2026年化学制药技术(化学工程与化学制药技术)试卷及答案

2026年化学制药技术(化学工程与化学制药技术)试卷及答案1.单项选择题（每题1分，共20分）1.1在青霉素G的工业发酵过程中，为提高次级代谢产物产量，最常用且经FDA认可的碳源补料策略是A.一次性投入高浓度乳糖 B.恒速流加葡萄糖 C.指数流加蔗糖 D.间歇脉冲补入麦芽糊精答案：B1.2依据ICHQ7，API成品放行前必须完成的检验项目中，不包括A.残留溶剂 B.重金属 C.微生物限度 D.粒径分布答案：D1.3下列哪种反应器最适合用于气液固三相催化氢化（Pd/C）A.鼓泡塔 B.机械搅拌釜 C.环流反应器 D.固定床滴流床答案：D1.4在布洛芬的BHC合成路线中，原子经济性最差的一步是A.异丁基苯乙酰化 B.羰基化 C.酯水解 D.外消旋体拆分答案：A1.5采用纳滤膜脱盐时，对NaCl截留率起决定作用的膜参数是A.MWCO＜200Da B.接触角＞80° C.孔隙率＞0.6 D.厚度＜50μm答案：A1.6下列关于连续流微反应器说法正确的是A.雷诺数通常＞10000 B.热失控风险高于釜式 C.可实现毫秒级淬灭 D.固体含量可达30%（w/w）答案：C1.7在阿莫西林合成中，侧链D对羟基苯甘氨酸甲基酯的消旋化采用A.乙酸酐/吡啶 B.醛/碱 C.酶催化 D.高温熔融答案：B1.8依据《中国药典》2025版，注射用水TOC限度为A.0.1mg/L B.0.5mg/L C.1.0mg/L D.5.0mg/L答案：B1.9在结晶过程中添加0.1%（w/w）十二烷基硫酸钠的主要目的是A.增大介稳区宽度 B.抑制二次成核 C.降低晶习长径比 D.提高过滤速率答案：B1.10采用DSC测定药物晶型时，若出现双峰，最可能的原因是A.样品量＞5mg B.升温速率过快 C.存在多晶型互变 D.坩埚未压盖答案：C1.11在固定化青霉素酰化酶反应中，最常用载体是A.环氧活化琼脂糖 B.聚丙烯腈纤维 C.大孔吸附树脂 D.磁性Fe₃O₄纳米粒答案：A1.12下列哪种检测器对无紫外吸收的有机胺类化合物最灵敏A.RID B.CAD C.FID D.UVVis答案：B1.13在原料药干燥阶段，若产品热敏温度为60℃，宜选择的工业级干燥器是A.双锥回转真空干燥器 B.喷雾干燥塔 C.气流干燥管 D.带式热风干燥机答案：A1.14关于清洁验证，最难清洁部位通常选择A.搅拌桨上沿 B.出料阀死角 C.视镜内壁 D.釜顶冷凝器答案：B1.15在氯霉素合成中，诱导邻硝基乙苯发生不对称还原最常用的生物催化剂是A.面包酵母 B.大肠杆菌BL21 C.红球菌 D.嗜热菌答案：A1.16采用OSN（耐溶剂纳滤）回收均相催化剂时，截留率与下列哪项无关A.催化剂分子量 B.膜表面Zeta电位 C.溶剂介电常数 D.搅拌功率数答案：D1.17在反应量热仪（RC1）中，qᵣₓₙ表示A.冷却剂热流量 B.反应放热速率 C.搅拌生热速率 D.蒸发潜热答案：B1.18下列关于高活性API（OEB≥4级）说法错误的是A.需采用密闭隔离器 B.排风需经HEPA+活性炭双级过滤 C.操作区保持正压 D.需双阀袋出料答案：C1.19在利奈唑胺合成中，关键手性中间体噁唑烷酮的构型控制采用A.手性辅基 B.不对称氢化 C.酶动力学拆分 D.手性池答案：A1.20依据GMP，下列哪项变更需报省局备案A.原料供应商产地变更 B.反应釜材质由316L→904L C.批量放大10倍 D.关键工艺参数超出验证范围答案：A2.多项选择题（每题2分，共20分；每题至少2个正确答案，多选少选均不得分）2.1下列属于绿色制药工艺评价指标的有A.PMI B.Efactor C.LCA D.Stepeconomy E.RSD答案：ABCD2.2可导致晶型转晶的单元操作有A.湿法造粒 B.喷雾干燥 C.热熔挤出 D.压片 E.冷冻干燥答案：ABCE2.3在采用SMB（模拟移动床）进行手性拆分时应考虑A.吸附等温线 B.柱压降 C.切换时间 D.膜通量 E.区带流速比答案：ABCE2.4关于连续制造控制策略，正确的有A.采用PAT实时放行 B.设计空间需经验证 C.可省略中间体检验 D.需建立动态模型 E.变更管理需生命周期方法答案：ABDE2.5下列属于ICHQ3D规定的1类元素杂质A.Pb B.As C.Hg D.Cd E.V答案：ABCD2.6在API微粉化中，气流磨工艺参数对粒径影响显著的有A.研磨压力 B.喂料速率 C.分级轮转速 D.引风机风量 E.产品水分答案：ABCD2.7关于冻干制剂塌陷温度（Tc）测定方法有A.DSC B.FDM C.MTDSC D.LyoBeta E.XRPD答案：BCD2.8下列属于化学酶法合成他汀侧链常用酶A.酮还原酶KRED B.醇脱氢酶ADH C.腈水解酶 D.醛缩酶 E.转氨酶答案：ABE2.9在反应溶剂回收中，可共沸除水的溶剂体系有A.甲苯水 B.乙酸乙酯水 C.正丁醇水 D.DMF水 E.乙醇水答案：ABCE2.10下列关于高密闭隔离器性能测试项目有A.OEB验证 B.KIDISCUS C.SMEPAC D.WIP覆盖率 E.风速分布答案：ABCD3.填空题（每空1分，共20分）3.1在头孢菌素C发酵中，溶氧浓度一般控制在________（以空气饱和度%表示）以上，以防止________积累。答案：30%，乳酸3.2依据Arrhenius方程，当温度升高10℃，反应速率常数约增大________倍；该规则在制药加速试验中用于预测________。答案：2~3，有效期3.3在结晶过程中，介稳区宽度MSZW与________速率直接相关，可通过________技术在线监测。答案：成核，FBRM3.4采用________（填英文缩写）可一次性完成过滤、洗涤、干燥，显著降低API暴露风险。答案：Nutschefilterdryer3.5在固定床加氢中，若外扩散为控制步骤，可通过提高________或减小________来强化。答案：线速度，催化剂粒径3.6依据ICHM7，基因毒性杂质限度TTC值为________μg/天，对于治疗期＜1月的抗肿瘤药可放宽至________μg/天。答案：10，1203.7在采用________（填反应器类型）进行光氯化反应时，可实现约________（填数值）mol/(m³·s)的高局部光子通量。答案：微通道光反应器，10⁻³3.8对于高粘度反应体系（μ＞1Pa·s），搅拌功率数Po与________数呈反比，工业放大时保持________相等可确保传热相似。答案：Reynolds，P/V3.9在冻干曲线二次干燥阶段，板温通常设定为________℃，真空度控制在________mbar以下。答案：40，0.13.10采用________（填检测器）可实现无衍生化测定氨基糖苷类抗生素的________（填参数）限度。答案：pulsedamperometricdetector(PAD)，残留4.简答题（封闭型，每题6分，共30分）4.1写出青霉素G钾盐在弱酸性水溶液（pH=4.0，30℃）下的降解主要途径，并指出主要降解产物名称及结构特征。答案：β内酰胺开环水解生成青霉噻唑酸（penicilloicacid），结构为噻唑环与打开的β内酰胺并合，羧基与氨基同侧，失去抗菌活性。4.2列举三种工业上提高头孢菌素C发酵单位的方法，并简述其生化机制。答案：①补加前体DL甲硫氨酸→激活CPC合成酶；②低溶氧反馈流加→避免乙酸抑制；③基因扩增pcbABpcbC簇→提高ACV合成酶与环化酶拷贝数。4.3说明反应量热仪RC1测得的“累积度”定义及其在放大中的安全意义。答案：累积度=1−Qᵣₓₙ(累积)/Qᵣₓₙ(总)，表示尚未释放热量占比；若＞30%，放大时冷却失效可导致绝热温升超标，需调整滴加时间或温度。4.4简述采用OSN膜回收Grubbs催化剂时的“溶剂切换”步骤及注意事项。答案：先用截留催化剂的反应溶剂循环浓缩，再逐步加入极性更低、膜相容的甲基叔丁基醚置换，防止膜溶胀；切换速率≤10%/min，跨膜压＜20bar，避免催化剂析出堵膜。4.5解释为何在阿奇霉素合成中，红霉素6,9亚胺醚中间体需经“低温硼氢化淬灭”两步，而不能一步还原。答案：9羰基位阻大，一步还原选择性差；低温（−20℃）硼氢化钠先还原6位亚胺，淬灭后升温再用NaBH₄还原9羰基，可避免过度还原和8a,9脱水副产物。5.简答题（开放型，每题10分，共30分）5.1某抗肿瘤API在最后一步Suzuki偶联后需去除0.5%（w/w）Pd残留，请提出至少两条工业可行路线，比较其优缺点并给出选择依据。答案：路线A：活性炭吸附+0.2μm过滤，优点设备简单、成本低，缺点需高温（80℃）延长停留时间，可能吸附API导致收率下降2%；路线B：三巯基三嗪硅胶（TMTSi）络合+短程层析，优点Pd降至<5ppm，收率>97%，缺点产生固废；路线C：OSN膜连续渗滤，优点闭环溶剂，缺点设备投资高。综合若API对热稳定且批量>500kg，推荐路线A；若Pd限度<10ppm且高附加值，选路线B；若厂区已有OSN平台，路线C最绿色。5.2连续制造中，PAT工具如何与模型预测控制（MPC）耦合实现实时放行（RTRT）？请结合案例说明。答案：以加氢反应为例，在线Raman测得原料特征峰强度I₁，校准PLS模型输出转化率X；MPC以X为控制变量，调节H₂流量设定值；同时在线FTIR测副产物羰基峰I₂，若I₂>阈值，MPC提前降低温度并延长停留时间；每2min更新状态空间模型，预测下一时窗CQA（残留烯烃<0.1%）；当连续30min预测值在规格内且历史批次验证变异<3%，系统自动签发RTRT证书，无需离线HPLC。案例：某厂年处理200t，实施MPCRTRT后批放行时间由48h缩至实时，召回风险降60%。5.3针对高活性OEB4级API，设计一套包含“密闭+隔离+在线清洗”的公斤级结晶过滤干燥一体化系统，绘出流程简图（文字描述），并给出关键验证参数。答案：流程：隔离器内→2L微通道混合器连续结晶→氮气压料至三合一Nutsche（0.05m²）→原位清洗WIP→双阀袋出料→层流袋封。关键验证：①密闭性：KIDISCUS＜1μg/m³；②清洗残留：TOC<0.5ppm，HPLC<10ppm；③粒径：D9080–120μm；④干燥失重<0.3%；⑤隔离器风速0.45m/s±20%，压差−50Pa；⑥在线颗粒成像（PVM）确认无结块；⑦生命周期内再验证周期12个月。6.计算题（共30分）6.1（10分）某二级不可逆液相反应A+B→C，在25℃下k=0.025m³/(kmol·min)，进料C_A0=C_B0=2kmol/m³，体积流量Q=0.5m³/h，要求转化率x_A=0.95。(1)若采用PFR，求所需体积V；(2)若改用CSTR，求V并比较体积比；(3)若反应放热ΔH=150kJ/mol，PFR绝热操作，Cp=4kJ/(kg·K)，ρ=1000kg/m³，求绝热温升，并判断是否需要冷却。答案：(1)τ=C_A0∫dx/(r_A)=1/(kC_A0(1x))dx，积分得τ=1/(kC_A0)·x/(1x)=1/(0.025×2)·0.95/0.05=380min=6.33h；V=Qτ=0.5×6.33=3.17m³。(2)CSTR：τ=x/(kC_A0(1x)²)=0.95/(0.025×2×0.05²)=7600min=126.7h；V=0.5×126.7=63.3m³；体积比63.3/3.17≈20倍。(3)绝热温升ΔT_ad=(ΔH)C_A0x/(ρCp)=150×2×0.95/(1×4)=71.3℃；25+71.3=96.3℃，若溶剂沸点<100℃需冷却。6.2（10分）某API含5%（w/w）乙酸乙酯，需干燥至0.1%，采用50℃、20mbar真空干燥。已知干燥速率受边界层控制，传质系数k_g=0.02m/s，比表面积a=100m²/kg，平衡蒸汽压p=0.08×P_sat，P_sat(50℃)=300mbar。求恒速干燥时间（单位h）并判断降速阶段可否忽略。答案：恒速段速率N_v=k_g(p_sat−p)/RT=0.02×(300×0.08−20)/(8.314×323)=1.45×10⁻⁴kmol/(m²·s)；溶剂摩尔流量=F·ΔX=0.05/88−0.001/88=5.57×10⁻⁴kmol/kg；t=(5.57×10⁻⁴)/(1.45×10⁻⁴×100)=0.0384h≈2.3min；因API多孔，临界湿含量>0.1%，故降速阶段不可忽略，需实验测临界点后重新计算。6.3（10分）某手性胺外消旋体通过形成非对映体盐拆分，溶剂为异丙醇水（9:1），溶解度积K_sp=2.8×10⁻⁴(mol/L)²，目标盐(R)A·(R)B在25℃下溶解度为0.02mol/L，投料1kmol外消旋胺，(R)B酸1.1kmol，体积1m³。求理论收率并指出提高收率的工业措施。答案：设析出xkmol，则(0.5−x)(1.1−x)=K_sp·V²=2.8×10⁻⁴，解二次方程x≈0.48kmol；收率=0.48/0.5=96%。措施：①降温至0℃降低溶解度；②加入晶种诱导；③缓慢滴加反溶剂水，维持过饱和度S<1.5，避免油析；④采用分级结晶循环回收母液。7.综合设计题（20分）7某抗肿瘤API（分子量428g/mol）合成路线如下：Step1：硝基芳烃→芳胺，Pd/C催化加氢，IPA溶剂，25℃，3bar；Step2：芳胺与丙烯酸甲酯Michael加成，110℃，无催化剂；Step3：酯水解，NaOH水溶液，50℃；Step4：酸化析晶，pH3.5，离心干燥。现需将间歇工艺改造为连续制造，年产100t，年运行8000h，单程总收率≥85%。任务：(1)选择每步反应器类型并说明理由；(2)给出Step1加氢的PAT组合方案，确保Pd残留<5ppm；(3)设计Step34连续结晶过滤干燥流程，控制D90=50–80μ