2026年大学化学制药技术(化学制药工艺)试题及答案

2026年大学化学制药技术(化学制药工艺)试题及答案一、单项选择题（每题1分，共20分。每题只有一个正确答案，请将正确选项字母填入括号内）1.在化学制药工艺中，下列哪种反应类型最常用于引入手性中心？（）A.亲核取代  B.自由基加成  C.不对称催化氢化  D.酯化反应答案：C2.工业上制备青霉素G的裂解酸是：（）A.盐酸  B.磷酸  C.苯乙酸  D.苯氧乙酸答案：C3.下列溶剂中，对格氏试剂稳定性最好的是：（）A.乙醚  B.丙酮  C.乙醇  D.水答案：A4.在卡托普利合成中，关键的手性中间体是：（）A.L脯氨酸  B.D脯氨酸  C.L半胱氨酸  D.D青霉胺答案：A5.下列哪项不是结晶纯化的优点？（）A.操作简单  B.能耗低  C.可去除所有杂质  D.易于放大答案：C6.工业上制备阿司匹林时，水杨酸与乙酸酐的摩尔比一般控制在：（）A.1:1  B.1:1.2  C.1:2.5  D.1:0.8答案：B7.下列哪种催化剂最常用于沙坦类药物的联苯结构构建？（）A.Pd(PPh₃)₄  B.AlCl₃  C.H₂SO₄  D.NaBH₄答案：A8.在维生素C合成中，山梨糖双丙酮保护后下一步关键反应是：（）A.氧化  B.还原  C.水解  D.酯化答案：A9.下列哪种分离技术对热敏性药物最友好？（）A.常压蒸馏  B.分子蒸馏  C.水蒸气蒸馏  D.减压蒸馏答案：B10.在奥美拉唑合成中，引入吡啶基的反应类型为：（）A.亲电取代  B.亲核取代  C.自由基取代  D.缩合反应答案：B11.下列哪项不是QbD（质量源于设计）核心要素？（）A.设计空间  B.控制策略  C.事后检验  D.风险评估答案：C12.工业上制备布洛芬的Boots工艺中，关键中间体为：（）A.异丁基苯  B.对异丁基苯丙酮  C.对异丁基苯乙酸  D.对异丁基苯甲醛答案：B13.下列哪种检测器对无紫外吸收的有机胺最敏感？（）A.UV  B.RID  C.ELSD  D.FID答案：C14.在头孢菌素C发酵中，提高产量的主要前体是：（）A.甲硫氨酸  B.苯乙酸  C.缬氨酸  D.α氨基己二酸答案：D15.下列哪种结晶方式最容易得到针状晶体？（）A.快速冷却高过饱和度  B.缓慢蒸发低过饱和度  C.加晶种降温  D.反溶剂沉淀答案：A16.在氯吡格雷合成中，消除对映异构体常用的手性拆分剂是：（）A.(R)(+)α甲基苄胺  B.(S)(−)α甲基苄胺  C.D酒石酸  D.L酒石酸答案：B17.下列哪种反应器最适合气液固三相催化反应？（）A.管式反应器  B.搅拌釜  C.固定床  D.流化床答案：D18.在API的粒度控制中，下列哪项参数对溶出度影响最大？（）A.晶癖  B.比表面积  C.堆密度  D.休止角答案：B19.下列哪种保护基对酸最敏感？（）A.Boc  B.Fmoc  C.Cbz  D.TBDMS答案：A20.在绿色工艺评价中，Efactor定义为单位质量产品产生的：（）A.能耗  B.废水体积  C.废物总质量  D.CO₂排放量答案：C二、多项选择题（每题2分，共20分。每题有两个或两个以上正确答案，多选少选均不得分）21.下列哪些措施可降低API中基因毒性杂质风险？（）A.替换高风险试剂  B.优化反应顺序  C.增加重结晶次数  D.采用在线FTIR监控答案：ABCD22.关于不对称催化氢化，下列说法正确的是：（）A.常用RuBINAP催化剂  B.可在水相中进行  C.需高压氢气  D.可放大至吨级答案：ACD23.下列哪些属于ICHQ7指南适用范围？（）A.API起始物料定义  B.工艺验证  C.清洁验证  D.临床试验样品答案：ABC24.在头孢曲松钠合成中，下列哪些试剂用于引入三嗪环？（）A.2巯基5巯基1,3,4噻二唑  B.三氟化硼乙醚  C.氨噻肟酸  D.碳酸氢钠答案：AC25.下列哪些因素会加速API的氧化降解？（）A.金属离子  B.光照  C.高温  D.微晶纤维素答案：ABC26.关于连续流反应器，下列说法正确的是：（）A.传热效率高  B.易于放大  C.停留时间分布窄  D.适合慢反应答案：ABC27.下列哪些属于绿色溶剂？（）A.2MeTHF  B.乙醇  C.DMSO  D.水答案：ABD28.在帕瑞昔布钠合成中，下列哪些操作用于提高光学纯度？（）A.动态结晶拆分  B.手性柱色谱  C.酶催化水解  D.超临界流体色谱答案：AC29.下列哪些检测方法可用于监测API多晶型？（）A.PXRD  B.DSC  C.固态NMR  D.TGA答案：ABCD30.下列哪些属于工艺放大中常见的“规模效应”？（）A.搅拌效率下降  B.传热梯度增大  C.副产物增多  D.溶剂挥发速率加快答案：ABC三、填空题（每空1分，共20分）31.在沙坦类药物的联苯合成中，常用________反应构建C—C键，催化剂为________。答案：Suzuki偶联；Pd(PPh₃)₄32.工业上制备雷尼替丁时，关键中间体________与________经缩合得到终产物。答案：N[2[[[5(二甲氨基)甲基2呋喃基]甲基]硫代]乙基]2硝基1,1乙烯二胺；甲硫醇33.青霉素G经________酶裂解得到6APA，再与________侧链缩合得到阿莫西林。答案：青霉素酰化酶；D对羟基苯甘氨酸甲酯34.在维生素B6合成中，________与________经DielsAlder反应构建吡啶环。答案：N乙氧草酰L丙氨酸；异丙基乙烯基醚35.连续流工艺中，常用________数表征流体混合效率，其定义为________。答案：Damköhler；反应速率与混合速率之比36.API中残留溶剂测定按ICHQ3C分为________类，其中苯属于________类。答案：4；137.在头孢菌素发酵中，提高溶解氧常用________法，其极限氧浓度约为________ppm。答案：纯氧富集；0.138.奥美拉唑的稳定性受________与________影响最大，故常制成________片。答案：pH；温度；肠溶39.结晶过程中，________过饱和度易生成针晶，________过饱和度易生成块状晶。答案：高；低40.在绿色化学指标中，________因子=废物质量/产品质量，理想值趋近于________。答案：E；0四、简答题（每题8分，共40分）41.简述不对称催化氢化在左旋多巴工业合成中的应用，写出关键反应式并说明催化剂循环方式。答案：以3(3,4二羟基苯基)2丙酮酸为底物，在Ru(S)BINAP催化下，于50barH₂、60℃、甲醇中进行不对称氢化，ee值>98%。反应式：Ru(S)BINAP3(3,4二羟基苯基)2丙酮酸+H₂→L多巴催化剂通过减压蒸馏回收甲醇后，用乙酸乙酯萃取产物，水相经调节pH=3沉淀催化剂，回收率>95%，循环20次活性下降<5%。42.说明连续流微反应器在硝化反应中的优势，并举一工业实例。答案：优势：①传热系数高（>10kW·m⁻²·K⁻¹），避免热点；②持液量小，爆炸风险低；③停留时间窄，副产物少；④易放大（编号放大）。实例：广州某药企采用康宁G1微反应器硝化对叔丁基甲苯，产能从50kg·h⁻¹放大至1t·h⁻¹，二硝化物由0.8%降至0.1%，废酸量减少70%。43.阐述QbD中“设计空间”与“正常操作范围”的区别，并给出一个头孢类API案例。答案：设计空间是经证明的输入变量组合范围，在此范围内操作可保证质量；正常操作范围是工厂日常控制的更窄区间，位于设计空间内。案例：头孢曲松钠结晶设计空间为温度0–25℃、丙酮/水体积比3–6、养晶时间2–8h；工厂正常操作范围设为10–15℃、4.5–5.0、4–5h，可确保粒度D9020–40μm，溶出>85%。44.分析API多晶型对生物利用度的影响机制，并说明如何通过工艺控制获得优势晶型。答案：机制：不同晶型溶解度差异→溶出速率差异→吸收差异，如灰黄霉素晶型Ⅱ溶解度为Ⅰ的1.7倍，口服AUC提高50%。控制：①选择溶剂极性与过饱和度，如吲哚美辛在乙醇水（1:1）中冷却速率1℃·min⁻¹得α型；②加晶种，1000ppmα晶种可抑制γ型成核；③控制搅拌速率200rpm避免二次成核；④使用原位FBRM监测，确保批间一致。45.说明酶法拆分与动态动力学拆分的区别，并以(R)萘普生为例给出工艺参数。答案：酶法拆分：选择性水解外消旋酯，得单一对映体，最大收率50%；动态动力学拆分：原位消旋未反应对映体，使收率>90%。工艺：外消旋萘普生甲酯在甲苯中，用固定化Candidarugosa脂肪酶（载量10%w/w）于30℃、pH7.5水解，同时加入NaOH维持pH，并负载Pd/Al₂O₃（0.5%w/w）催化未反应S酯消旋，反应24h，(R)萘普酸收率94%，ee99%。五、计算题（每题10分，共30分）46.某工厂年产阿托伐他汀钙100t，采用PaalKnorr合成吡咯环，原料4氟苯甲酰乙酸乙酯与异丁酰氯缩合后，与3氨基1丙醇环合。已知：①缩合收率92%，环合收率88%；②每摩尔产物在缩合步产生0.15kg废溶剂（乙腈），环合步产生0.25kg废溶剂（甲苯）；③求年废溶剂总量及Efactor。答案：年摩尔数=100×10⁶g/558.6g·mol⁻¹=1.79×10⁵mol总收率=0.92×0.88=0.8096实际原料摩尔数=1.79×10⁵/0.8096=2.21×10⁵mol废溶剂总量=2.21×10⁵×(0.15+0.25)=8.84×10⁴kg=88.4tEfactor=88.4/100=0.88447.在连续流管式反应器中合成硝基苯，反应为一级，k=0.02s⁻¹，体积流量Q=10mL·min⁻¹，目标转化率90%，求所需管长（内径2mm）。答案：τ=−ln(1−X)/k=−ln(0.1)/0.02=115.1sV=τ·Q=115.1s×10mL/60s=19.2mLL=V/(πr²)=19.2×10⁻⁶m³/(π×(1×10⁻³)²)=6.11m答：管长6.1m。48.某API（MW=400）需去除基因毒性杂质DMA（MW=73），限度为5ppm。现有粗品含DMA200ppm，拟用重结晶纯化，分配系数K=0.15（杂质在晶相/液相），求理论最小母液体积比（L/C）。答案：(Ci/Cf)=(K+L/C)/(1+L/C)(200/5)=(0.15+L/C)/(1+L/C)40(1+L/C)=0.15+L/C39L/C=39.85L/C=1.02答：最小母液体积比1.02。六、综合设计题（20分）49.某药企拟开发替诺福韦艾拉酚胺（TAF）绿色工艺，现有路线：①替诺福韦（PMPA）与苯酚、三氯氧磷缩合得苯酯；②苯酯与L丙氨酸异丙酯酰胺化得TAF，收率70%，产生含磷废水30t·t⁻¹。要求：a)提出一条无三氯氧磷的新路线；b)说明关键反应条件与催化剂；c)估算新路线Efactor；d)画出连续流工艺流程简图（文字描述）。答案：a)新路线：PMPA直接与L丙氨酸异丙酯在绿色缩合剂T3P（丙基膦酸酐）作用下，于2MeTHF中一锅法酯化酰胺化得TAF，避免三氯氧磷。b)条件：n(PMPA):n(氨基酸酯):n(T3