法制粒变更为粉末直接压片工艺，对产品质量以及疗效均产生影响

湿法制粒高速搅拌制粒：干粉的混合粘合剂加入制备软材挤压过筛干燥（箱式或流化床干燥）整粒干燥后的颗粒与崩解剂，润滑剂等辅料混合均匀压片流化床制粒：流化床内干粉的混合粘合剂的加入流化造粒流化床内的气流干燥干燥后的颗粒与崩解剂，润滑剂等辅料混合均匀压片

直接压片

药物与辅料混合均匀，加入崩解剂、润滑剂等辅料，压片得到

处方和生产工艺的重大变更，需要进行详细的处方筛选、工艺研究验证、质量研究、稳定性研究和相应的临床研究4、变更过程中口服制剂生物利用度

基本原则：处方与工艺的变更一般需要进行相应的临床研究（生物等效性）

验证和技术资料要求

说明变更具体情况，对新处方进行相应研究，包括处方的筛选优化，辅料与主药可能的相互作用处方变更可能引起的制备工艺的变化，过程控制参数的调整，主要中间体的质量控制的变化在质量研究中，对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致

如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性需要进行处方变更前后产品的加速和长期留样对比稳定性实验，以说明处方变更后对产品的稳定性的影响稳定性

口服固体制剂工艺变更

粉碎工艺的变化

混合工艺的变化

制粒工艺的变更

压片工艺的变化

包衣工艺的变化

……

对于口服固体制剂的工艺变化

首先应说明工艺变更的理由，阐述工艺变更前后对产品质量造成可能的影响证明工艺变化对制剂中间体的质量要求（原辅料的粒度、颗粒流动性）、片剂溶出度、有关杂质的变化、产品质量重现性等的影响

在工艺研究中需要证明新工艺对产品质量的影响，证明变更工艺后对产品的质量不会降低（对于片剂，其溶出度、有关物质、含量均匀性等）在工艺验证中，应针对变更工艺的具体情况，提供工艺优化参数、过程控制参数

在质量研究中，对变更前后的产品进行质量对比研究，重点考察溶出／释放度，有关物质，含量等的变化情况在稳定性实验中，对变更前后的产品进行对比研究，实验数据证明，工艺的变更不影响产品的稳定性注射剂处方工艺变更的技术要求注射剂处方工艺变更研究的目的---用研究和验证结果说明拟进行的处方工艺变更对产品的质量、无菌保证水平、安全性和有效性不产生负面的影响分析评估拟进行的处方工艺的变更可能对产品质量、无菌保证水平、安全性和有效性产生的影响针对这种变更（包括关联变更）可能产生的影响进行相应的研究和验证----对产品质量的影响

----变更前后质量对比研究（内容、方法、针对性）----对无菌保证水平的影响

----比较无菌保证水平并进行无菌工艺验证----对产品安全性、有效性的影响

----进行局部安全性研究、进行临床研究全面评估处方工艺变更对产品质量、无菌保证水平、安全性和有效性可能产生的影响，并针对这种变更可能产生的影响进行研究与验证，确保变更后产品的质量、无菌保证水平、安全性和有效性不降低将针对变更进行的相关研究过程及结果（结论）作为申报资料进行申报注射剂处方变更研究的技术要求处方变更包括：变更辅料种类变更辅料用量变更辅料来源、型号或级别变更原料药来源（一）辅料种类变更注射剂中的辅料可分为以下几类：渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、助溶剂、支架剂抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等变更辅料种类包括：增加、替换或删除处方中一种或几种辅料辅料种类的变更对药物质量、安全性和有效性通常会产生较大的影响，需要进行较为全面的研究工作辅料选用的原则：（1）应采用符合注射用要求的辅料（2）在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类和用量应尽可能少（3）应尽可能采用常用的注射用辅料使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议等，有批准文号的还应提供批准文号，或进口注册证注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准的辅料：可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据；必要时还应进行相关的安全性试验研究

新辅料、首次用于注射途径的辅料：应按相关要求同时进行辅料注册，提供相应的试验和/或文献资料，以保证该辅料使用的安全性辅料用量变更

包括处方中一种或几种辅料的用量增加或减少如辅料用量增加，应关注用量是否在合理的用量范围一般可结合已有制剂的人体用量情况进行判断，如超出常用范围，则应评估对产品安全性的影响如辅料用量减少，则应关注其对产品质量、特别是产品的有效期等的影响辅料用量增加和减少均可能影响药品的质量或安全性（吸收的影响）需要进行较为全面的研究工作，证明变更后的产品质量和安全有效性不低于原批准的要求辅料来源、型号或级别变更

辅料来源的变更是指变更辅料的生产商注射剂中所用辅料种类复杂，结构差别和质控差别较大，不同生产商的辅料的生产工艺、设备、质控方法、环境均可能不同，辅料质量可能存在差别评估因生产商的不同是否导致辅料的型号、结构、纯度等质量的变化不同型号、级别的注射剂辅料会有不同的理化性质，与此相对应的可能具有不同的质量和安全性辅料来源、型号或级别的变更仍可能需要进行全面的质量控制、安全性或有效性研究原料药来源变更

首先应符合注射要求(注射用/非注射用)

不同生产商生产同一原料药的生产工艺、生产环境（温度和湿度）、生产设备、技术人员情况等可能不同，会对原料药的质量产生影响一般要进行比较全面的质量控制验证工作，更要关注研究的针对性

注射剂处方变更可能涉及到多个变更，也可能存在由一个变更导致的关联变更企业要深入分析变更的程度，进行相应的研究工作，全面评估处方变更对药品质量的影响，评估对产品安全有效性的影响注射剂工艺变更研究的技术要求

注射剂生产工艺一般包括：配制（浓配法、稀配法）、溶解、混合、除热原、滤过、灌装、灭菌或冻干等步骤注射剂生产工艺发生变更后，需根据生产工艺的变更是否涉及药品生产的关键环节或重要参数，评估变更对产品质量的影响，评估对产品安全有效性的影响注射剂生产工艺变更一般包括：变更生产设备药品生产过程变更增加生产过程质量控制方法或严格控制限度变更生产设备1．简单的设备变更如运送辅料的非自动或非机械性设备变更为自动或机械性设备2．复杂的设备变更如：（1）不同操作原理的灭菌设备替代原灭菌设备（2）在原无菌生产线中增加可以接触到无菌中间体溶液的新设备（3）变更除菌过滤器的滤材种类或孔径（4）使用不同容量的冻干设备替代原冻干设备，或增加不同容量的冻干设备，新的冻干设备与原冻干设备的操作参数和总生产时间不同等

上述第（1）－（4）项涉及到无菌操作步骤，可能导致无菌保证水平的变化，需要进行相关研究，以保证生产设备的变更不影响产品的无菌质量要求，需进行验证的工作还包括对质量、稳定性、安全性等方面的影响药品生产过程变更1．药品生产过程或生产工艺发生了重大变化如：（1）变更灭菌工艺

--除菌过滤改为最终灭菌

--残存概率改为过度杀灭

--冻干工艺改为无菌分装（2）除菌工艺过程的变更

--增加除菌过滤步骤

--变更滤过参数（如流速、压力、时间、或体积，但滤过材料或孔径不变）等（3）变更灭菌柜中药品的装载量和装载方式，且超过原验证范畴上述变更对药品的杂质水平、质量标准、安全有效性可能会产生显著的影响如灭菌工艺的变化（如灭菌温度提高、时间延长）可能产生新的杂质导致安全性担忧工艺变更应充分考虑对产品质量的影响，保证临床使用安全工艺变更通常还会引起生产设备和工艺控制方法限度的变更，需要进行相关的研究和验证工作灭菌或除菌工艺的变更不能降低产品的无菌保证水平，并应进行灭菌工艺验证注射剂灭菌工艺选择的原则：（1）大容量注射剂应采用最终灭菌工艺首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度