小细胞肺癌探索新型抗肿瘤药物的突破性进展2026

小细胞肺癌探索新型抗肿瘤药物的突破性进展2026小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性强、异质性高，极易发生远处转移的高度恶性神经内分泌肿瘤，占全部肺癌的10%~15%，总体5年生存率为12%~30%。近年来，免疫检查点抑制剂的应用显著改善了SCLC患者的生存状态，随着对SCLC生物学特征认识的深入以及双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）等新型抗肿瘤药物的研发，SCLC的治疗格局已经发生巨大的变革，SCLC正在迎来创新药物研发的热潮。一、新型化疗药物：为SCLC带来全新治疗选择（一）芦比替定成为二线治疗新选择芦比替定为合成的海鞘素衍生物，是一种新型烷化剂，通过抑制RNA聚合酶Ⅱ的转录和正向调节肿瘤微环境来诱导肿瘤细胞凋亡。在一项Ⅱ期篮子研究SCLC队列中，一线化疗后发生疾病进展的SCLC患者接受芦比替定单药治疗，客观缓解率（ORR）为35.2%，中位无进展生存（PFS）时间为3.5个月，中位总生存（OS）时间为9.3个月。基于此项研究结果，2020年6月，美国食品药品监督管理局加速批准芦比替定用于治疗经含铂双药化疗后发生疾病进展的SCLC患者，成为20余年来首个获批SCLC二线治疗的抗肿瘤药物。然而，随后开展的ATLANTISⅢ期临床研究结果显示，与标准化疗方案相比，芦比替定联合阿霉素并未改善复发性SCLC患者的OS。因此，芦比替定在SCLC的疗效仍需要确证性的Ⅲ期研究进一步验证。（二）芦比替定开启维持治疗新篇章芦比替定可以通过减少巨噬细胞数量、抑制肿瘤新生血管形成等方式，正向调节肿瘤免疫微环境。一项Ⅰ期研究结果显示阿替利珠单抗联合芦比替定二线治疗SCLC的ORR为57.69%，中位PFS时间为4.93个月；提示该联合方案具有较好的抗肿瘤活性，而且患者耐受性良好，并确定芦比替定（3.2mg/m²）联合阿替利珠单抗作为后续研究的推荐剂量

。IMforte研究是一项随机对照Ⅲ期研究，在一线给予阿替利珠单抗联合化疗诱导治疗

4个周期后，对疾病无进展的患者在维持阶段随机分配至阿替利珠单抗联合芦比替定组或阿替利珠单抗单药组；结果显示两组的中位

PFS时间分别为5.4个月和2.1个月，芦比替丁联合治疗组使疾病进展或死亡风险下降了46%（HR=0.54，P<0.0001）；两组的中位OS时间分别为13.2个月和10.6个月，联合治疗组使死亡风险下降27%（HR=0.73，P=0.0174）

。

IMforte研究应用阿替利珠单抗联合芦比替定维持治疗取得PFS和OS双阳性结果，实现了在IMpower133研究基础上进一步延长患者生存的目的，在SCLC维持治疗领域具有开创性的意义，建立了一线维持治疗新的标准。二、双特异性抗体：开启SCLC治疗新篇章（一）靶向DLL3和CD3的双特异性T细胞衔接器Notch信号通路与SCLC的发病密切相关，DLL3作为Notch通路的抑制性配体，在85%~96%的SCLC细胞表面异常表达；DLL3过表达抑制Notch通路活性，促进肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭及化疗耐药，并与预后不良有关。塔拉妥单抗是一种靶向DLL3和CD3的双特异性T细胞衔接器，可同时结合SCLC细胞上的DLL3和T细胞上的CD3，将T细胞募集到肿瘤细胞附近并激活T细胞杀伤肿瘤细胞。在

DeLLphi‑301（Ⅱ期）研究中，塔拉妥单抗单药10mg组治疗经治SCLC患者的ORR为40%，中位OS时间为14.3个月。2024年5，FDA加速批准塔拉妥单抗治疗在铂类化疗期间或之后进展的SCLC患者。在

DeLLphi‑304(Ⅲ期)确证性的随机对照研究中，塔拉妥单抗组和标准化疗组二线治疗SCLC的中位OS时间分别为13.6个月和8.3个月（HR=0.60，95%CI为0.47~0.77），与标准化疗相比，塔拉妥单抗降低40%的死亡风险；而且接受塔拉妥单抗治疗18周后，患者的呼吸困难和咳嗽症状获得显著改善；该研究为SCLC治疗的又一里程碑，开启了SCLC二线治疗的新模式在安全性方面，塔拉妥单抗组细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）事件需要关注，但严重程度多为1~2级，通常不需要特殊干预。DeLLphi‑303

（Ib期）研究评估一线化疗联合免疫治疗后塔拉妥单抗联合程序性死亡受体配体1（PD‑L1）抑制剂作为维持治疗的疗效和安全性，结果显示中位PFS时间为5.6个月，由于随访时间不足，中位OS尚未达到；在安全性方面，联合维持治疗未发生剂量限制性毒性事件，最常见的任意级别治疗期间出现的不良事件包括CRS、味觉障碍和疲劳；塔拉妥单抗联合免疫治疗显示了较好的初步疗效和安全性，为正在进行的塔拉妥单抗联合度伐利尤单抗作为维持治疗的Ⅲ期研究（DeLLphi‑305）提供了支持，该研究也可能成为维持治疗的下一个重要突破。在局限期SCLC领域，对于同步放化疗后无进展的患者给予塔拉妥单抗作为巩固治疗的Ⅲ期研究（NCT06117774）正在开展。Obrixtamig（BI764532）是一款靶向DLL3和CD3的双特异性T细胞衔接器。Ⅰ期研究结果显示Obrixtamig在经治SCLC和其他神经内分泌癌人群中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，在

DLL3表达阳性的SCLC中，当剂量水平≥90μg/kg时ORR为26%，疾病控制率（DCR）为51%，为后续研究提供了有力支持。

DAREON‑9研究是一项Ⅰb期研究，纳入既往接受≥1线基于铂类治疗［包括抗PD‑1、PD‑L1药物后出现疾病进展或复发的广泛期SCLC患者，评估Obrixtamig联合拓扑替康对复发或难治性SCLC患者的疗效，在基线后肿瘤评估≥2次的患者中ORR为69%；在安全性方面，剂量爬坡阶段未达到最大耐受剂量，CRS发生率为48%，均为1~2级；治疗相关神经不良反应（包括ICANS）发生率为8%，均为1级

；Obrixtamig联合拓扑替康治疗的初步疗效数据令人鼓舞，且安全性可耐受。目前Obrixtamig联合免疫和化疗一线治疗广泛期SCLC的Ⅰ期DAREON™‑8研究（NCT06077500）正在开展。（二）靶向PD‑1、PD‑L1和VEGF的双特异性抗体BNT327/PM8002

是一款靶向PD‑L1和VEGF的双特异性抗体，一项单臂Ⅱ期研究显示BNT327联合紫杉醇二线治疗

SCLC患者的ORR为61.1%，中位PFS时间为5.5个月，疗效令人鼓舞且安全性可耐受

。目前BNT327联合紫杉醇对比标准化疗二线治疗SCLC的Ⅲ期研究（NCT06616532）正在开展。BNT327联合化疗在一线也进行了探索。在一项单臂Ⅱ期研究中，BNT327联合依托泊苷和铂类一线治疗广泛期SCLC的中位PFS时间为6.9个月，中位缓解持续时间为5.5个月，12个月的OS率为72.7%；在安全性方面，免疫治疗相关不良事件的发生率为42%，其中≥3级的发生率为10%。BNT327联合铂类化疗作为广泛期SCLC的一线治疗方案显示出令人鼓舞的初步疗效以及可接受的耐受性。一项BNT327联合化疗对比阿替利珠单抗联合化疗一线治疗广泛期SCLC的

Ⅲ期研究（NCT06712355）正在进行。依沃西单抗是一种同时靶向PD‑1和VEGF的双特异性抗体，一项Ⅰb期研究结果显示依沃西单抗联合依托泊苷和卡铂方案一线治疗广泛期SCLC的ORR为80%，显示了良好的初步抗肿瘤疗效

。在局限期SCLC领域，目前针对同步放化疗后疾病无进展的患者，依沃西单抗作为巩固治疗的Ⅲ期研究（NCT06526624）正在开展。三、抗体偶联药物：小细胞肺癌的下一个突破口？（一）靶向B7H3的ADCB7H3是B7家族的一种跨膜蛋白，约65%的SCLC患者存在B7‑H3过表达，是SCLC极具潜力的治疗靶点。

IfinatamabDeruxtecan（I‑DXd）是一款靶向B7‑H3的ADC。IDeate‑PT01（Ⅰ、Ⅱ期）研究中，21例经治广泛期SCLC患者使用I‑DXd（≥6.4mg/kg）治疗的ORR为52.4%，缓解持续时间为5.9个月，显示出良好的抗肿瘤疗效

。

IDeate‑Lung01

是一项随机、开放性的Ⅱ期研究，旨在评估I‑DXd在广泛期SCLC患者中的安全性和有效性，在剂量优化部分，患者按1∶1比例随机接受8mg/kg或12mg/kg的I‑DXd治疗，12mg/kg组和8mg/kg组确认的ORR分别为52.4%和26.1%，中位PFS时间分别为5.5个月和4.2个月，中位OS时间分别为11.8个月和9.4个月。研究结果显示两种剂量的I‑DXd对经治的SCLC患者均显示出良好的疗效，其中

12mg/kg组的疗效更优，并确定在后续的Ⅲ期研究中采用12mg/kg作为推荐剂量。目前I‑DXd对比标准化疗二线治疗SCLC的Ⅲ期IDeate‑Lung02研究（NCT06203210）正在开展。在一线治疗领域，I‑DXd联合阿替利珠单抗联合或不联合卡铂一线治疗广泛期SCLC的Ⅰ、Ⅱ期IDeate‑Lung03研究（NCT06362252）正在开展。HS‑20093

在

ARTEMIS‑001（Ⅰ期）研究中，56例广泛期SCLC患者接受剂量分别为8.0mg/kg（n=31）或10.0mg/kg（n=25）的HS‑20093治疗，既往治疗的中位线数为二线，两组的ORR分别为58.1%和57.1%。目前HS‑20093对比标准化疗二线治疗SCLC的Ⅲ期ARTEMIS‑008研究（NCT06498479）正在开展。

YL201在Ⅰ期研究结果显示YL201在经治SCLC患者中ORR为63.9%，中位PFS时间为6.3个月

。目前YL201对比标准化疗二线治疗SCLC的Ⅲ期研究（NCT06612151）正在开展。

MHB088C

在Ⅰ、Ⅱ期研究中91例复发的广泛期SCLC患者接受MHB088C治疗，1.6、2.0、2.4mg/kg队列的ORR分别为42.9%、57.6%、46.7%，中位PFS时间分别为5.5、5.9、5.5个月，MHB088C在复发广泛期SCLC中显示出令人鼓舞的疗效。目前MHB088C对比标准化疗治疗复发SCLC的Ⅲ期研究（NCT06954246）也正在开展。（二）靶向DLL3的ADC早期靶向DLL3的ADC在SCLC的探索并不尽如人意，Rova‑T在二线治疗和维持治疗的两项Ⅲ期研究均没有获得阳性结果，这可能与早期ADC的毒性反应较大有关。随着ADC研发技术的发展，新型靶向DLL3的ADC在复发SCLC展现了良好应用前景。一项Ⅰ期研究纳入既往至少接受过一线铂类化疗的广泛期SCLC患者，给予

ZL‑1310单药二线治疗时未确认的ORR为67%，DCR为97%；三线及以上治疗时ORR为49%，DCR为93%。此外，ZL‑1310在脑转移患者中的ORR达68%，显示了良好的颅内抗肿瘤活性；在安全性方面，在所有剂量组中≥3级治疗相关不良事件发生率仅为29%，DLL3‑ADC同样显示了非常良好的耐受性。（三）靶向SEZ6的ADCSEZ6是一种跨膜蛋白，主要在SCLC和高级别神经内分泌瘤中表达，>80%的SCLC表达SEZ6。ABBV‑011和ABBV‑706是靶向SEZ6的ADC。

ABBV‑011进行了Ⅰ期研究后已终止进一步的研究；ABBV‑706

是第2代的SEZ6‑ADC，在首次人体研究中纳入了23例经治的SCLC患者，ORR达60.9%。在安全性方面，血液学不良反应是剂量限制性毒性事件，ABBV‑706相关的严重不良事件发生率为6%，无相关死亡。初步的结果非常令人鼓舞，SEZ6‑ADC值得在SCLC中进行进一步的探索。（四）靶向TROP2的ADC靶向TROP2的ADC在NSCLC已经获得较好的疗效，在SCLC也进行了探索。一项Ⅱ期研究显示戈沙妥珠单抗单药治疗复发SCLC患者的ORR为41.9%

，中位OS时间为13.6个月，≥3级不良事件发生率为74.4%。目前戈沙妥珠单抗对比标准化疗二线治疗SCLC的Ⅲ期研究（NCT06801834）正在开展。

SHR‑A1921（I期研究）

治疗复发SCLC的ORR为33.3%，3~4级不良事件发生率为35.3%，同样显示了具有前景的初步抗肿瘤疗效和较好的耐受性。（五）靶向EGFR和HER3的双抗ADCEGFR和HER3通路与SCLC侵袭性生物学行为密切相关。

iza‑bren

是靶向EGFR和HER3的双特异性ADC。一项Ⅰ期研究纳入了58例复发SCLC患者，在总体人群中接受iza‑bren治疗的ORR为44.8%，中位PFS、OS时间分别为4.0、12.0个月；20例一线接受免疫治疗患者的ORR达75.0%，中位PFS、OS时间分别为6.9、15.1个月，≥3级治疗相关不良事件发生率为74.1%。目前iza‑bren二线治疗SCLC的Ⅲ期研究（NCT06500026）正在进行中。四、其他新型抗肿瘤药物的研究进展（一）三特异性T细胞衔接器ZG006

是一款靶向DLL3/DLL3/CD3的三特异性T细胞衔接器，ZG006的抗DLL3端与肿瘤细胞表面不同DLL3表位相结合；抗CD3端结合T细胞，将T细胞拉近肿瘤细胞特异性杀伤肿瘤细胞。一项Ⅱ期研究评估了ZG006单药治疗既往接受过至少二线治疗的SCLC患者的疗效，总体ORR为66.7%，DCR为92.6%；10mg剂量组和30mg剂量组的ORR分别为53.8%和78.6%，DCR分别为84.6%和100.0%。在安全性方面，治疗相关不良事件发生率为87.5%，≥3级者为12.5%。该研究结果提示ZG006在既往接受≥2线治疗的SCLC患者中显示出显著的疗效和可接受的安全性。（二）BTLA抑制剂BTLA是一种免疫球蛋白相关性膜蛋白，与其配体HVEM结合后可以抑制淋巴细胞的过度活化，防止免疫系统对自身的损伤。Tifcemalimab是一种BTLA抑制剂，通过结合BTLA阻断HVEM‑BTLA的相互作用，从而阻断BTLA介导的抑制性信号通路，最终达到激活肿瘤特异性T淋巴细胞的作用。在一项Ⅰ、Ⅱ期临床研究中，Tifcemalimab联合特瑞普利单抗治疗复发SCLC患者的ORR为35.0%，DCR为55.0%，中位PFS时间为2.8个月，中位OS时间为12.3个月

。另一项Ⅰb、Ⅱ期研究显示tifcemalimab联合特瑞普利单抗和化疗一线治疗广泛期SCLC的ORR达86.0%，DCR为100%。目前，对于局限期SCLC放化疗后无进展的患者，给予特瑞普利单抗联合或不联合tifcemalimab作为巩固治疗的Ⅲ期研究（NCT06095583）正在开展。（三）其他新型抗肿瘤药物的研究多种新型抗肿瘤药物仍正在研发中，AMG119靶向DLL‑3的嵌合抗原受体T细胞（CAR‑T）免疫疗法治疗复发SCLC的Ⅰ期研究正在开展；此外，Aurora激酶抑制剂、WEE1抑制剂、BCL‑2抑制剂、胰岛素样生长因子‑R1抑制剂、EZH2抑制剂以及表观遗传学药物在SCLC进行了初步探索，目前仍处于早期临床试验阶段，未来还有待进一步的深入探索。五、新型抗肿瘤药物应用面临的挑战（一）耐药机制的探索新型抗肿瘤药物耐药是临床面临的主要问题，目前针对耐药机制的探索仍在研究中。ADC的作用机制包括多个步骤，任一过程发生异常都会导致耐药，可能的耐药机制包括抗原或靶点异常引起的耐药、受体介导的ADC内化作用异常、溶酶体降解异常、载药异常以及细胞信号通路异常和肿瘤微环境异常引起的耐药等。载药是ADC发挥抗肿瘤作用的主要因素，ADC