辅助生殖过程中GnRH拮抗剂用于卵巢刺激的管理建议：针对不同卵巢反应人群的获益与风险评估

辅助生殖过程中GnRH拮抗剂用于卵巢刺激的管理建议：针对不同卵巢反应人群的获益与风险评估【摘要】引言体外受精治疗周期的控制性卵巢刺激（controlledovarianstimulation，COS）中，促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasinghormone，GnRH）拮抗剂被广泛用于预防过早黄素化及确保卵泡同步成熟。欧洲人类生殖与胚胎学会2020年指南建议将GnRH拮抗剂应用于不同卵巢反应状态患者，但其具体方案路径的优化管理仍需深入探讨。方法本临床实践指南严格遵循世界卫生组织指南制订流程，围绕GnRH拮抗剂在COS中的应用形成8个临床问题。研究团队通过Cochrane标准系统评价，分级推荐评估、制订与评价（GradesofRecommendations，Assessment，DevelopmentandEvaluation，GRADE）证据质量分级系统进行证据综合评价，并运用GRADE证据至决策框架形成推荐意见。我们预先设定了各临床问题的重要结局指标，并将着床率、临床妊娠率、活产率及中重度卵巢过度刺激综合征确立为所有临床问题共同的关键结局指标。指南制订全过程严格遵循国际实践指南报告规范及临床指南研究与评估系统。推荐意见指南制订组最终形成14条关于GnRH拮抗剂临床应用的推荐意见。总结如下：对于高卵巢反应患者，低把握度证据支持GnRH拮抗剂方案的有效性；在卵巢正常反应人群中，极低把握度证据支持口服避孕药或雌激素进行预处理；低把握度证据支持使用固定GnRH拮抗剂方案，极低把握度证据支持使用GnRH激动剂联合扳机方案。针对使用GnRH拮抗剂方案的患者，极低把握度证据提示高卵巢反应患者，以及低把握度证据支持卵巢正常反应患者实施全胚冷冻策略，可规避新鲜周期移植的风险。然而，特定情况下多胚胎新鲜胚胎移植，仍可能具有临床获益。【关键词】控制性卵巢刺激；促性腺激素释放激素拮抗剂；指南；体外受精；预处理；扳机；黄体支持本部指南着重于辅助生殖治疗中促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasinghormone，GnRH）拮抗剂方案的临床应用管理。该指南涵盖了8个临床问题，均围绕在控制性卵巢刺激（controlledovarianstimulation，COS）中GnRH拮抗剂的应用展开（表1）。卵巢刺激或COS是体外受精（invitrofertilization，IVF）流程中的关键环节。该过程涉及注射激素以刺激卵巢同步产生多个卵子，从而提高单次取卵数量，增加受精机会［1］。目标是在单一周期内优化成熟卵子的获取数，模拟自然排卵过程，实现更高程度的卵子产出，进而最大化创造可供移植的可用胚胎的概率。在辅助生殖技术（assistedreproductivetechnology，ART）的COS过程中，GnRH拮抗剂被广泛使用，旨在防止过早黄体化，通过抑制垂体分泌内源性卵泡刺激素（follicle-stimulatinghormone，FSH）和黄体生成素（luteinizinghormone，LH）来实现这一目标［2］。这种抑制作用可确保卵泡同步成熟，避免因早期黄体化导致卵泡成熟停滞或卵子发育不同步。然而，GnRH拮抗剂的使用也存在一些挑战［3］，尤其是关于最佳剂量方案及其对临床结果的影响，这些仍是持续研究的课题［4］。2020年，欧洲人类生殖与胚胎学会提出了类似的建议，但未提供具体方案［5］。为填补这一临床缺口，中国医疗保健国际交流促进会生殖医学分会制订了本临床实践指南，针对不同卵巢反应群体提供详细建议，旨在指导临床实践。一、指南目标与目的1.指南目标：本指南致力于制订关于GnRH拮抗剂在IVF过程中COS应用的循证临床实践指南，重点关注针对不同卵巢反应的最佳方案。本指南旨在通过为临床医生和医疗保健提供者提供明确的建议，改善患者预后。2.目标人群：目标人群为在COS中应用GnRH拮抗剂方案的IVF或卵胞质内单精子注射（intracytoplasmicsperminjection，ICSI）的患者。3.目标用户：本指南的目标用户包括生殖医学专家、妇产科医生、全科医生；注册护士及执业护士；医学实习生（包括医学生、住院医师及临床研究员）以及其他医疗保健专业人员。二、方法1.指南注册和指南报告：本指南在国际指南联盟（GuidelineInternationalNetwork，GIN）注册，可以通过以下链接访问：https：//guidelines.ebmportal.com。指南制订全过程严格遵循国际实践指南报告规范（ReportingItemforPracticeGuidelinesinHealthcare，RIGHT）［6］及临床指南研究与评估系统（AppraisalofGuidelinesforResearch&Evaluation，AGREE）。2.指南制订工作组：指南制定小组由来自中国大陆各地的生殖医学和妇产科专家组成，由指南的临床主席推荐。3.临床问题和结果确定：针对每个临床问题，指南制定小组通过在线调查（http：//www.）以9分制量表，根据临床重要性对结局指标进行优先级排序。8个PICO共同关注的关键结局包括活产率、胚胎着床率、临床妊娠率以及中重度卵巢过度刺激综合征（ovarianhyperstimulationsyndrome，OHSS）发生率，其中PICO分别指研究对象（population/patient/problem，P）、干预措施（intervention，I）、对照/比较（comparison/control，C）和结局指标（outcome，O）。此外，在形成推荐意见时，指南制定小组通过共识预先定义了效应量的大小。对于活产率、胚胎着床率和临床妊娠率，专家组认为：每1000人中增加少于25例为微小效应，25~50例为中等效应，超过50例为显著效应。对于中重度OHSS，则定义为：每1000人中增加少于10例为微小效应，10~20例为中等效应，超过20例为显著效应。4.文献检索与证据筛查：系统评价团队对研究证据进行了全面、系统的检索。为了评估干预措施或其他背景因素（例如成本、成本效果、价值和偏好、公平性）对临床实践指南中每个临床问题的影响，特别是来自中国的证据，检索了中国知网、万方数据、中国生物医学文献数据库、维普数据库、PubMed、Embase、WebofScience和CochraneLibrary。初步检索覆盖了从每个数据库建立到2021年7月1日的文献。随后进行了更新检索，截止日期延长到2022年12月31日。除了数据库检索外，团队还对相关系统评价中包含的研究进行了审查，并咨询指南制订专家组（guidelinedevelopmentgroup，GDG）成员以识别其他关键研究（已发表和未发表），这些研究可能符合纳入标准。对于每个临床问题，在文献筛选之前制订了纳入和排除标准，并使用Excel［7］设计了数据提取表。优先纳入随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）。当缺乏RCT证据或证据不充分、确定性极低时，纳入观察性研究或非对照研究作为补充证据。两名评审员独立筛选文献（标题、摘要和全文），并在意见不一致时由第三名评审员介入。使用Cochrane偏倚风险（riskofbias，RoB）工具评估纳入RCT的确定性［8］。RoB工具由Cochrane协作网开发，用于评估随机试验的偏倚风险，是一种基于领域的评估工具，重点关注选择、实施、检测、退出和报告等特定方面的偏倚。5.统计分析方法：对于比较对照研究，使用RevMan5.3软件的随机效应模型进行meta分析［9］。计算二分类结果的相对风险（riskratio，RR）及其95%置信区间（confidenceinterval，CI），以及连续结果的均值差（meandifference，MD）及其95%CI。在进行汇总分析之前，全面评估了研究之间的临床和方法学异质性以确保一致性。由于无法合并而导致显著差异的研究进行了描述性分析。鉴于不同卵巢反应组在生殖和健康结果方面存在显著差异，根据卵巢反应水平（包括卵巢正常反应人群、卵巢低反应人群、卵巢高反应人群）设立了亚组分析。为了评估统计学异质性，采用了卡方检验和I²统计量。如果卡方检验的P值小于0.1且I²统计量超过50%，则认为存在显著异质性，表明研究结果存在较大变异性［9］。6.证据评级：我们采用分级推荐评估、制订与评价（gradingofrecommendations，assessment，developmentandevaluation，GRADE）方法学系统评估证据的确定性评级并对推荐意见进行分级［10］。GRADE方法涉及两部分内容。首先是对证据把握度进行评级。这一过程需详细评估影响证据可靠性与有效性诸多因素，包括偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性及发表偏倚，据此将证据把握度分为四级：高、中、低及极低。高把握度证据表明我们对效应估计值接近真实效应具有高度信心，而极低把握度证据则表明我们对效应估计非常不确定。证据总结报告了各结局的相对效应估计值、绝对效应估计值及证据确定性评级。7.推荐意见分级：我们运用GRADE证据至决策（evidencetodecision，EtD）框架，生成推荐意见并进行分级［11］。EtD框架整合了若干关键因素，从而形成稳健且具可操作性的建议，使决策过程明确且透明，提供清晰的判断及其支持证据。依据GRADE［12］，建议分为强推荐或弱推荐（条件性推荐）。当干预措施的有益效应明显超过不良效应（或反之），且对证据具有高度信心时，做出强推荐（或强反对）。当效益与损害之间的平衡较不确定，或对证据信心较低时，做出弱推荐或条件性推荐。8.推荐意见形成方法：指南制订工作组分别于2023年9月1日、25日和11月29日通过视频会议的方式，19位指南制订工作组的临床专家对证据总结、证据分级及证据解读进行了审查与讨论。方法学家及系统评价团队协同临床专家，对相关证据进行了详细探讨，考量了诸多因素，包括干预措施和对照措施的利弊平衡、证据等级、患者价值观与偏好、资源占用、成本效果，以及干预措施对社会和医疗资源公平性与公正性的影响，同时考虑干预措施的可接受性和可行性。经由这些讨论，参与的GDG成员就每个临床问题的推荐方向和强度达成了共识。关于临界值（例如关键结局中效应量大小的临界值）的共识，是通过专家组讨论与开放对话形成的。由于现有文献未直接涉及这些临界值，讨论主要依据临床经验与专业判断。在形成推荐意见时，共识标准设定为同意率超过80%，并通过公开讨论与审议达成。9.利益冲突管理：指南工作组及GDG成员（包括临床专家和方法学家）在利益冲突管理方面遵循世界卫生组织与GIN［13］所制订的原则。指南工作组成员及GDG成员均向指南委托方披露其潜在利益冲突，包括与指南推荐相关的任何财务利益、知识产权利益或其他相关利益。财务利益包括在与本项目相关的机构任职、担任顾问、获得科研经费资助或进行相关投资等。知识产权利益（如专利、商标）以及与存在竞争关系的产品或组织的关联，也必须如实申报。此外，专家还需披露可能影响其判断的其他潜在利益冲突，例如与竞争对手的合作、第三方支持（如差旅费）以及公开演讲的报酬。不同组织对于构成重大利益冲突的标准存在差异，在本临床实践指南中，我们将显著利益冲突的界定标准定为5000美元或以上，或与相关产品存在直接关联。利益冲突在指南制定流程开始时（即专家组成员确定后）收集并评估，并在外部同行评审完成后的流程末期再次收集与评估。项目期间，如利益冲突状态发生变化，专家组成员需及时向项目组更新。经审查，所有参与指南制订的专家均不存在重大利益冲突，因此被批准全程参与指南制订。资金来源：本指南的制订资金由中国初级卫生保健基金会提供，无其他资金来源及商业赞助。资助方未对该指南内容施加任何影响。三、推荐意见1.临床问题1：在接受COS的IVF助孕患者中，与激动剂方案相比，是否更推荐拮抗剂方案？（1）推荐意见：对于卵巢正常反应人群或卵巢低反应人群，拮抗剂对比激动剂方案，专家建议不优先使用拮抗剂方案（条件性推荐，低把握度证据），临床医生可根据患者情况对临床实践进行调整。对于卵巢高反应人群，专家建议优先使用拮抗剂方案（条件性推荐，低把握度证据）。（2）实用信息①GnRH拮抗剂：醋酸加尼瑞克，0.25mg，皮下注射，刺激第6天给药至取卵日；醋酸西曲瑞克，0.25mg，皮下注射，刺激第6天或优势卵泡大小为12~14mm时使用至取卵日。②GnRH激动剂：布舍瑞林，0.25mg，每天1次，皮下注射，刺激周期至取卵日；亮丙瑞林，0.5mg，每天1次，皮下注射，刺激周期至取卵日；那法瑞林，0.2mg，每天3次，鼻内给药，刺激周期至取卵日；曲普瑞林/亮丙瑞林，3.75mg，皮下注射，月经周期第2天给药至取卵日。（3）证据总结：该问题纳入了62项RCT。其中34项研究提供了正常卵巢反应人群的相关数据（其中6项来自中国）［1，14-46］，17项研究提供了卵巢低反应人群的相关数据（3项来自中国）［47-63］，11项RCT提供了高卵巢反应人群的相关的数据（1项来自中国）［64-74］。卵巢正常反应人群中，对比使用激动剂，使用拮抗剂的获益为可能降低中/高风险OHSS的发生（RCT=7，n=1298，RR=0.65，95%CI：0.32~1.30，中等把握度）；其受损为可能降低活产率（RCT=2，n=436，RR=0.93，95%CI：0.75~1.17）、累积活产率（RCT=2，n=1596，RR=1.00，95%CI：0.86~1.17）以及降低临床妊娠率（RCT=32，n=7597，RR=0.92，95%CI：0.87~0.97）和种植率（RCT=32，n=7597，RR=0.80，95%CI：0.66~0.95），也可能减少第二次减数分裂中期（metaphaseⅡ，MⅡ）卵数（RCT=12，n=2066，MD=−0.77，95%CI：−1.61~0.07），降低子宫内膜厚度（RCT=11，n=1953，MD=−0.35，95%CI：−0.64~−0.06）。使用拮抗剂对比激动剂的关键结局指标的总体证据把握度为低。卵巢低反应人群中，对比使用激动剂，使用拮抗剂的获益为可能增加累积活产率（RCT=1，n=191，RR=1.08，95%CI：0.60~1.95，中等把握度）；受损为可能降低临床妊娠率（RCT=15，n=2039，RR=0.96，95%CI：0.75~1.23，中等把握度）、种植率（RCT=7，n=1481，RR=0.98，95%CI：0.73~1.31，中等把握度）；卵巢低反应人群中使用拮抗剂对比激动剂对卵巢低反应人群的受损和获益差别不大，并且使用拮抗剂对比激动剂的关键结局指标的总体证据把握度为低。卵巢高反应人群中，对比使用激动剂，使用拮抗剂的获益为：降低中/高风险OHSS的发生（RCT=5，n=522，RR=0.48，95%CI：0.27~0.86，高把握度）；可能轻微增加临床妊娠率（RCT=10，n=1041，RR=1.01，95%CI：0.87~1.17，低把握度）；可能增加MⅡ卵数（RCT=3，n=460，MD=0.72，95%CI：−0.91~2.36）。受损为降低活产率（RCT=1，n=208，RR=0.98，95%CI：0.68~1.43）、种植率（RCT=2，n=395，RR=0.93，95%CI：0.66~1.29）和子宫内膜厚度（RCT=5，n=723，MD=−0.57，95%CI：−1.19~0.05），增加了流产率（RCT=5，n=447，RR=1.02，95%CI：0.64~1.63），但差异均无统计学意义。使用拮抗剂对比激动剂的关键结局指标的证据把握度由高到低不等，总体证据把握度为低。（4）推荐理由：对于卵巢正常反应人群，证据表明，使用GnRH拮抗剂可较小程度降低中重度OHSS的发生，但对其他关键结局指标没有明显获益或差异。因此专家认为使用拮抗剂对比激动剂对正常卵巢人群的受损大于获益。对于卵巢低反应人群来说，GnRH拮抗剂可较小程度增加累积活产率，但是证据的把握度为低。考虑到实际临床工作中，卵巢功能极差的患者无法给予激动剂降调节方案，因此专家认为应谨慎使用或不优先使用GnRH拮抗剂方案。对于卵巢高反应人群，证据表明，使用GnRH拮抗剂可以大幅降低OHSS的发生，轻微增加临床妊娠率及MⅡ卵数。理论上，使用GnRH拮抗剂可能需要更多的资源。但是，目前尚无经济学证据证明GnRH拮抗剂对比GnRH激动剂的经济学效益差异。因此，考虑到卵巢高反应人群获益明显，专家优先推荐使用GnRH拮抗剂。但因证据把握度较低，推荐强度为条件性推荐。2.临床问题2：在接受COS拮抗剂治疗的IVF助孕患者中，在实施拮抗剂方案之前是否推荐预处理措施？（1）推荐意见：对于卵巢正常反应人群，专家不建议在超促排卵前使用预处理（条件性推荐，极低把握度证据），临床医生可根据患者具体情况对临床实践进行调整。对于卵巢低反应人群，专家建议在超促排卵前谨慎使用预处理（条件性推荐，低把握度证据），临床医生可根据患者具体情况及意愿对临床实践进行调整。对于卵巢高反应人群，目前证据有限，因此专家组无倾向性推荐（无推荐）。（2）实用信息①口服避孕药预处理：乙炔雌二醇/左炔诺孕酮含有30μg乙炔雌二醇加150μg左炔诺孕酮；在周期第2~3天，持续10~28d的可变时间。②雌激素预处理：雌二醇/戊酸雌二醇，每天剂量2×2mg（早上2mg，晚上2mg），从月经周期第25天开始口服，连续6~10d；雌二醇透皮贴片100，100mg/d雌二醇释放，每周2次；17β-雌二醇，4mg/d，从同一周期的第20天到下一个周期的第2天。③拮抗剂预处理：0.25mg西曲瑞克，从周期第2天开始，持续3~7d。④雄激素预处理：人绒毛膜促性腺激素（humanchorionicgonadotropin，hCG）/阿那曲唑，hCG1250IU皮下注射，阿那曲唑1mg，口服，每天3次；透皮睾酮凝胶，50mg/d，持续4周，或12.5mg透皮睾酮凝胶（1%），睾酮标准用量为1.25mg/d，每天1次，从雌激素-孕激素预处理第6天开始，持续21d；脱氢表雄酮，在IVF/ICSI前服用25mg，每天3次，持续3个月。⑤孕激素预处理：微粒化黄体酮/地屈孕酮，10mg/d，从周期第15天开始，持续10~15d。（3）证据总结：证据检索一共纳入了1项系统综述和22项RCT研究，在鲜胚移植周期中，有9项研究使用口服避孕药作为预处理药物［19，56，75-81］，其中2项研究为卵巢低反应人群，7项研究为卵巢正常反应人群。有5项研究使用雌激素作为预处理药物［82-86］，研究为卵巢正常反应人群。有7项研究使用拮抗剂作为预处理药物［87-93］，其中4项研究为卵巢低反应人群，2项研究为卵巢正常反应人群，1项研究为卵巢高反应人群（来自中国）。有4项研究使用雄激素作为预处理药物［94-97］，其中3项研究为卵巢低反应人群，1项研究为卵巢正常反应人群。卵巢正常反应人群中，使用口服避孕药预处理：获益为可能增加MⅡ卵数（RCT=2，n=284，MD=1.56，95%CI：0.14~2.99），同时可能降低中度OHSS的发生（RCT=2，n=629，RR=0.77，95%CI：0.13~4.70）。对于其他关键结局，使用口服避孕药进行预处理的受损似乎大于获益。相似地，使用雌激素预处理：获益为可能增加MⅡ卵数（RCT=3，n=588，MD=0.53，95%CI：−0.23~1.29）。并且没有证据显示其他结局获益。使用GnRH拮抗剂预处理：获益为潜在增加种植率（RCT=2，n=289，RR=1.01，95%CI：0.75~1.36）；可能降低中重度OHSS的发生（RCT=1，n=136，RR=0.50，95%CI：0.05~5.39）。但是没有其他临床结局的明显获益。在卵巢正常反应人群中，预处理使用拮抗剂的关键结局指标的总体证据把握度为极低，同时使用其他预处理措施口服避孕药，雌激素的关键结局指标的总体证据把握度为低。卵巢低反应人群中，使用口服避孕药预处理：获益为增加活产率（RCT=2，RR=1.54，95%CI：0.84~2.83），增加种植率（RCT=2，n=395，RR=1.57，95%CI：0.90~2.74），增加临床妊娠率（RCT=2，n=134，RR=1.53，95%CI：0.88~2.67），降低流产率（RCT=2，n=38，RR=0.97，95%CI：0.18~5.26），但差异均无统计学意义。相似地，使用雌激素预处理：获益为可能增加胚胎种植率（RCT=2，n=100，RR=2.06，95%CI：0.54~7.83），子宫内膜平均增厚0.82mm（RCT=4，n=378，MD=0.82，95%CI：0.50~0.14），增加MⅡ卵数（RCT=4，n=378，MD=0.65，95%CI：−0.46~1.75），增加临床妊娠率（RCT=3，n=294，RR=2.68，95%CI：1.41~5.09），可能降低流产率（RCT=3，n=171，RR=0.90，95%CI：0.30~2.70）。同样，使用拮抗剂预处理也观察到相似的结局获益。专家认为在卵巢低反应人群中，使用拮抗剂预处理的获益大于受损。上述预处理的关键结局指标的总体证据把握度为低。卵巢高反应人群中，使用拮抗剂预处理：获益为增加种植率8.7%（RCT=1，n=88，MD=8.7，95%CI：−1.69~19.09），增加MⅡ卵数（RCT=1，n=88，MD=0.55，95%CI：−3.04~4.14），但差异均无统计学意义。此外，增加临床妊娠率（RCT=1，n=88，RR=4.61，95%CI：1.01~20.93），可能减少流产率（RCT=1，n=9，RR=0.86，95%CI：0.17~4.37）。在其他预先设定的结局指标上，均未显示出明确获益。（4）推荐理由：对于卵巢正常反应人群，证据显示使用预处理带来的受损大于获益。鉴于临床获益有限，专家认为资源、可行性和公平性等因素不会影响指南推荐。对于卵巢低反应人群，证据显示使用预处理带来的获益大于受损，但由于证据确定性较低，推荐为条件性。使用预处理对比不使用预处理，在中国所需资源的差别可能较小，且可能对公平性，可接受性，可行性不产生影响。对于卵巢高反应人群的预处理使用，证据的样本量小，把握度较低，且不符合临床实践，因此专家决定对高反应人群不再做推荐。3.临床问题3：在接受COS拮抗剂治疗的IVF助孕的患者中，拮抗剂方案应该选择固定方案还是灵活方案？（1）推荐意见：对于卵巢正常反应人群，专家初步建议优先采用拮抗剂固定方案而非灵活方案（条件性推荐，低把握度证据），临床医生可根据患者具体情况对临床实践进行调整。对于卵巢高反应人群，目前尚无足够的证据来支持或不支持使用固定拮抗剂方案相较于灵活方案的优劣。专家建议与患者共同做出决策，并充分考虑每位患者的特定情况（条件性推荐：两种方案均可，不做优先推荐，极低把握度）。（2）实用信息①固定方案：在启动促排卵治疗的第5~6天开始使用拮抗剂，0.25mg/d。②灵活方案：在至少1个卵泡直径≥14mm，血清雌二醇水平≥200ng/L，LH≥10IU/L时给予拮抗剂。（3）证据总结：证据检索一共纳入了9项RCT［98-106］。其中1项研究为卵巢高反应人群，8项研究为卵巢正常反应人群。未发现卵巢低反应人群的相关证据。卵巢正常反应人群中，使用固定方案的获益：在关键结局中，增加累积活产率（RCT=2，n=818，RR=1.04，95%CI：0.89~1.21），增加种植率（RCT=1，n=185，RR=1.03，95%CI：0.68~1.57）；在重要结局中，增加临床妊娠率（RCT=4，n=476，RR=1.16，95%CI：0.89~1.51），减少早期流产（RCT=2，n=286，RR=0.50，95%CI：0.09~2.65），但差异均无统计学意义。受损：在关键结局中，增加中度OHSS发生率（RCT=1，n=201，RR=1.26，95%CI：0.35~4.57）；在重要结局中，减少MⅡ卵数（RCT=3，n=454，MD=−0.08，95%CI：−0.77~0.60），降低子宫内膜厚度（RCT=1，n=93，MD=−0.30，95%CI：−0.85~0.25），但差异均无统计学意义。专家讨论后考虑，使用固定方案对比灵活方案，获益大于受损。在卵巢正常反应人群中，使用固定方案对比灵活方案的关键结局指标的证据把握度为低，在卵巢高反应人群中的证据把握度极低。（4）推荐理由：卵巢正常反应人群中，证据表明使用固定方案带来的获益大于受损。对于卵巢高反应人群，缺失OHSS等关键结局指标，证据不足，证据把握度较低，不确定性大。关于所需资源，考虑到过早加拮抗剂可能会增加刺激时间（2~3d），增加拮抗剂和促性腺激素的使用量。在高反应人群中所需资源相对偏多。综上所述，专家建议谨慎考虑或不考虑固定方案的使用。4.临床问题4：在接受COS拮抗剂治疗的IVF助孕的患者中，是否推荐拮抗剂的提早启动？（1）推荐意见：对于不同卵巢反应的人群，目前缺乏充分证据证明提前启动GnRH拮抗剂方案的优势，因而未提出相关推荐意见（条件性推荐：两种方案均可，不做优先推荐，极低把握度）。只有在常规方案失败的情况下，才可考虑提前启动GnRH拮抗剂方案，且这一决策应依据卵泡大小一致性来做出。临床医生可根据患者具体情况在临床实践中进行调整。（2）实用信息①早启动：从刺激周期第1天或第2天开始使用拮抗剂；卵泡直径小于12mm；雌二醇≤200ng/L；且拮抗剂起始时间早于促排卵第5天不包括第5天。②晚启动：GnRH拮抗剂在刺激第6天开始，即固定方案的常规启动。（3）证据总结：证据检索一共纳入了6项RCT［106-111］。2项研究为卵巢高反应人群，3项研究为卵巢正常反应人群，1项研究为卵巢低反应人群。该问题下，总体证据把握度为极低。卵巢正常反应人群中，使用早启动的获益：在关键结局中，增加临床妊娠率（RCT=1，n=60，RR=1.33，95%CI：0.66~2.69）；在重要结局中，增加种植率（RCT=1，n=60，MD=1.11，95%CI：−11.51~13.73或RCT=1，n=60，RR=1.11，95%CI：0.53~2.34），但差异均无统计学意义。受损：在关键结局中，降低活产率（RCT=1，n=617，RR=0.89，95%CI：0.67~1.20），但差异无统计学意义。专家讨论后认为，由于证据是缺失的，因此一致认为使用早启动对比晚启动，获益与受损不确定。卵巢低反应人群中，使用早启动的获益为增加胚胎种植率（RCT=1，n=116，RR=0.25，95%CI：0.13~0.37），并可能增加获卵数（RCT=1，n=116，MD=0.97，95%CI：−0.01~1.95）。不过，它也可能降低MⅡ卵数（RCT=1，n=116，MD=−0.89，95%CI：−1.76~0.02）以及高质量胚胎数（RCT=1，n=116，MD=−0.31，95%CI：−0.86~0.24）。专家讨论后认为，使用早启动对比晚启动，现有证据显示获益，但纳入研究样本量较少，证据不确定。卵巢高反应人群中，使用早启动的获益：在关键结局中，增加活产率（RCT=1，n=24，RR=1.25，95%CI：0.44~3.55）和临床妊娠率（RCT=2，n=146，RR=1.21，95%CI：0.93~1.58）；其他结局中，增加子宫内膜厚度（RCT=1，n=122，MD=0.20，95%CI：−0.49~0.89）、获卵数（RCT=1，n=122，MD=2.20，95%CI：−0.21~4.61）和种植率（RCT=1，n=24，RR=2.00，95%CI：0.45~8.94），但差异均无统计学意义。缺乏结局受损的相关证据。专家讨论后认为，当前证据样本量较少，缺失OHSS等结局，因此做出条件性推荐，两种方案均可，不做优先推荐。总之，对于卵巢不同反应人群，对比拮抗剂的晚启动，尽管使用拮抗剂的早启动获益大于受损，但考虑到证据把握度极低，结果的不确定性较大，且临床实践中较少使用早启动，同时增加资源消耗，因此，临床专家认为应谨慎考虑使用早启动方案。如常规方案失败，临床医生可考虑早启动，且同时考虑卵泡大小的一致性。使用早启动对比晚启动方案在不同卵巢人群中的结果一致且证据把握度均极低，因此，本推荐意见没有根据人群进行不同的指南推荐。5.临床问题5：在接受COS拮抗剂治疗的IVF助孕的患者中，相对于hCG扳机方式，是否推荐GnRH激动剂扳机？（1）推荐意见：对于卵巢正常反应人群，相对于单独使用hCG扳机，专家建议谨慎考虑额外加用GnRH激动剂扳机（条件性推荐，极低把握度证据）。临床医生可根据患者意愿和既往助孕情况对临床实践进行调整。但相对于单独使用hCG扳机，专家不推荐单独使用GnRH激动剂扳机（强推荐，极低把握度证据）。（2）实用信息：GnRH激动剂作为扳机在文献中报道的剂量为0.2mg；基于文献，hCG为常规用法10000IU；或重组hCG250μg。（3）证据总结：纳入11项研究为卵巢正常反应人群中［112-122］，把握度极低的证据表明使用GnRH激动剂与hCG联合扳机使用对比hCG扳机，其获益为：在关键结局中，可能增加了活产率（RCT=3，n=478，RR=1.37，95%CI：0.97~1.95）、累积活产率（RCT=1，n=149，RR=1.39，95%CI：0.92~2.11）、种植率（RCT=7，n=1689，RR=1.25，95%CI：0.98~1.61）、临床妊娠率（RCT=8，n=1149，RR=1.20，95%CI：1.03~1.39）和MⅡ卵数（RCT=8，n=1226，MD=0.82，95%CI：0.20~1.44），可能减少了流产率（RCT=5，n=444，RR=0.73，95%CI：0.37~1.42）。受损为在非关键结局中，可能轻微降低子宫内膜厚度（RCT=3，n=491，MD=−0.04，95%CI：−0.48~0.39）。专家讨论后认为，卵巢正常反应人群中，GnRH激动剂与hCG联合扳机使用对比仅使用hCG，获益大于受损。卵巢低反应人群中，使用GnRH激动剂联合hCG扳机对比hCG扳机的获益为可能增加临床妊娠率（RCT=1，n=82，RR=1.86，95%CI：0.83~4.18），降低流产率（RCT=1，n=82，RR=0.56，95%CI：0.20~1.52）［123］。卵巢高反应人群中，使用GnRH激动剂联合hCG扳机对比hCG扳机无明显获益。单独使用GnRH激动剂扳机对比hCG扳机，卵巢正常反应人群中的获益为：关键结局中，可能增加了MⅡ卵数（RCT=2，n=372，MD=0.35，95%CI：−0.19~0.88），在非关键结局中，轻微增加了子宫内膜厚度（RCT=1，n=179，MD=0.01，95%CI：0.00~0.02）［114，124-128］。受损为在关键结局中，可能降低了种植率（RCT=2，n=398，RR=0.31，95%CI：0.03~3.04）以及临床妊娠率（RCT=2，n=291，RR=0.38，95%CI：0.07~2.18），同时增加了流产率（RCT=4，n=164，RR=4.42，95%CI：1.10~17.67）。专家讨论后认为，卵巢正常反应人群中，单独使用GnRH激动剂扳机对比hCG扳机，受损大于获益（把握度均为极低）。在卵巢高反应人群中的证据缺少。（4）推荐理由：卵巢正常反应人群中，hCG联合GnRH激动剂扳机可能增加活产率、累积活产率、种植率、临床妊娠率、MⅡ卵数，且可能减少流产率，但是证据把握度极低，结果不确定性大。考虑到加用GnRH激动剂扳机会轻微增加GnRH激动剂的使用资源，因此临床专家建议谨慎使用。卵巢正常反应人群中，使用GnRH激动剂扳机替代hCG扳机大幅降低了种植率、临床妊娠率，同时增加了流产率。虽然活产率有轻微提高，但证据级别极低，结果非常不确定，且与其余结局差异较大。同时考虑到在中国，GnRH激动剂扳机比hCG扳机费用高，因此临床专家一致认为不推荐使用GnRH激动剂扳机替代hCG。同时，专家一致认为需要强推荐不使用GnRH激动剂扳机以有效避免误导临床实践。对于其他人群，证据高度不确定或缺乏，因此无法提出明确的建议。6.临床问题6：在接受拮抗剂方案GnRH激动剂扳机治疗的行鲜胚移植患者中，是否推荐拮抗剂方案激动剂扳机后的强化黄体支持策略？（1）推荐意见：针对拮抗剂方案中采用激动剂扳机后，是否需要强化黄体支持的证据缺失。因此专家做出条件性推荐：两种方案均可，不做优先推荐（极低把握度证据）。对于卵巢高反应人群，对比取卵后2~5d后再行黄体支持，专家建议考虑取卵后立即使用黄体支持来提高持续妊娠率，降低早期流产率（条件性推荐，极低把握度证据）。（2）实用信息：纳入研究所使用的黄体支持药物为注射用黄体酮（本指南纳入文献报道剂量为100mg/d）、阴道黄体酮栓剂（本指南纳入文献报道剂量为400mg，每天2次）、阴道黄体酮凝胶（本指南纳入文献报道剂量为90mg/d），取卵后立即使用。对照组为取卵后2~5d开始使用黄体支持。（3）证据总结：拮抗剂方案激动剂扳机后强化黄体支持与否的证据缺失，专家无法对其给出关于黄体支持的建议。卵巢高反应人群中，取卵后立即进行黄体支持对比取卵后2~5d进行黄体支持的获益为在关键结局中，大幅增加了持续妊娠率（RCT=1，n=115，RR=1.98，95%CI：1.16~3.37），可能降低了早期流产率（RCT=1，n=115，RR=0.36，95%CI：0.12~1.06）。受损为在非关键结局中，尽管在取卵后立即进行黄体支持组的获卵数可能轻微减少，但结局指标与黄体支持时间不相关（RCT=1，n=115，MD=−1.70，95%CI：−6.42~3.02）。使用立即行黄体支持对比取卵后2~5d行黄体支持的证据把握度为极低。卵巢高反应人群中，取卵后立即行黄体支持的获益大于受损。（4）推荐理由：卵巢高反应人群中，取卵后立即进行黄体支持对比取卵后2~5d进行黄体支持的增加了持续妊娠率，降低了早期流产率，获益大于受损。但是由于证据的把握度较低，且证据来源为观察性研究，同时，立即使用黄体支持理论上增加了黄体支持药物的使用，经济学效益不详，因此临床专家一致认为推荐意见强度为条件性推荐，临床医生可根据患者意愿和临床情况对临床实践进行调整。7.临床问题7：在接受COS拮抗剂方案治疗的IVF助孕患者中，推荐鲜胚移植还是冻胚移植？（1）推荐意见：卵巢高反应人群中，在接受COS拮抗剂方案促排卵治疗的IVF助孕患者中，推荐全胚冷冻移植，取消鲜胚移植（强推荐，极低把握度证据）。单囊胚移植亚组中，新鲜单囊胚移植的获益不详，受损明显（降低了活产率和临床妊娠率），倾向于采用冻融周期单囊胚移植；行卵裂期多胚胎移植亚组中，鲜胚移植的获益较大（降低了子痫前期和妊娠期高血压发生率），受损也较大（同时增加了中重度OHSS发生率，降低了活产率和临床妊娠率）。临床医生可根据患者意愿和既往助孕情况对临床实践进行调整。在卵巢正常反应人群中，在COS拮抗剂方案促排卵治疗的IVF助孕患者中，谨慎推荐全胚冷冻移植（条件性推荐，低把握度证据）。行单囊胚移植亚组中，鲜胚移植的获益中等（降低子痫前期发生率），但受损明显（大幅降低胚胎种植率和临床妊娠率），最终结果可能倾向于冻胚移植；行卵裂期双/多胚胎移植亚组中，鲜胚移植的获益中等（增加了活产率、临床妊娠率、胚胎种植率，降低了子痫前期发生率），受损中等（增加了中重度OHSS发生率），最终结果可能倾向于冻胚移植。临床医生可根据患者意愿和既往助孕情况对临床实践进行调整。（2）证据总结：卵巢高反应人群中，接受COS拮抗剂方案治疗的IVF助孕患者中，对比冻胚移植［129-131］，新鲜移植受损为在关键结局中，大幅度增加了OHSS发生率（RCT=3，n=1957，RR=3.45，95%CI：0.80~14.80），但差异无统计学意义。同时，降低了活产率（RCT=3，n=1953，RR=0.87，95%CI：0.78~0.96），可能降低临床妊娠率（RCT=3，n=1957，RR=0.96，95%CI：0.88~1.04）。行囊胚单胚胎移植亚组中对比冻胚移植，新鲜移植受损为可能降低了活产率（RCT=1，n=205，RR=0.95，95%CI：0.68~1.32）、临床妊娠率（RR=0.89，95%CI：0.68~1.15），同时可能增加了中重度OHSS发生率。行卵裂期多胚胎移植，鲜胚移植对比冻胚移植的获益为在关键结局中，降低了先兆子痫发生率（RCT=1，n=861，RR=0.32，95%CI：0.13~0.80），此外，可能降低了妊娠期高血压发生率（RCT=1，n=861，RR=0.51，95%CI：0.18~1.47）；受损为可能增加了中重度OHSS发生率（RCT=2，n=1748，RR=2.43，95%CI：0.48~12.34），降低了活产率（RCT=2，n=1748，RR=0.86，95%CI：0.77~0.96），并可能轻微降低临床妊娠率（RCT=2，n=1748，RR=0.96，95%CI：0.88~1.05）。在卵巢正常反应人群中，接受COS促排卵拮抗剂方案治疗的IVF助孕患者中，鲜胚移植对比冻胚移植，获益为在关键结局中，可能中等程度降低了先兆子痫发生率（RCT=3，n=2226，RR=0.64，95%CI：0.37~1.11）及轻微降低了妊娠期高血压发生率（RCT=3，n=2226，RR=0.96，95%CI：0.50~1.85）；受损为在关键结局中，轻微增加了OHSS发生率（RCT=2，n=3807，RR=2.80，95%CI：1.41~5.56），中等程度降低了活产率（RCT=4，n=4332，RR=0.92，95%CI：0.87~0.98），此外，可能降低胚胎种植率（RCT=2，n=5664，RR=0.90，95%CI：0.68~1.18）和临床妊娠率（RCT=3，n=3879，RR=0.94，95%CI：0.73~1.21）。总的来说，虽然鲜胚移植在减少特定妊娠相关并发症方面可以带来获益，但它带来重大风险，特别是在增加OHSS发生以及降低活产率和临床妊娠率方面。以上证据把握度为低。（3）推荐理由：在卵巢高反应人群中，在接受COS拮抗剂方案治疗的IVF助孕患者中，对比全胚冷冻后冻胚移植，鲜胚移植的获益为在关键结局中不详，但是增加OHSS发生率，降低活产率和临床妊娠率。获益和受损平衡倾向于全胚冷冻后行冻胚移植。由于尚无证据表明胚胎冷冻带来的风险和损耗，因此临床医生需要根据患者情况进行调整。亚组分析结果显示，在卵巢高反应人群中，行囊胚单胚胎移植亚组中鲜胚移植的获益不详，受损明显（降低了活产率和临床妊娠率），结果倾向于冻胚移植；行卵裂期多胚胎移植亚组中，鲜胚移植的获益较大（降低了子痫前期和妊娠期高血压的发生率），受损也较大（同时增加了中重度OHSS发生率，降低了活产率和临床妊娠率），最终结果可能倾向于冻胚移植。考虑到暂无证据对比冻融周期单囊胚和其他移植方式（双卵裂期或者二次移植等）的比较，因此专家认为无法推荐冻胚周期的胚胎移植策略。在卵巢正常反应人群中，在接受COS促排卵拮抗剂方案治疗的IVF助孕患者中，对比全胚冷冻后冻胚移植，鲜胚移植降低了子痫前期的发生率，但同时增加了OHSS发生率，降低了活产率、胚胎种植率和临床妊娠率，轻微增加了早产率。专家讨论后认为，最终结果可能倾向于全胚冷冻后冻胚移植。由于尚无证据表明胚胎冷冻带来的风险和损耗，因此临床医生需要根据患者情况进行调整。行囊胚期单胚胎移植亚组中，鲜胚移植的获益中等（降低子痫前期发生率），但受损明显（大幅降低胚胎种植率和临床妊娠率），最终结果可能倾向于冻胚移植。行卵裂期多胚胎移植亚组中，鲜胚移植的获益中等（增加了活产率、临床妊娠率、胚胎种植率，降低子痫前期发生率），受损中等（增加了中重度OHSS发生率），最终结果可能倾向于冻胚移植。考虑到暂无证据对比冻融周期单囊胚和其他移植方式（双卵裂期或者二次移植等）的比较，因此专家认为无法推荐冻融周期的胚胎移植策略。8.临床问题8：在接受COS拮抗剂方案治疗的IVF助孕患者中，推荐第3天胚胎移植还是第5天胚胎移植？（1）推荐意见：在接受COS拮抗剂方案治疗的IVF助孕患者中，选择第3天胚胎移植对比第5天胚胎移植证据有限，专家讨论后一致认为，暂不对第5天和第3天单胚胎移植进行明确推荐（条件性推荐：两种方案均可，不做优先推荐）。（2）证据总结：在接受COS拮抗剂方案的IVF助孕患者中，对比第5天胚胎移植，第3天胚胎移植的获益未知，受损为大幅降低临床妊娠率（RCT=1，n=351，RR=0.70，95%CI：0.50~0.99），并可能轻微增加异位妊娠（RCT=1，n=132，RR=1.24，95%CI：0.08~19.36），多胎率不详［132］。对比第5天胚胎移植，第3天胚胎移植的关键结局指标的证据把握度为中等。证据有限，第3天对比第5天行胚胎移植的获益与受损不详，暂不做相关推荐。四、讨论我们通过严谨系统的循证方法，制订了循证临床实践指南，确定了在辅助生殖治疗的促排卵方案中GnRH拮抗剂的使用和管理方案。研究结果显示，在促排卵方案中，使用GnRH拮抗剂的临床效用跟GnRH激动剂相当，考虑到GnRH拮抗剂对关键结局的影响，尤其是卵巢高反应人群中重度OHSS的减少，获益明显，专家推荐对高反应人群应用拮抗剂方案。本研究同时分析了冻胚移植和鲜胚移植的临床效用，发现冻胚移植在OHSS减少、活产率增加、临床妊娠率增加等关键结局中受益明显，因此专家推荐可考虑全胚冷冻后冻胚移植。本指南的推荐意见对比2020年欧洲人类生殖与胚胎学学会指南的推荐意见，给出了更明确的指导［133］。尤其是针对不同卵巢反应人群的临床效用值的评估。不同于2020年欧洲人类生殖与胚胎学学会指南对GnRH拮抗剂的推荐，我们的指南对不同的人群进行详细的获益和受损评估，发现在卵巢高反应人群中，使用GnRH拮抗剂获益明显，随后做出的明确推荐，为临床医生带来更细致的指导。然而，针对大多数临床问题的证据检索发现，仍然有很大的科学证据缺口，未来仍需要针对不同临床问题的进一步研究，尤其是经济学效益和患者的价值与偏好方面，为改善辅助生殖技术的结局提供证据支持。本部指南制订过程严格按照国际循证实践指南的制订标准，基于详尽的科学证据及对不同决策因素的充分讨论，生成了适用于中国的本土指南建议，证据体的分析也为国际临床实践带来参考。然而，本研究中针对患者偏好以及价值观、经济学效益等因素未进行系统的检索，未来仍需对该领域进行进一步的研究，以提供和完善支持临床决策的证据体系，为患者带来最终受益。另外，针对卵巢低反应及多囊卵巢综合征这类临床常见人群的证据仍较为有限，未来研究亟需聚焦于此，以填补此部分证据空白。参考文献[1]TehraninejadE,GhahghaeiNezamabadiA,RashidiB,etal.GnRHantagonistversusagonistinnormorespondersundergoingICSI:arandomizedclinicaltrialinIran[J].IranJReprodMed,2011,9(3):171-176.[2]PorterRN,SmithW,CraftIL,etal.Inductionofovulationforin-vitrofertilisationusingbuserelinandgonadotropins[J].Lancet,1984,2(8414):1284-1285.DOI:10.1016/s0140-6736(84)92840-x.[3]ShapiroDB,Mitchell-LeefD.GnRHantagonistininvitrofertilization:wherewearenow[J].MinervaGinecol,2003,55(5):373-388.[4]TarlatzisBC,FauserBC,KolibianakisEM,etal.GnRHantagonistsinovarianstimulationforIVF[J].HumReprodUpdate,2006,12(4):333-340.DOI:10.1093/humupd/dml001.[5]ESHREGuidelineGrouponOvarianStimulation,BoschE,BroerS,etal.Erratum:ESHREguideline:ovarianstimulationforIVF/ICSI[J].HumReprodOpen,2020,2020(4):hoaa067.DOI:10.1093/hropen/hoaa067.[6]YaoX,MaJ,WangQ,etal.AcomparisonofAGREEandRIGHT:whichclinicalpracticeguidelinereportingchecklistshouldbefollowedbyguidelinedevelopers?[J].JGenInternMed,2020,35(3):894-898.DOI:10.1007/s11606-019-05508-3.[7]MicrosoftCorporation.MicrosoftExcel[Computersoftware].2018./excel.[8]HigginsJP,AltmanDG,GøtzschePC,etal.TheCochraneCollaboration'stoolforassessingriskofbiasinrandomisedtrials[J].BMJ,2011,343:d5928.DOI:10.1136/bmj.d5928.[9]HigginsJPT,ThomasJ,ChandlerJ,etal.Cochranehandbookforsystematicreviewsofinterventions6.4(updatedAugust2023)[C].Cochrane,2023./handboo.[10]SchünemannH,BrozekJ,GuyattG,etal.TheGRADEHandbook,GRADEWorkingGroup[C].[2025-10-01].https://bookgradeproorg/.[11]Alonso-CoelloP,SchünemannHJ,MobergJ,etal.GRADEEvidencetoDecision(EtD)frameworks:asystematicandtransparentapproachtomakingwellinformedhealthcarechoices.1:introduction[J].BMJ,2016,353:i2016.DOI:10.1136/bmj.i2016.[12]Alonso-CoelloP,OxmanAD,MobergJ,etal.GRADEEvidencetoDecision(EtD)frameworks:asystematicandtransparentapproachtomakingwellinformedhealthcarechoices.2:clinicalpracticeguidelines[J].BMJ,2016,353:i2089.DOI:10.1136/bmj.i2089.[13]SchünemannHJ,Al-AnsaryLA,ForlandF,etal.Guidelinesinternationalnetwork:principlesfordisclosureofinterestsandmanagementofconflictsinguidelines[J].AnnInternMed,2015,163(7):548-553.DOI:10.7326/M14-1885.[14]BadrawiA,Al-InanyH,HusseinM,etal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