各类抗生素介绍课件

1重点介绍以下类抗生素：β-内酰胺类抗生素四环素类抗生素氨基糖甙类抗生素大环内酯类抗生素2β-内酰胺抗生素

(β-LactamAntibiotics)

3β-内酰胺抗生素的结构特征★指分子中含有由四个原子组成β-内酰胺环★是该类抗生素发挥生物活性的必需基团★和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用,抑制细菌的生长。★因β-内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，化学性质不稳定易发生开环导致失活。4β-内酰胺抗生素的分类1）青霉素类(Penicillins)2）头孢菌素类(Cephalosporins）3）非经典的β-内酰胺抗生素5青霉素类(Penicillins)头孢菌素(Cephalosporins)β-内酰胺抗生素的分类6青霉素类与头孢菌素类结构特征比较①．均含COOH，呈酸性、与碱可成盐②．均含内酰胺环，张力大、易水解五元氢化噻唑环六元氢化噻嗪环抗菌谱窄抗菌谱广7一、青霉素及半合成青霉素8抗生素之父-弗莱明1928，实验室1945，获诺贝尔奖细菌生长 抑制区域正常细菌 生长区域91011

青霉素G青霉素X青霉素V

青霉素N青霉素K

青霉素F双氢青霉素F12酰胺侧链(一)青霉素结构组成β-内酰胺环四氢噻唑环6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanicacid）6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanicacid）四氢噻唑环β-内酰胺环6-酰胺侧链131）白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭2）COOH，酸性，可成盐，溶于水，PG-Na易吸潮；PG-K引起局部疼痛Penicillin理化性质14青霉素的稳定性水溶液：4℃，保质24hpH=4青霉二酸OH-青霉酸碱性酸性水解15在碱或某些酶的作用下易水解：例：β-内酰胺酶OH-或16为什么penicillin不可口服？为何临床用葡萄糖配制不如生理盐水？

说明β-内酰胺环的完整性与活性密切相关17给药方式★用钠盐和钾盐的粉针剂；★肌肉注射；★临床用现用现配。18青霉素在临床使用时，对某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡。青霉素的过敏反应使用前应进行皮试临床用青霉素皮试，若青霉素过敏，其他青霉素类药物禁用19内源性过敏原——生产、储存、使用中β-内酰胺环开环自身聚合，产生青霉噻唑蛋白、多肽的高聚物。外源性过敏原——原料生物合成中引入的蛋白、多肽类高分子杂质过敏原20临床用途治疗G+感染的首选药物，用于G+引起的局部或全身感染；对大多数球菌有效（肺炎球菌、葡萄球菌和链球菌）；副作用小。2140—70年代，PG疗效确切，作用强，几十万单位/1天，疗程3-5天；目前几百—几千万单位/1天，疗程7天左右因细菌产生耐药性22缺点：过敏反应、不耐酸、抗菌谱窄、不耐酶、耐药性；优点：安全、价廉、疗效确切使用存在的问题？23青霉素的构效关系R基的不同影响活性、抗菌谱、稳定性、肠道的吸收3个手性中心构型是必须基团3位二甲基为非活性基团6-位的-H被-OCH3取代增加对β-内酰胺酶稳定性24(二)半合成青霉素耐酸的半合成青霉素耐酶的半合成青霉素广谱的半合成青霉素251、耐酸的半合成青霉素特点：侧链具有吸收电子团，从而阻止了侧链羰基电子向β-内酰胺的转移，对酸稳定。262、耐酶的半合成青霉素

特点：1）侧链含大体积的取代基,阻止化合物与PG酶活性中心结合，保持了药物的活性；2）既耐酸又耐酶，可口服。27青霉素N

1）合成了含NH2的吸电子基团，抗菌谱增加,氨苄西林、阿莫西林等2）-NH2用COOH；SO3H替换，得到羧苄和磺苄青霉素3、广谱的半合成青霉素283)侧链的NH2与取代的酸酰化，得到哌拉西林等，抗菌谱更广

特点：酰胺侧链含极性基团：氨基、羧基、磺酸基，广谱抗菌。296-APA是半合成青霉素的原料青霉素酰胺酶/大肠杆菌酰胺酶酶裂解

PG6-APA（6-氨基青霉烷酸）(三)半合成青霉素制备第一步：降解PG，生成6-APA30

(1)酰氯法

(2)酸酐法(3)DCC法二环己基碳二亚胺第二步：6-APA与相应的侧链酸缩合第三步：与有机酸反应成盐31典型药物：阿莫西林★阿莫西林(Amoxicillin)側链为对羟基苯甘氨酸有一个手性碳原子临床用于治疗泌尿系统、呼吸系统等感染32因其存在共同的抗原决定簇——青霉噻唑基，因而存在交叉过敏现象青霉素及半合成青霉素的交叉过敏率33二、头孢菌素及半合成头孢菌素34★母核由β-内酰胺环和氢化噻嗪环骈合而成;★四元环骈六元环”稠合体系环张力比青霉素小;★环结构中C-2与C-3双键与N-1未共用电子对共轭比青霉素更稳定。

35（一）概述36(二)半合成头孢菌素结构改造部位37第一代对G-的β-内酰胺酶抵抗力较弱，较易产生耐药性。第二代

对G+抗菌效能与第一代相近或较低，对G-的作用较为优异。主要特点为：抗菌谱广。第三代

对G+的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对G-的作用较第二代更为优越。第四代

抗菌活性更强，尤其对G+，对产染色体酶的细菌有效，穿透力高。（三）半合成头孢菌素分类38第一代头孢菌素头孢唑林(Cefazolin)头孢噻啶(Cefaloridine)头孢氨苄(Cefalexin)头孢羟氨苄(Cefadroxil)头孢拉定(Cefradinel)39第二代头孢菌素头孢尼西(Cefonicid)头孢呋辛(Cefuroxime)头孢丙烯(Cefprozil)

头孢雷特(Ceforanide)头孢替坦(Cefotatan)氯碳头孢(Loracarbef)40第三代头孢菌素头孢噻肟(Cefotaxime)头孢地嗪(Ceftizoxime)

(凯福隆)(莫敌)头孢曲松(Ceftriaxone)头孢他啶(Ceftazidime)（菌必治)

(复达欣、凯复定)41第四代头孢菌素头孢匹罗(Cefpirom)头孢吡肟(Cefepime)

(马斯平)头孢唑兰(Cefozopran)头孢瑟利(Cefoselis)42（四）半合成头孢菌素合成方法头孢菌素C7-ACA7-ADCA去乙酰氧基头孢霉烷酸用化学方法：亚硝酰氯法或硅酯法；酶解法不适合

合成PG氢化催化7-ACA是合成半合成头孢菌素的重要原料43典型药物：头孢氨苄★作用：一代头孢，G+；口服效果好44典型药物：拉氧头孢

5位S被O置换成氧头孢烯类，为全合成开辟的新路，对G-敏感；对酶稳定。45五、半合成头孢菌素的特点种类多：可变部位多抗菌谱广：G+G-过敏反应小：药典无明确皮试要求对酶稳定，疗效好：中、重度感染应用多数药物可口服：一代、二代、三代均有价格较贵：三代口服及四代产品46三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂47非经典的β-内酰胺抗生素氧青霉烷类(Oxypenam)青霉烯类(Penem)碳青霉烯类(Carbapenem)单环的β-内酰胺类(Monobactam)β-内酰胺酶抑制剂48氧青霉烷类

(Oxypenam)

492.青霉烯类

(Penem)

503.碳青霉烯类

(Carbapenem)51第一个全合成单环β-内酰胺类抗生素；对β-内酰胺酶稳定，抗绿脓杆菌活性显著；与青霉素类和头孢类无交叉过敏发应；4.单环β-内酰胺抗生素

氨曲南(Aztreonam)525.β-内酰胺酶抑制剂

保护与其组合的β-内酰胺抗生素，使其不被β-内酰胺酶水解，继续发挥抗菌作用高度特异性，只攻击β-内酰胺酶；对人体细胞无毒性；使酶灭活是自杀型、不可逆的；本身具有抗菌活性；临床常用：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦3种53四环素类抗生素(TetracyclineAntibiotics)

54四并苯结构,是由放线菌产生的,天然四环素有：

一、天然四环素结构特点ABCD4R1R2R3R4四环素HOHCH3H53年得到口服土霉素OHOHCH3H50年得到口服金霉素HOHCH3Cl48年得到外用55广谱抗生素，G+、G-、部分立克次体、病毒、原虫等。二、四环素类作用56三、四环素类作用机制四环素类主要通过抑制核糖体蛋白质的合成抑制细菌生长。57黄色结晶性粉末，味苦，水溶性小，酸碱两性；固态稳定，但光照和水溶液中不稳定。四、四环素类理化性质581、酸碱两性：Ar10-OH、=C3-OH为酸性C4–N=为碱性。可溶酸碱临床用其碱，成HCl盐592、稳定性：1）酸性条件下不稳定：A.酸性条件下发生消除反应B.生成无活性的橙黄色脱水物602）碱性下不稳定：A.酸性条件下发生异构化反应B.C环打开，生成内酯结构异构体613)和金属离子发生螯合反应★与多种金属离子生成不溶性螯合物★与钙离子黄色络合物沉积在牙齿和骨骼上四环素牙624)四环素与“梅花K”事件63氨基糖苷类抗生素(AmiaoglycosideAatibiotics)64结构特点：具有氨基糖苷结构，呈碱性药效特点：对G-有强的抗菌活性抗菌机制：干扰蛋白质的合成上市药物：链霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、新霉素、巴龙霉素等一、概述来源：由链霉菌、小单孢菌和细菌产生65典型药物：一、链霉素结构特点：N-甲基葡萄糖+链霉糖+链霉胍含1个仲胺、2个胍基、1个醛基1.结构662.理化性质：1)碱性：三个碱性中心，临床用H2SO4盐2)水解：甙键。PH=5-7.5稳定3)氧化还原性：-CHO基团

[O]链霉酸无活性[H]双氢链霉素仍有活性67一、链霉素★第一个上市的氨基糖苷类抗生素；★对结核杆菌作用最强，用于治疗各种结核病；★对尿道感染、肠道感染、败血症等亦有效；★与PG合用有协同作用；★易产生耐药性；★肾毒性、耳毒性；68697071大环内酯类抗生素(MacrolideAntibiotics)72

50年代:红霉素一、大环内酯类开发历程