成人隐匿性自身免疫性糖尿病2026

成人隐匿性自身免疫性糖尿病2026成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）是一种进展缓慢的自身免疫性糖尿病，兼具

1

型和

2

型糖尿病的特征，常导致误诊，进而延误必要的胰岛素治疗。本文综述了

LADA

的临床表现、诊断标准及治疗管理策略，强调当糖尿病患者表现出

2

型糖尿病非典型特征时，在病程早期进行自身抗体检测的重要性。核心要点1.LADA

是一种进展缓慢的自身免疫介导性糖尿病，常被误诊为

2

型糖尿病。2.对于体型消瘦、无代谢综合征的糖尿病患者，或有自身免疫病个人史

/

家族史的糖尿病患者，应检测糖尿病相关自身抗体，以尽早确诊

LADA。3.LADA

早期可采用非胰岛素治疗，但结合

C

肽和糖化血红蛋白（HbA1c）监测结果，患者在确诊后数月至数年内最终均需接受胰岛素治疗。4.主动开展抗体检测并进行后续监测，而非等待非胰岛素治疗失效后再干预，能确保

LADA

患者从胰岛素的合理应用中获益。5.仍需进一步开展关于胰岛

β

细胞保护和免疫抑制治疗的研究，以延缓

LADA

的疾病进展。成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）是一种于成年期发病、进展缓慢的自身免疫性糖尿病，兼具

1

型和

2

型糖尿病的临床特征。该疾病最初被命名为

“1.5

型糖尿病”，用以体现其与两种主要糖尿病类型的临床重叠性；但目前这一术语已被认为过时，因它缺乏特异性，且尚无明确、公认的定义。1993

年，Tuomi

等人首次提出LADA

这一术语【Diabetes，1993，42（2）：359-362】，标志着该疾病被确认为一种独立的自身免疫性糖尿病亚型。在所有被诊断为2

型糖尿病（T2DM）的患者中，约

4%~14%

实际为

LADA，这使其成为一种发病率较高却诊断不足的疾病【NatRevEndocrinol，2017，13（11）：674-686】。所有研究涉及的主要人种中均存在

LADA

患者，但北欧裔人群的患病率最高，亚裔人群患病率较低。LADA

常被误分类为

2

型糖尿病，导致胰岛素治疗启动延迟，血糖控制不佳。通过抗体检测早期识别

LADA，对于优化治疗管理、预防不良结局至关重要。胰岛

β

细胞的渐进性免疫损伤LADA

的特征是存在胰岛自身抗体，胰岛

β

细胞发生渐进性的免疫介导性损伤。谷氨酸脱羧酶

65（GAD65）抗体是最常见的抗体，约

90%

的

LADA

患者体内可检测到该抗体，同时患者也可能存在胰岛素瘤相关蛋白

2（IA-2）、锌转运体

8（ZnT8）或胰岛细胞抗体（ICA）等其他自身抗体【DiabetesCare，2013，36（4）：908-913；DiabetesObesMetab，2019，21（4）：893-902】。遗传易感性在LADA

发病中起重要作用，特定的人类白细胞抗原（HLA）基因型，尤其是

HLA-DR3、HLA-DR4、HLA-DQB1和

HLA-DRB1

等位基因，会增加

LADA

的发病风险，且这些基因型与经典

1

型糖尿病的易感基因型存在重叠【JClinEndocrinolMetab，2016，101（4）：1693-1700；Diabetologia，2007，50（1）：68-73；AnnNYAcadSci，2002，958：107-111】。但

LADA的发病可能还受环境触发因素和表观遗传因素的影响，且这些因素与遗传易感性之间存在相互作用【DiabetesResClinPract，2021，174：108760；DiabetesCare，2009，32（suppl2）：S246-S252】。值得注意的是，目前尚无一致数据表明

LADA

的患病率存在性别差异。LADA

患者确诊时仍保留一定的内源性胰岛素分泌功能，会经历一段

“蜜月期”，此阶段胰岛

β

细胞的部分功能得以维持。该阶段后，胰岛

β

细胞功能逐渐受损，最终在数月至数年内发展为胰岛素依赖；数据显示，确诊

6

年后，超过

80%

的

LADA

患者需要胰岛素治疗【Lancet，1997，350（9087）：1288-1293】。临床表现与其他类型糖尿病相似LADA

的初始症状与其他类型糖尿病相似，因高血糖引发疲劳、多尿、多饮、视物模糊、体重下降、反复感染及伤口愈合延迟等表现。在罕见情况下，LADA患者可能以糖尿病酮症酸中毒（DKA）或高渗高血糖综合征（HHS）为首发表现。尽管

LADA

患者的胰岛

β

细胞功能呈缓慢衰竭趋势，但在机体处于生理应激状态、疾病诊断延迟或使用高风险药物时，仍可能发生急性高血糖危象【JPharmacolPharmacother，2017，8（3）：137-139；BMJOpenDiabetesResCare，2020，8（1）：e000983】。糖尿病酮症酸中毒和高渗高血糖综合征的典型表现为呼吸急促、呼吸有烂苹果味、恶心、呕吐、腹痛、脱水、头痛、意识状态改变甚至昏迷。诊断标准LADA

的诊断需综合考量临床和实验室检查结果，目前采用以下诊断标准（尚无绝对定性标准）【Diabetes，2020，69（10）：2037-2047】：1.成年期发病（年龄一般≥30

岁）；2.存在糖尿病相关自身抗体（如

GAD65、IA-2、ZnT8、ICA）；3.确诊后至少

6

个月内无需胰岛素治疗。上述标准既体现了

LADA

患者进展为胰岛素依赖的速度慢于

1

型糖尿病，也强调了其疾病的自身免疫本质。GAD65

抗体阳性的临界值因检测方法而异，需参照试剂盒制造商提供的参考范围解读；大多数商用酶联免疫吸附试验（ELISA）将抗体滴度＞5.0U/mL

定义为阳性结果。目前不推荐对

GAD65

抗体进行系列监测，因抗体滴度的波动与疾病活动度或进展无显著相关性。对于GAD65

抗体检测阴性的患者，一般不建议重复检测，因血清抗体转换的可能性极低；但对于临床高度怀疑

LADA

的患者，应进一步检测其他糖尿病相关自身抗体（如

IA-2、ZnT8、ICA）。LADA

与

1

型、2

型糖尿病的鉴别LADA

的临床特征与1

型、2

型糖尿病均存在重叠（表

1）。表

11

型糖尿病、2

型糖尿病与成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）的特征对比特征1

型糖尿病2

型糖尿病LADA确诊年龄＜30

岁各年龄段≥30

岁常见表型确诊时体型消瘦超重或肥胖确诊时体型消瘦C

肽水平极低正常至升高降低至正常糖尿病相关自身抗体常阳性阴性常阳性胰岛素治疗启动时间确诊时即需可能无需确诊后数月至数年胰岛素抵抗确诊时无

/

低度抵抗确诊时高度抵抗确诊时无

/

低度抵抗与1型相比，1

型糖尿病多在儿童或青少年期发病，起病急，胰岛

β

细胞快速受损；而

LADA

于成年期发病，疾病进展缓慢。目前尚无明确的确诊年龄分界值，但

30

岁是临床区分

LADA

与

1

型糖尿病的常用临界值，即

30

岁以上的自身免疫性糖尿病患者需首先考虑

LADA。1

型糖尿病和LADA

均存在糖尿病相关自身抗体阳性、体型消瘦的特征，但

LADA

患者的内源性胰岛素分泌功能保留时间更长，即

“蜜月期”

更久。1

型糖尿病患者确诊时即需胰岛素治疗，而

LADA

患者确诊后数月至数年内才需要胰岛素治疗。两者的遗传易感性也存在重叠，共同的HLA

单倍型会增加两种疾病的发病风险【JClinEndocrinolMetab，2016，101（4）：1693-1700；DiabetesCare，2018，41（11）：2396-2403】。LADA

最常被误诊为2

型糖尿病，与

2

型糖尿病相比，LADA

患者的确诊年龄更年轻（＜50

岁）、体质指数（BMI）更易为正常或消瘦、更少出现胰岛素抵抗或代谢综合征相关表现【PrimCareDiabetes，2008，2（4）：207-211】，且自身免疫病个人史或家族史的发生率更高。LADA

与

2

型糖尿病的遗传背景也存在重叠，研究表明

2

型糖尿病的主要风险基因座

TCF7L2

与

LADA

存在关联【DiabetesCare，2018，41（11）：2396-2403】。但与

2

型糖尿病不同，LADA

的特征是存在糖尿病相关自身抗体，其中以

GAD65

抗体最为常见。并非所有

2

型糖尿病患者都需要胰岛素治疗，但所有

LADA

患者都会逐渐进展为胰岛素依赖。因此，LADA

患者确诊时的

C

肽水平通常为降低至正常，反映其胰岛

β

细胞功能部分保留；但随着自身免疫介导的胰岛

β

细胞损伤不断进展，C

肽水平会逐渐下降。鉴于

LADA与

2

型糖尿病的特征存在重叠，且早期识别对指导合理治疗至关重要，对于新诊断或既往诊断的

2

型糖尿病患者，若其体质指数正常或轻度升高（≤27kg/m²）、确诊年龄＜50

岁，或有自身免疫病个人史

/

家族史，均应考虑

LADA

的可能。依据上述临床标准筛选高风险自身免疫性糖尿病患者，有助于提高诊断效率，减少不必要的检查及相关医疗成本。LADA

的筛查项目包括C

肽和

GAD65

抗体检测；若初始

GAD65

抗体筛查为阴性，可进一步检测

ICA、IA-2

和

ZnT8

自身抗体。治疗管理依

C

肽和糖化血红蛋白水平个体化制定LADA

的治疗管理需根据患者残余的胰岛

β

细胞功能和血糖控制情况个体化制定，糖化血红蛋白的控制目标也应因人而异：多数成年患者的控制目标为＜7%，预期寿命较长的年轻患者为＜6.5%，老年患者或有低血糖风险的患者为＜8%【DiabetesCare，2025，48（1suppl1）：S128-S145】。与所有类型的糖尿病一致，建议每

3

个月定期监测糖化血红蛋白，同时关注患者的营养状况和合并用药情况（包括糖皮质激素的使用）。C

肽监测与疾病分期初始及后续的C

肽水平可作为评估残余胰岛

β

细胞功能的替代标志物，协助制定分层治疗方案并预测胰岛素依赖的发生时间（表

2）【Diabetes，2020，69（10）：2037-2047】。表

2

基于

C

肽水平的成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）监测与治疗建议C

肽水平结果解读C

肽监测频率治疗方案＞0.7

nmol/L胰岛

β

细胞功能保留每年监测

1

次，直至≤0.7nmol/L非胰岛素治疗、胰岛素治疗或两者联用（方案与

2

型糖尿病相似）0.3~0.7nmol/L胰岛

β

细胞功能部分保留每

6

个月监测

1

次，直至＜0.3nmol/L非胰岛素治疗、胰岛素治疗或两者联用（方案与

2

型糖尿病相似）＜0.3

nmol/L胰岛

β

细胞功能严重受损无需常规监测胰岛素治疗（方案与

1

型糖尿病相似）若

C

肽水平＞0.7nmol/L，判定为胰岛

β

细胞功能保留。此类患者建议每年监测

1

次

C

肽，治疗可采用胰岛素、非胰岛素治疗或两者联用，方案与

2

型糖尿病相似。若

C

肽水平为

0.3~0.7nmol/L，判定为胰岛

β

细胞功能部分保留。此类患者仍可采用胰岛素、非胰岛素治疗或两者联用，但

C

肽监测频率需提高至每

6

个月

1次。若

C

肽水平＜0.3nmol/L，判定为胰岛

β

细胞功能严重受损。此类患者无需再进行常规

C

肽监测，应启动胰岛素治疗。LADA

患者的

C

肽水平通常每年下降＜0.01nmol/L，但在确诊后的前

5

年，C

肽水平的下降速度可能更快【JClinEndocrinolMetab，2020，105（7）：dgaa205】。残余胰岛

β

细胞功能受发病年龄和GAD65

抗体滴度的影响：发病年龄越大的患者，其胰岛

β

细胞功能保留的时间越长【JClinEndocrinolMetab，2020，105（7）：dgaa205】；基线GAD65

抗体滴度越高（≥180U/mL）的患者，其

C

肽水平下降的速度越快【DiabetesResClinPract，2024，215：111799】。检测

C

肽时，需同时检测血糖水平。空腹、餐后及随机

C

肽检测结果均具有参考价值，前提是同步检测的血糖值在

80~180mg/dL

范围内【Diabetes，2020，69（10）：2037-2047】；血糖值超出该范围会导致

C

肽检测结果假性升高或降低。此外，多种糖尿病药物可人为升高

C

肽水平。因此，若患者的血糖控制不佳且需要快速升级药物治疗，即使

C

肽水平仍＞0.3nmol/L，也应高度怀疑其胰岛

β

细胞功能进一步受损。非胰岛素治疗LADA

早期（C

肽＞0.3nmol/L）的治疗可参照

2

型糖尿病，同时需监测疾病进展【Diabetes，2020，69（10）：2037-2047】。生活方式干预是基础治疗手段，包括均衡的低碳水化合物饮食、规律的体育锻炼、限制饮酒和戒烟【DiabetesResClinPract，2021，174：108760】。目前关于非胰岛素药物在

LADA

早期治疗中的应用价值，相关研究证据有限。现有研究主要关注药物对胰岛

β

细胞的保护作用，这种保护作用并不一定能转化为血糖控制的改善或并发症风险的降低，但被认为可延缓胰岛素依赖的发生（表

3）【DiabetesCare，2009，32（suppl2）：S246-S252；JPharmacolPharmacother，2017，8（3）：137-139；Diabetes，2020，69（10）：2037-2047；DiabetesMetabResRev，2005，21（2）：203-208；Lancet，1997，350（9087）：1288-1293；DiabetesResClinPract，2009，83（1）：54-60；DiabetesCare，2014，37（1）：e11-e12；JClinEndocrinolMetab，2008，93（6）：2115-2121；DiabetesTher，2017，8（5）：1123-1134；DiabetesMetabResRev，2016，32（3）：289-296；DiabetesObesMetab，2019，21（10）：2219-2227；JClinEndocrinolMetab，2014，99（5）：E876-E880；DiabetesMetabResRev，2020，36（5）：e3298；EndocrinolDiabetesMetabCaseRep，2016，2016：150136；LancetDiabetesEndocrinol，2021，9（4）：212-224；DiabetMed，2021，38（3）：e14496；DiabetesObesMetab，2018，20（6）：1490-1498】。表

3

非胰岛素降糖药对成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）胰岛

β

细胞保护的影响药物疗效药物类别可能具有保护作用二肽基肽酶

4

抑制剂（DPP-4i，格列汀类）胰高糖素样肽

1

受体激动剂（GLP-1RA）噻唑烷二酮类（TZD，格列酮类；慎用，心力衰竭患者禁用）无明确证据表明有直接获益或损害二甲双胍（Metformin）钠

-

葡萄糖协同转运蛋白

2

抑制剂（SGLT2i，格列净类；慎用，存在糖尿病酮症酸中毒风险）可能具有损害作用磺脲类（Sulfonylureas）二甲双胍（Metformin）为双胍类药物，可改善胰岛素敏感性，但无法延缓胰岛

β

细胞功能的衰退。该药物可用于血糖控制，但无疾病修饰作用。噻唑烷二酮类药物可改善胰岛素敏感性，具有抗炎作用，小型随机对照试验显示其可能有助于维持

C

肽水平【DiabetesCare，2009，32（suppl2）：S246-S252；DiabetesMetabResRev，2005，21（2）：203-208；DiabetesResClinPract，2009，83（1）：54-60】；但该类药物可引起水钠潴留，心力衰竭患者应慎用或禁用。随机对照试验证据表明，磺脲类药物通过刺激胰腺分泌胰岛素，会加速胰岛

β

细胞功能的衰退【DiabetesMetabResRev，2005，21（2）：203-208；DiabetesCare，2014，37（1）：e11-e12；JClinEndocrinolMetab，2008，93（6）：2115-2121】，因此

LADA

患者应避免使用【Diabetes，2020，69（10）：2037-2047】。二肽基肽酶

4抑制剂（DPP-4i）可升高肠促胰素水平，初步试验和前瞻性研究显示其可能升高

C

肽水平并保护胰岛

β

细胞功能【DiabetesTher，2017，8（5）：1123-1134；DiabetesMetabResRev，2016，32（3）：289-296；DiabetesObesMetab，2019，21（10）：2219-2227；JClinEndocrinolMetab，2014，99（5）：E876-E880；DiabetesMetabResRev，2020，36（5）：e3298；EndocrinolDiabetesMetabCaseRep，2016，2016：150136】，可考虑使用，与维生素

D

或胰岛素联用可能获益更佳。胰高糖素样肽1

受体激动剂（GLP-1RA）可升高肠促胰素水平，随机对照试验的早期数据显示其可能保护胰岛

β

细胞功能【LancetDiabetesEndocrinol，2021，9（4）：212-224】，同时具有心肾保护获益【DiabetMed，2021，38（3）：e14496】，是

LADA患者的优选治疗药物之一【DiabetesObesMetab，2018，20（6）：1490-1498】。钠

-

葡萄糖协同转运蛋白

2

抑制剂（SGLT2i）通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收发挥降糖作用，具有心肾保护获益【DiabetMed，2021，38（3）：e14496】，但会增加糖尿病酮症酸中毒的发生风险【JPharmacolPharmacother，2017，8（3）：137-139】；若患者未联用胰岛素治疗，使用该类药物时需谨慎，并监测糖尿病酮症酸中毒的发生。仍需开展更大规模的随机对照研究，以明确上述药物在

LADA

早期治疗中的作用。胰岛素治疗胰岛素治疗可应用于各

C

肽水平的

LADA

患者，许多专家主张将胰岛素作为

LADA

患者的初始治疗选择之一，但目前尚无足够证据支持将其作为通用推荐方案【Diabetes，2020，69（10）：2037-2047】。早期使用外源性胰岛素能有效控制血糖，且药物价格低廉、安全性明确。此外，尽管关于胰岛素对胰岛

β

细胞的保护作用证据不一【EurJEndocrinol，2011，164（2）：239-245；AnnNYAcadSci，2002，958：117-130】，但早期启动胰岛素治疗可能有助于保护残余的胰岛

β

细胞功能，降低未来发生糖尿病酮症酸中毒的风险。鉴于

LADA

患者的内源性胰岛素分泌呈进行性衰退的特征，当非胰岛素药物治疗无法达到血糖控制目标时，应考虑早期启动胰岛素治疗。当空腹

C

肽水平＜0.3nmol/L

时，患者已不属于

LADA

早期，建议启动胰岛素治疗【Diabetes，2020，69（10）：2037-2047；DiabetesTher，2023，14（10）：1723-1752】。LADA

患者启动胰岛素治疗时，可根据个体血糖谱和治疗需求，选择基础胰岛素单药治疗或基础

-

餐时胰岛素联合治疗方案。免疫抑制治疗目前已探索多种免疫调节治疗方案，以延缓胰腺

β

细胞的损伤和胰岛素依赖的发生，这类免疫抑制治疗多以

B

细胞和

T

细胞的活性为作用靶点【EndocrinolMetab(Seoul)，2018，33（2）：147-159；ImmunotargetsTher，2023，12：91-103】。尽管针对

LADA

患者的相关研究较少，但能延缓

1

型糖尿病进展的治疗方案，可能也对

LADA

具有疗效，以下为相关治疗方案举例。特普利珠单抗-mzwv（Teplizumab-mzwv）通过结合

CD3分子抑制自身反应性

T

细胞的活化和增殖，该药物已获批用于

2期

1

型糖尿病（糖代谢异常），以延缓疾病进展至

3

期（伴临床症状的糖代谢异常）；近期研究显示，其还可能对

3

期

1

型糖尿病患者的胰岛

β

细胞功能具有保护作用【NEnglJMed，2019，381（7）：603-613；NEnglJMed，2023，389（23）：2151-2161】。该药物可能还可用于

LADA

患者，以延缓或预防胰岛素依赖的发生。谷氨酰胺脱羧酶明矾佐剂（GAD-alum）以

GAD

自身抗体为作用靶点，初步研究显示该治疗方案具有一定应用价值【FrontEndocrinol(Lausanne)，2022，13：926021】。补充维生素

D具有免疫调节作用，可能降低胰腺的免疫反应【Nutrients，2024，16（23）：4072】。但目前尚无明确证据表明，任何免疫抑制治疗能降低

LADA

患者进展为胰岛素依赖的风险，且美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准任何免疫抑制药物用于

LADA

的治疗。合并的自身免疫病对

LADA

患者进行其他自身免疫病筛查时，应重点关注与

LADA

明确相关且具有临床意义的疾病。建议常规筛查自身免疫性甲状腺疾病（如检测促甲状腺激素、甲状腺过氧化物酶抗体）【Diabetes，2020，69（10）：2037-2047；EndokrynolPol，2016，67（2）：197-201；DiabetesCare，2025，48（1suppl1）：S59-S85】；根据患者的症状或风险因素，考虑筛查乳糜泻（如检测组织转谷氨酰胺酶

IgA

抗体）和恶性贫血（如检测维生素

B12

水平，必要时检测内因子