CN115461467B 用于感测微生物的浓度改变的系统、方法和传感器设备 （弗劳恩霍夫英国研究有限公司）

2022.08.02PCT/EP2020/0858382020.12.11WO2021/116450EN2021.06.17US2015107993A1,2015.WO2019018870A1,2019.0一种用于感测微生物的浓度改变的传感器体通道中用于在流体沿着微流体通道流动时物理地捕获微生物以便将微生物集中在微流体通波导干涉仪和微流体通道被配置为允许感测光与微流体通道的感测区域中的流体和微生物相的生长而引起的诸如细菌之类的微生物的浓度对诸如一种或多种抗生素之类的一种或多种微用于读取传感器设备的读取器装置和相关联的2所述微流体通道中的捕获装备，用于在所述流体沿着所述微流体通道流通道中的所述捕获装备限定被配置为允许流体流动通过所述捕获装备但防止微生物通过其中所述感测臂被配置为引导感测光，所述参考臂被配置其中所述波导干涉仪和所述微流体通道被配置为允许所述感测光与所述微流体通道3.根据权利要求1或2所述的传感器设备，置为允许所述参考光与所述微流体通道中的所述流体和所述微生物相互作用，和/或其中所述波导干涉仪和所述微流体通道被配置用于将所述波导干涉仪的所述参考臂暴露于所4.根据权利要求1或2所述的传感器设备，其中所述波导置为防止所述参考光与所述微流体通道中的所述流体和所述微生物相互作用，和/或其中所述波导干涉仪和所述微流体通道被配置为防止所述参考臂暴露于所述流体和所述微生5.根据权利要求4所述的传感器设备，包括位于所述参考臂和所述微流体通道之间的每个微流体通道中的捕获装备，用于当所述流体沿着对应微流体通其中每个感测臂被配置为引导感测光，每个参考臂被配置其中所述波导干涉仪和所述微流体通道被配置为允许每个波导干涉仪的所述感测臂中的所述感测光与所述对应微流体通道的所述感测区域中的所述流体和所述微生物相互7.根据权利要求6所述的传感器设备，其中所述微流体通道之一包含第一微生物生长8.根据任一前述权利要求所述的传感器设备，其中一微流体通道中所述对应感测区域上游的位置9.根据任一前述权利要求所述的传感器设备，其中每310.根据任一前述权利要求所述的传感器设备，其中每个微流体通道中的所述捕获装11.根据任一前述权利要求所述的传感器设备，其中每个微流体通道中的所述捕获装12.根据权利要求10或11所述的传感器设备，其中每个捕获特征包括被配置为当所述13.根据任一前述权利要求所述的传感器设备，其中每个波导干涉仪的所述感测臂被14.根据任一前述权利要求所述的传感器设备，包括在每个微流体通道中位于对应感其中所述波导干涉仪和所述微流体通道被配置为使得所述感测光与所述微流体通道16.根据权利要求1至14中任一项所述的传感器设备或根据权利要求15所述的感测方17.根据权利要求1至14中任一项所述的传感器设备或根据权利要求15所述的感测方18.根据权利要求7或8所述的传感器设备，其中所述微生物包括细菌以及每种微生物19.根据权利要求2或从属于权利要求2的任一权利要求所述的传感器设备，其中所述感测臂包括单模光学波导和/或所述参考臂包括20.根据权利要求2或从属于权利要求2的任一权利要求所述的传感器设备，其中所述21.根据权利要求2或从属于权利要求2的任一权利要求所述的传感器设备，其中所述4波导干涉仪和所述微流体通道被配置为允许所述引导光学模式的渐逝场与所述感测区域其它微流体通道中的一个或多个包含不同于所述第一微生物生长抑制物质的对应微其它微流体通道中的一个或多个不包含任何微23.根据权利要求9或从属于权利要求9的任一权利要求所述的传感器设备，其中每个24.根据权利要求1至14中任一项所述的25.根据权利要求11或从属于权利要求11的任一权利要求所述的传感器设备，其中每个微流体通道中的所述捕获装备包括两行或更多行交26.根据权利要求10或11所述的传感器设备，其中每个波导干涉仪被限定在限定所述27.根据权利要求14或从属于权利要求14的任一权利要求所述的传感器设备，其中所述过滤装备被配置为捕获具有大于所述微生物的最大尺寸的最小尺寸的碎28.根据权利要求14或从属于权利要求14的任一权利要求所述的传感器设备，其中每5[0001]本公开涉及用于感测诸如细菌之类的微生物的浓度改变(例如由于微生物的生长)以及具体但不排他地用于感测微生物的生长对一种或多种微生物生长抑制物质(诸如[0007]微流体通道中的捕获装备，用于在流体沿着微流体通道流动时物理地捕获微生[0009]其中波导干涉仪和微流体通道被配置为允许感测光与微流体通道的感测区域中6[0016]感测臂和微流体通道可以被配置为允许引导光学模式的渐逝场与感测区域中的[0020]感测臂和参考臂中的每一个的光学波导中的引导光学模式可以包括引导横向磁[0021]感测臂和参考臂中的每一个的光学波导中的引导光学模式可以包括引导横向电口或间隙可以被配置为捕获和/或容纳微生物，同时允许流体流动通过感测臂中的一个或微流体通道可以被配置为使得感测臂中的一个或多个断口或间隙位于微流体通道的感测一个或多个断口或间隙可以限定在感测臂的上波导包层和/或感测臂的[0028]波导干涉仪和微流体通道可以被配置为允许参考光与微流体通道中的流体和微和/或更容易制造的传感器设备，因为不需要包括附加的覆盖层或掩模来防止参考臂暴露[0029]波导干涉仪和微流体通道可以被配置为防止参考光与微流体通道中的流体和微7考臂可以由相同的材料形成，可以具有相同的横截面几何形状以及可以具有相同的长度。测臂和参考臂还可以帮助抵消不是由于感测区域中微生物的浓度改变引起的任何折射率如可调谐激光器和光电检测器来测量作为波长的函数的波导干涉仪的输出处的光的强度。作为时间的函数的微生物的浓度改变可以根据作为波长的函数的波导干涉仪的输出处的测臂和参考臂可以允许在不同时间重复测量波导干涉仪的输出处的光的强度的自由光谱范围并允许根据自由光谱范围的重复测量确定微生物随时微流体通道可以被配置为允许每个波导干涉仪的感测臂中的感测光与对应微流体通道的[0040]微流体通道中的所述一个可以在位于微流体通道中的所述一个中的对应感测区8[0041]其它微流体通道中的一个或多个可以包含与第一微生物生长抑制物质不同的对[0042]其它微流体通道中的一个或多个可以在位于对应感测区域上游的位置处包含对何微生物生长抑制物质的微流体通道中的任何一个都可以用作参考微流体通道。具体而数的光的强度的测量可以与在与参考微流体通道对应的波导干涉仪的输出处作为时间的下，对应波导干涉仪的输出处的光的强度可以随着微生物的生长而描绘出一系列干涉条[0047]每个微流体通道可以包括用于接收微生物生长抑制物质的阱，诸如通孔或凹[0049]每个捕获装备可以沿着对应微流体通道与对应波导干涉仪的感测臂位于相同的[0051]每个微流体通道中的捕获装备可以限定被配置为允许流体流动通过捕获装备但过捕获装备和光子芯片的表面之间的间隙但防止微生物通过捕获装备和光子芯片的表面[0054]捕获特征可以限定被配置为允许流体流动通过捕获特征但防止微生物通过捕获9每个间隙被配置为允许流体流动通过捕获特征和光子芯片的表面之间的间隙但防止微生参考臂还可以帮助抵消不是由于每个感测区域中微生物的浓度改变引起的任何折射率改体通道的感测区域中微生物的浓度改变造成的流体的任何衡的感测臂和参考臂可以允许使用光谱宽带光源和光谱仪或使用可调谐光源如可调谐激间的函数的微生物的浓度改变可以根据作为波长的函数的每个波导干涉仪的输出处的光感测臂和参考臂可以允许在不同时间重复测量每个波导干涉仪的输出处的光的强度的自由光谱范围并允许根据每个波导干涉仪的自由光谱范围的重复测量确定微生物随时间的[0065]传感器设备可以包括在每个微流体通道中位于对应感测区域上游的位置处的过[0069]微流体芯片可以包括用于将流体注入到微流体通道中的一个或多个中的流体入[0072]微流体芯片可以被配置为使得用于接收抗生素的每个阱都位于距流体入口相同同波导干涉仪的输入处光功率级别的比率保参考波导可以被用于监视来自光源的光到光子芯片的单个光学输入的耦合中的波动或光[0081]单个光学输入可以位于光子芯片的第一边缘处以及一个或多个光学输出可以位[0084]光子芯片可以包括在传播通过每个波导干涉仪的光的波长处不吸收的材料或由[0093]其中每个波导干涉仪和对应微流体通道被配置为使得每个波导干涉仪的感测光[0095]其中其它微流体通道中的一个或多个包含与第一微生物生长抑制物质不同的对应微生物生长抑制物质和/或其它微流体通道中的一个或多个不包含任何微生物生长抑制[0098]微流体通道之一可以在位于对应感测臂的微流体通道上游的位置处包含第一微[0099]其它微流体通道中的一个或多个可以在位于对应感测臂上游的位置处包含对应[0101]每个波导干涉仪和对应微流体通道可以被配置为允许感测光与对应微流体通道[0106]随着与特定微流体通道对应的波导干涉仪的感测臂的感测区域中微生物的浓度[0107]控制器可以被配置为根据对应的电信号中的振荡确定对应微流体通道的感测区[0108]控制器可以被配置为根据对应的电信号中的振荡的频率确定对应微流体通道的[0109]控制器可以被配置为基于与包含第一微生物生长抑制物质的一个微流体通道对应的电信号中的振荡和与包含不同微生物生长抑制物质的微流体通道对应的电信号中的或改变率确定包含第一微生物生长抑制物质的该微流体通道的感测区域中微生物的浓度[0110]控制器可以被配置为基于与包含微生物生长抑制物质的每个微流体通道对应的电信号中的振荡和与不包含任何微生物生长抑制物质的微流体通道对应的电信号中的振或改变率确定包含微生物生长抑制物质的每个微流体通道的感测区域中微生物的浓度改[0114]读取器装置可以包括一个或多个对准台，用于相对于传感器设备对准光源和/或[0117]读取器装置可以包括用于将包含微生物的流体注射到每个微流体通道中的注射[0118]根据本公开的至少一个方面，提供了一种用于感测微生物的浓度改变的感测系[0119]根据本发明的至少一个方面，提供了一种用于感测微生物的浓度改变的感测方[0125]其中波导干涉仪和微流体通道被配置为使得感测光与微流体通道的感测区域中[0126]根据本发明的至少一个方面，提供了一种用于感测微生物的浓度改变的感测方[0131]其中每个波导干涉仪和对应微流体通道被配置为使得每个波导干涉仪的感测光[0133]其中其它微流体通道中的一个或多个包含与第一微生物生长抑制物质不同的对应微生物生长抑制物质和/或其它微流体通道中的一个或多个不包含任何微生物生长抑制[0135]现在将仅参考以下附图通过非限制性示例的方式描述用于感测微生物的浓度改[0143]图4是图2A的微流体芯片的下层和图1B的光子芯片的平面示意图(在图3A的微流体芯片的上层定位在图2A的微流体芯片的下层之上之前)，示出了微流体芯片的下层与光[0146]图7A是在图1B的光子芯片的上侧限定的波导干涉仪和由图2A的微流体芯片的下及素的敏感性。感测系统2包括总体上标为4的传感器设备和总体上标为6的用于读取传感器[0157]传感器设备4包括一次性绝缘体上硅光子芯片8形式的光子芯片和包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)或由其形成的一次性微流体芯片10。微流体芯片10包括下层10a和上层10b。微流体芯片10还包括一些用于吸收流体的吸收[0159]读取器装置6包括被配置为发射1550nm波长的光的单频连续波激光器12形式的光和14e相对于传感器设备4对准的一个或多个对准台19。虽然在图1A和图1B中未明确示出，将输入波导29连接到每个波导干涉仪30a、30b、30c和30d的输入以及参考波导31e的输入[0161]如图2A图2C中所示，微流体芯片10的下层10a的下侧41限定了四个微流体通道[0162]如图3A和图3B中所示，微流体芯片10的上层10b限定了通孔50形式的流体入口和另一个通孔52形式的流体出口。微流体芯片10的上层10b的下侧51限定了可以用作流体收微流体芯片10的上层10b与微流体芯片10的下层10a对准且上层10b的下侧51朝着下层10a[0163]现在参考图4，示出了在将包含细菌62的流体60经由流体入口42注入每个微流体本领域普通技术人员将理解的是，其它微流体通道40b、40c和40d中的其它过滤装备46b、[0165]现在参考图7A，示出了波导干涉仪30a和微流体通道40a的对应区域的详细视的区段被折叠以限定三个平行的波导部分以增加感测臂80a中的光与微流体通道40a中的[0166]捕获装备48a包括两行交错的捕获器84a，它们位于流体60的流中的感测臂80a的被配置为允许微流体通道40a中的流体60在捕获器84a下方流动但防止细菌62在捕获器84a并通过捕获器84a和光子芯片8的上表面7之间的间隙87a会使得流体60对捕获在捕获器84a中的细菌62施加向下的力，该向下的力可以用于将捕获在捕获器84a中的细菌62固定在光[0167]本领域普通技术人员将理解波导干涉仪30b、30c和30d与参考图7A描述的波导干将尿液/培养基溶液60、62吸入注射器并经由扁平注射器针头和和柔性管22连接到微流体[0170]在使用中，本领域的普通技术人员将理解传感器设备4可以具有标准形状因子并准以实现初始粗略传感器设备4和读取装置6之间的对准。读取器装置6的控制器26然后控制对准台18、19以便主动将激光器12对准到传感器设备4并且以便主动将多个光电二极管[0171]加热器16将传感器设备4的温度维持在37℃的最佳生长温度，并且在感测区域对不是由细菌生长引起的流体和细菌的本体折射率的任何改变的测量30c和30d的这种传感器设备4测量在如上所述的一种或多种不同抗生素存在下的细菌的相性传感器设备4和相对简单的读取装置6来执行不同细菌功效40d可以具有与替代过滤器布置146a配置为当流体60沿着微流体通道40a流动时物理地捕获细菌62。每个捕获器184a包括延伸间隙被配置为允许微流体通道40a中的流体60流过捕获器184a下方的间隙但防止细菌62从臂80a的折叠区段中的一个波导部分对准。每个捕获器284a被配置为当流体60沿着微流体通道40a中的流体60流过捕获器284a下方的间隙但防止细菌62从捕获器284a下方的间隙穿延伸穿过感测臂80a的折叠区段中的所有三个波导部分。每个捕获器384a被配置为当流体60沿着微流体通道40a流动时物理地捕获细菌62。每个捕获器384a包括延伸到微流体通道置为允许微流体通道40a中的流体60流过捕获器384a下方的间隙但防止细菌62从捕获器区域88a中，该感测区域88a位于感测臂80a的折叠区段上方。可以在其它微流体通道40b、特征484a，其位于流体60的流中的感测臂80a的折叠区段的附近和下游。附近的捕获特征484a在其间限定间隙，该间隙被配置为允许微流体通道40a中的流体60流过该间隙但防止间隙，该间隙被配置为允许微流体通道40a中的流体60流过捕获特征484a下方的间隙但防捕获特征584a和光子芯片8的上表面7之间的间隙，该间隙被配置为允许微流体通道40a中[0185]虽然上面将光子芯片8描述为限定用于将单个光学输入32连接到波导干涉仪30a、光的光场转换成具有更紧密匹配与波导分路器和波导干涉仪相关联的模式分布的模式分[0187]光子芯片8可以限定光栅输入耦合器，用于将来自激光器的光耦合到光子芯片8[0188]虽然上面将光子芯片8描述为具有位于光子芯片8的第一边缘处的单个光学输入波导31e中的至少一个中限定至少一个弯曲，使得光学输入32和多个光学输出34a、34b、波导干涉仪和微流体通道被配置为允许参考光与微流体通道中的流体和细菌相互作用时，使用平衡的感测臂和参考臂也可以帮助抵消不是由于感测区域中细菌的浓度改变引起的个对准台可以被配置为相对于光子芯片移动该输出光纤尾纤而不移动激光器的壳体或主[0194]读取器装置6可以包括用于准直从光纤尾纤输出的光的光纤准直器装备和用于将从光纤准直器装备输出的光聚焦到光子芯片8的[0195]读取器装置6可以包括位于光纤准直器装备和透镜之间的偏振器，用于偏振或进[0199]不是微流体芯片10的下层10a分别如图2A、2B和2C中所示在每个微流体通道40a、用于装载抗生素避免了在微流体芯片10的下层10a结合到光子芯片8之前将任何抗生素装体芯片10可以为每种抗生素49b、49c、49d限定分离的流体入口，以允许每种抗生素49b、[0201]不是使