2026年大学化学制药技术(药物合成工艺)试题及答案

2026年大学化学制药技术(药物合成工艺)试题及答案一、单项选择题（每题1分，共20分。每题只有一个正确答案，请将正确选项字母填入括号内）1.在氯霉素合成路线中，采用“对硝基苯乙酮”为起始原料时，第一步引入羟基的最常用试剂是（）A.KMnO4/NaOHB.mCPBAC.SeO2/EtOHD.H2O2/Na2WO4答案：C2.下列保护基中，对碱性条件最稳定的是（）A.BocB.FmocC.CbzD.TBDMS答案：D3.在β内酰胺类抗生素的酶催化合成中，最常用于催化6APA与侧链缩合的酶是（）A.青霉素G酰化酶B.脂肪酶C.嗜热菌蛋白酶D.羧肽酶答案：A4.下列反应中，属于“原子经济性”100%的是（）A.Wittig反应B.DielsAlder反应C.磺酰化反应D.羟汞化脱汞反应答案：B5.在不对称氢化合成L多巴的工艺中，催化剂Rh(I)(R,R)DIPAMP的立体选择性可达（）A.60%eeB.80%eeC.90%eeD.>99%ee答案：D6.工业上制备奥美拉唑硫醚前体时，关键中间体“5甲氧基2巯基1H苯并咪唑”的环合反应条件为（）A.浓H2SO4，120℃B.NaOEt/EtOH，回流C.PPA，180℃D.DMFDMA，100℃答案：B7.下列溶剂中，对钯催化交叉偶联反应抑制最明显的是（）A.甲苯B.DMFC.水D.氯苯答案：C8.在“他汀”侧链合成中，采用“Roche酯”路线时，关键手性中心的构建方法是（）A.Sharpless双羟化B.CBS还原C.EvansaldolD.酶催化拆分答案：B9.下列关于“连续流反应器”描述错误的是（）A.传质效率高B.易于放大C.持液体积大D.热移除快答案：C10.在“格列卫”合成中，引入吡啶环的最后一步偶联反应类型为（）A.SuzukiB.HeckC.SonogashiraD.BuchwaldHartwig答案：A11.下列哪种试剂最常用于脱除TBDMS保护基（）A.TBAFB.HCl/MeOHC.HF/吡啶D.Pd/C，H2答案：A12.在“紫杉醇”半合成中，侧链与母核连接采用（）A.酯化B.酰胺化C.醚化D.烯烃复分解答案：A13.下列关于“生物催化”优点描述错误的是（）A.条件温和B.立体选择性高C.底物谱窄D.环境友好答案：C14.在“利奈唑胺”合成中，关键噁唑烷酮环的形成采用（）A.光气环合B.羰基二咪唑C.三光气D.碳酸二甲酯答案：B15.下列哪种检测手段最适合在线监测连续流反应中的钯残留（）A.HPLCUVB.ICPMSC.GCFIDD.LCNMR答案：B16.在“沙坦”类API合成中，四氮唑环的构建最常用的试剂是（）A.NaN3/NH4ClB.TMSN3/ZnBr2C.NaN3/DMFD.叠氮磷酸二苯酯答案：B17.下列关于“晶型”对药物合成工艺的影响描述正确的是（）A.晶型差异不影响过滤速度B.晶型A与晶型B的溶解度一定相同C.晶型转化可能引发API纯度下降D.晶型只影响制剂，不影响合成答案：C18.在“阿托伐他汀”工业结晶中，最常用的反溶剂是（）A.水B.正庚烷C.乙腈D.异丙醚答案：A19.下列哪种杂质被ICHQ3A定义为“潜在基因毒性杂质”（）A.0.1%的无机盐B.含磺酸酯基团0.03%C.0.5%的溶剂残留D.0.2%的异构体答案：B20.在“绿色化学指标”中，Efactor定义为单位产品质量与（）的比值A.原料质量B.副产物质量C.溶剂体积D.能耗答案：B二、多项选择题（每题2分，共20分。每题有两个或两个以上正确答案，多选少选均不得分）21.下列属于“原子经济性差”的反应有（）A.Wittig反应B.Gabriel合成C.Mitsunobu反应D.DielsAlder反应答案：A、B、C22.在“青霉素G酰化酶”催化合成阿莫西林时，可提高S/H比（合成/水解比）的措施有（）A.提高侧链/6APA摩尔比B.降低反应温度至0℃C.分批补加侧链D.使用有机水双相体系答案：A、C、D23.下列关于“连续流硝化”优点描述正确的有（）A.温度梯度小B.持液量低，本质安全C.易于放大到万吨级D.副产物硝基酚减少答案：A、B、D24.在“他汀”侧链合成中，采用“Evansaldol”策略所需试剂有（）A.(S)4苄基噁唑烷酮B.nBu2BOTfC.DIPEAD.H2O2/NaOH答案：A、B、C、D25.下列属于ICHQ7规定的“关键工艺参数”（CPP）的有（）A.反应温度B.搅拌功率C.溶剂水分D.员工交接班时间答案：A、B、C26.下列关于“晶种诱导”说法正确的有（）A.可控制晶型B.可缩短诱导期C.晶种粒径越小越好，无下限D.晶种量一般0.1–5%答案：A、B、D27.在“钯催化Suzuki偶联”中，下列措施可降低钯残留的有（）A.使用SiThiol金属清除剂B.活性炭回流吸附C.降低反应温度D.终点pH调至碱性答案：A、B28.下列属于“潜在基因毒性杂质警示结构”的有（）A.环氧乙烷B.磺酸酯C.亚硝胺D.叔丁基醚答案：A、B、C29.在“利奈唑胺”工艺中，下列操作对光学纯度有直接影响的有（）A.噁唑烷酮环合温度B.手性胺拆分剂当量C.结晶溶剂比例D.干燥真空度答案：A、B、C30.下列关于“微反应器”说法正确的有（）A.雷诺数通常<100B.比表面积>10000m2/m3C.可实现毫秒级混合D.堵塞风险低答案：A、B、C三、填空题（每空1分，共20分）31.在氯霉素合成中，采用“对硝基苯乙酮”路线时，第一步羟基化反应试剂为________，反应机理属于________氧化。答案：SeO2，烯丙位氧化32.工业上制备6APA时，青霉素G钾盐在________酶催化下，pH控制在________，温度________℃，收率可达90%以上。答案：青霉素G酰化酶，7.8–8.2，3533.在“他汀”侧链CBS还原中，催化剂(R)MeCBS的用量为________mol%，还原剂为________，反应溶剂为________。答案：1–2，BH3·THF，THF34.紫杉醇半合成中，母核10去乙酰巴卡亭Ⅲ与侧链缩合采用________作为缩合剂，催化剂为________，反应需在________气氛下进行。答案：DCC，DMAP，N235.连续流硝化阿司匹林时，硝酸与硫酸的摩尔比为________，停留时间________s，温度________℃，收率可达98%。答案：1.05，30，6536.在“沙坦”四氮唑环合中，TMSN3与ZnBr2的摩尔比为________，反应终点用________检测四氮唑转化完全。答案：1.2，LCMS37.利奈唑胺手性胺拆分所用拆分剂为________，拆分溶剂为________，ee值可达________%。答案：L(+)酒石酸，乙醇/水95:5，>9938.钯残留降至<10ppm的工业方法常用________金属清除剂，搅拌________h，温度________℃。答案：SiThiol，2，6039.阿托伐他汀钙最终晶型为________型，干燥失重应<________%，XRPD特征峰2θ为________°。答案：Ⅰ，0.5，5.3、10.7、16.240.基因毒性杂质磺酸酯限度按ICHM7为________µg/天，如API最大日剂量为100mg，则限度为________ppm。答案：10，100四、简答题（每题8分，共40分）41.简述“青霉素G酰化酶”催化合成阿莫西林的工艺优化策略，要求从酶固定化、反应体系、过程控制三方面阐述，并给出数据对比。答案：（1）酶固定化：采用环氧基载体EupergitC，固定化效率92%，酶活保持>85%，连续批反应30次酶活下降<10%。（2）反应体系：采用水正丁醇双相，侧链/6APA摩尔比3:1，0℃，S/H比由2.5提升至8.2，收率由75%提高到88%。（3）过程控制：在线pHstat滴加5MNaOH，维持pH7.2±0.05，反应时间由120min缩短至60min，副产物羟基阿莫西林<0.3%。42.说明“连续流硝化”在制备硝酸异山梨酯中的工艺参数及安全优势，给出与传统釜式对比数据。答案：连续流：硝酸/硫酸=1.1:1，停留时间45s，温度55℃，持液量6mL，反应热移除系数>500W/(m2·K)，收率96%，无局部过热。釜式：滴加硝酸60min，温度<10℃，持液量2L，收率88%，需冷冻盐水，能耗高。安全：连续流绝热温升<3℃，最大累积度<1%；釜式绝热温升>60℃，累积度50%，存在冲料风险。43.画出“他汀”侧链(R)3羟基5氧代6苄氧基己酸甲酯的工业CBS还原机理，并说明如何回收手性催化剂。答案：机理：BH3·THF与(R)MeCBS形成噁唑硼烷活性催化剂，硼烷由催化剂B位传递至酮羰基Re面，生成R构型醇，催化剂再生。回收：反应毕加水淬灭，用甲苯萃取产物，水相调pH2，CBS以硼酸形式析出，过滤回收率>95%，经BH3·THF再生后可循环5次，ee值保持>99%。44.解释“晶种诱导”在阿托伐他汀钙晶型Ⅰ制备中的作用机制，给出晶种制备、加入量、温度程序及晶型监控手段。答案：机制：晶种提供成核中心，降低成核能垒，抑制亚稳晶型Ⅱ析出。晶种制备：将API溶于无水乙醇50℃，快速冷却至0℃，过滤得1–5µm晶种，XRPD确认晶型Ⅰ。加入量：湿重0.5%，于45℃加入。温度程序：45℃养晶30min，以5℃/h降至20℃，离心，50℃真空干燥。监控：在线FBRM计数>500/s，XRPD2θ=5.3°主峰半高宽<0.2°，晶型Ⅰ纯度>99%。45.说明“磺酸酯基因毒性杂质”在甲磺酸奈非那韦中的来源、控制策略及分析方法，给出限度计算。答案：来源：甲磺酸与乙醇残留生成甲磺酸乙酯（EMS）。控制：甲磺酸投料前EMS<10ppm，反应毕0℃淬灭，减压浓缩温度<35℃，加入晶种析晶，母液EMS<5ppm。分析：GCMS，柱DB5，SIMm/z79，LOD0.05ppm，回收率98%，RSD3%。限度：最大日剂量2.5g，按ICHM7TTC10µg/天，限度=10µg/2.5g=4ppm，工艺实测0.8ppm，符合要求。五、综合计算题（每题15分，共30分）46.某连续流合成利奈唑胺噁唑烷酮环，设计通量100g/hAPI，反应式如下：氯代醇（MW201.5）+氨基甲酸酯（MW166.2）→噁唑烷酮（MW212.2）+HCl已知：氯代醇转化率95%，选择性98%，单程收率93.1%，催化剂为羰基二咪唑（CDI，MW162.15），用量1.2eq。求：（1）每小时需投料氯代醇质量；（2）CDI每小时消耗量；（3）若反应器持液量80mL，密度1.1g/mL，求停留时间；（4）如副产HCl用三乙胺（TEA）中和，TEA密度0.726g/mL，求每小时体积流量；（5）若废液Efactor为5，求每小时废液质量。答案：（1）n(API)=100/212.2=0.471kmol/hn(氯代醇)=0.471/0.931=0.506kmol/hm=0.506×201.5=102g/h（2）n(CDI)=0.506×1.2=0.607kmol/hm=0.607×162.15=98.4g/h（3）持液质量=80×1.1=88g总质量流量=102+98.4+0.506×166.2/0.95+0.607×162.15≈102+98.4+88.5+98.4=387g/h停留时间τ=88/387×3600=820s≈13.7min（4）n(HCl)=0.471kmol/hm(TEA)=0.471×101.19=47.7g/hV=47.7/0.726=65.7mL/h（5）Efactor=5，废液=5×100=500g/h47.某工厂年产阿托伐他汀钙500t，采用铑催化不对称氢化，催化剂Rh(R)BINAP用量0.1mol%，Rh价格450元/g，催化剂回收率85%，失活5%，补充10%。求：（1）年需Rh质量；（2）催化剂年成本；（3）若采用连续流微反应器，催化剂负载量降至0.01mol%，回收率95%，求年节省成本；（4）写出成本节省占原成本百分比。答案：（1）n(API)=500×106/1157.4=431.8kmol/yn(Rh)=431.8×0.1%=0.4318kmol=0.4318×102.9=44.5kg/y（2）成本=44.5×450=20025万元（3）新n(Rh)=431.8×0.01%=0.04318kmol=4.45kg/y回收率95%，失活2%，补充5%，实际消耗=4.45×(10.95+0.02+0.05)=4.45×0.12=0.534kg/y新成本=0.534×450=240.3万元节省=20025240.3=19784.7万元（4）百分比=19784.7/20