局部进展期结直肠癌诊治进展2026

局部进展期结直肠癌诊治进展2026结直肠癌是常见的胃肠道恶性肿瘤之一，全世界发病率居所有恶性肿瘤第3位，死亡率第2位，每年新发病例约73.2万例［1］。该病因高度异质性且早期隐匿，对公共健康构成重大威胁；约60%的患者初诊时已属局部进展期，其中直肠癌占比高［2］。局部进展期结直肠癌指Ⅱ期（cT3~4N0期）和（或）Ⅲ期（cT1~4N+期）的结直肠癌［3］。2025年5月30日至6月3日，美国临床肿瘤学会年会于美国芝加哥召开。该会议云集全世界顶尖胃肠道肿瘤专家，共同展示并探讨最新研究成果与趋势。局部进展期结直肠癌相关进展成为大会焦点之一，引发广泛热议。本文旨在汇集权威专家观点，对局部进展期结直肠癌进展的焦点话题引申出的关键学术议题进行解读与展望。一、结直肠癌治疗方法从辅助治疗到新辅助治疗的演变（一）新辅助治疗的优越性新辅助治疗是局部进展期直肠癌的重要治疗策略。德国CAO/ARO/AIO94研究（德国结直肠癌研究领域的三大权威学术组织，包括外科肿瘤学工作组、放射治疗肿瘤学工作组、内科肿瘤学工作组）首次奠定其基础，证实术前放化疗可显著降低患者10年局部复发率（7.1%比10.1%）［4］。在此基础上，CAO/ARO/AIO04Ⅲ期研究结果显示：在方案中加入奥沙利铂可使患者3年无病生存率提升至75.9%，显著优于对照组，且安全性良好［5］。这2项关键试验确立了新辅助治疗在改善直肠癌局部控制和无病生存方面的优势，为临床标准方案的演进提供了核心证据［45］。受直肠癌新辅助治疗模式启发，这一策略正向结肠癌延伸。我国的OPTICAL研究［6］是一项针对局部进展期结肠癌的多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估3个月mFOLFOX6（改良的氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂）方案或CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）方案新辅助化疗后手术和直接手术的疗效。中位随访48个月结果显示：新辅助化疗组和直接手术组的3年无病生存率分别为82.1%和77.5%，两组比较，差异无统计学意义；但新辅助化疗组病理学完全缓解率达7%，并显著降低肿瘤分期和淋巴结转移率，有望改善总生存率。无病生存率未显著改善可能与新辅助化疗完成率仅58%、术后辅助化疗完成率偏低，以及人群异质性［如包含约14%的对化疗不敏感的错配修复功能缺陷（deficientmismatchrepair，dMMR）患者］等因素有关。该研究结果显示：尽管新辅助化疗未显著提升患者无病生存率，但其仍安全可行并可实现病理学降期，是局部进展期结肠癌的有效治疗选项之一［6］。（二）放化疗选择对于局部进展期直肠癌，新辅助放化疗方案的选择需平衡疗效与不良反应。传统氟尿嘧啶盆腔放化疗（5fluorouracilbasedchemoradiotherapy，5FUCRT）常伴随肠道或神经毒性等长期不良事件［7］。PROSPECT试验比较行新辅助FOLFOX化疗与5FUCRT的患者报告结局，发现FOLFOX组在治疗期间腹泻更少、肠道功能更好，术后12个月时疲劳、神经病变和性功能影响也更轻，而5FUCRT组在治疗期间焦虑、食欲减退等方面表现较好；两组总体健康相关生命质量比较，差异无统计学意义［8］。该结果表明：不同方案的报告结局特征可为患者与医师提供个体化决策依据。我国FOWARC研究进一步评估放疗在新辅助治疗中的必要性。该试验将495例Ⅱ~Ⅲ期直肠癌患者随机分为5FU+放疗、mFOLFOX6方案+放疗和单纯mFOLFOX6方案3组［9］。中位随访时间为122.5个月，3组10年无病生存率、局部复发率和总生存率比较，差异均无统计学意义，且病理学完全缓解患者预后普遍良好。这提示对于化疗反应良好（ypTNMStage0~Ⅰ）的患者，新辅助mFOLFOX6方案可作为一种有效选择，放疗非必需，这为个体化治疗策略提供了重要依据。（三）对治疗策略的影响1.对手术方式的影响在结直肠癌的外科治疗中，新辅助治疗策略的演进深刻影响了手术决策，其影响涵盖手术方式选择、系膜切除范围以及器官保留可能性等多个层面。手术路径方面，腹腔镜凭其微创优势备受瞩目，但肿瘤学安全性曾受质疑。欧洲COLOR试验长期随访结果显示：行腹腔镜与开放手术患者的3年无病生存率和总生存率相当，可作为结肠癌的常规手术方式［10］。针对接受新辅助放化疗的中低位直肠癌患者，韩国COREAN试验10年随访结果进一步证实：在进行新辅助放化疗后，腹腔镜手术患者的总生存率、无病生存率及局部复发率均不劣于开放手术，且未见穿刺口种植复发，确立了新辅助放化疗+手术的治疗方案在经验丰富外科医师操作下的肿瘤学安全性［1011］。2.对系膜切除范围的影响新辅助治疗的更深层影响在于推动治疗范式从强制性手术向选择性手术转变。OPRA试验结果显示：对接受全程新辅助治疗的局部进展期直肠癌患者，若达到临床完全缓解或接近完全缓解，可采用观察等待策略避免立即手术［12］。与强制进行全直肠系膜切除术的传统方案相比，该策略在生存结局上无显著差异，标志着治疗目标从单纯根治向保留功能与提升生命质量延伸。3.对器官保留的影响器官保留是这一理念的具体实践。德国CAO/ARO/AIO16Ⅱ期研究评估了全程新辅助治疗后通过严格评估实现器官保留的可行性［13］。其结果显示：约40%的患者成功避免立即手术；中位随访时间为39个月时，部分患者出现局部再生，但均可通过挽救性手术处理。重要的是，器官保留组患者在肛门功能相关评分上显著优于立即手术组，凸显了该策略在维持患者长期生命质量方面的巨大价值。二、新辅助免疫治疗（一）dMMR和（或）微卫星高度不稳定（microsatelliteinstability-high，MSI-H）患者免疫治疗突破性进展近年来，免疫治疗在肿瘤治疗领域发展迅速。PD1及PDL1是关键的免疫检查点，其相互作用可导致T细胞功能耗竭［14-15］。PD1和（或）PDL1抑制剂通过阻断该通路，恢复T细胞的抗肿瘤活性［16］。临床研究已证实，免疫检查点抑制剂对dMMR和（或）MSIH结直肠癌患者具有显著且持久的疗效［1718］。ATOMIC研究（NCT02912559）是一项针对Ⅲ期dMMR结肠癌术后患者的Ⅲ期临床试验，旨在评估mFOLFOX6方案基础上联合抗PDL1抗体、阿替利珠单抗隆抗体（以下简称单抗）的疗效［19］。结果显示：联合治疗组3年无病生存率显著优于单纯化疗组（86.4%比76.6%，HR=0.50）。该研究首次证实免疫联合方案可作为此类患者的有效辅助治疗，虽然>3级不良事件发生率略有增加，却为dMMRⅢ期结肠癌确立了新的辅助治疗标准。免疫治疗的优势已延伸至新辅助治疗领域。北京大学肿瘤医院等医学中心的回顾性研究结果显示：肿瘤长径>8cm局部进展期结直肠癌患者术前给予PD-1抑制剂（部分联合CAPOX方案），病理学完全缓解率达70.0%，R0切除率为100%，多数cT4b期患者因此免于多脏器联合切除；中位随访时间为16.0个月时，2年无事件生存率与总生存率均为100%，安全性可控［20］。欧洲NICHE2多中心研究在局部晚期dMMR结肠癌中采用双免疫新辅助治疗方案（伊匹木单抗+纳武利尤单抗），结果显示：患者治疗后主要病理学缓解率高达98%，病理学完全缓解率达68%，R0切除率和3年无病生存率均为100%，安全性良好［21］。这标志着新辅助免疫治疗有望跻身dMMR局部晚期结肠癌的治疗新标准，也为后续大规模研究及器官保留策略奠定基石。云南省肿瘤医院回顾性评估PD1抑制剂单药新辅助治疗在dMMR和（或）MSIH局部进展期结直肠癌患者中的疗效［22］。该研究纳入32例患者，其中局部进展期直肠癌8例，局部进展期结肠癌24例；T3期6例，T4期26例。其结果显示：总病理学完全缓解率达75.9%（22/29），主要病理学完全缓解率为86.2%。按肿瘤部位分析，结肠癌与直肠癌均获高缓解，其中3例直肠癌达到临床完全缓解并采用观察等待策略，提示免疫治疗可为直肠癌患者提供更多器官保留机会。按T分期分析，T4期患者虽肿瘤广泛侵犯，病理学完全缓解率仍达75.9%，新辅助治疗能显著降期并有助于提高R0切除率。所有手术患者实现淋巴结转阴（ypN0期），凸显其对淋巴结转移的系统控制能力。已有研究结果显示：新辅助免疫治疗在dMMR和（或）MSI-H局部进展期结直肠癌患者中疗效显著，不论解剖位置或局部侵犯程度均可带来具临床意义的获益，尤其在直肠癌器官保留和局部晚期病变降期方面展现潜力，为个体化外科决策提供重要依据［22］。（二）全程新辅助治疗与免疫治疗联用基于全程新辅助治疗模式的探索，多项研究进一步评估了其在局部进展期直肠癌中联合免疫治疗的潜力。CAO/ARO/AIO12与CAO/ARO/AIO04的跨试验比较研究结果显示：全程新辅助治疗方案中，放化疗后序贯巩固化疗的治疗序列（CAO/ARO/AIO-12研究）相较强化新辅助放化疗联合辅助化疗（CAO/ARO/AIO04研究），虽未能改善患者长期无病生存率，但显著提高了病理学完全缓解率（25.3%比17.3%，P=0.04），并为器官保留创造更多可能［23］。在此基础上，我国学者发起的SPRING01RCT进一步证实：短程放疗后序贯信迪利单抗联合CAPOX方案，可将病理学完全缓解率提升至59.2%，显著优于单纯CAPOX方案的32.7%（P=0.015），且不良反应可控，这为免疫联合方案提高肿瘤缓解、助力严格临床完全缓解患者实施观察等待策略提供了有力证据［24］。由浙江省肿瘤医院牵头的APRAMⅢ期试验（NCT05669092，2023—2025年）拟依据MMR和（或）MSI状态为低位局部进展期直肠癌患者制订个体化肛门保留策略。对于dMMR和（或）MSIH患者，研究比较单纯PD1抑制剂与短程放疗联合PD1抑制剂两种免疫性全程新辅助治疗模式，通过诱导深度临床完全缓解以观察等待策略替代传统根治性手术。根据研究设计假设，联合治疗组凭借放疗与免疫的协同效应，预计临床完全缓解率可达90%，从而为这类患者提供非手术器官保留的新选择，在实现肛门功能保留的同时，争取观察等待策略达到与手术相当的远期疗效［25］。三、循环肿瘤DNA动态监测指导的个体化治疗液体活检凭借微创、可反复取材的优势，可在血液等体液中捕捉循环肿瘤DNA等生物标志物。循环肿瘤DNA源自凋亡或坏死的肿瘤细胞，携带肿瘤特异性突变，浓度高、检测灵敏且特异，已成为潜力显著的肿瘤标志物［26］。已有研究结果显示：循环肿瘤DNA检测在新辅助放化疗后的局部进展期直肠癌患者预后评估中具有重要价值［27］。2024年公布的NICHE-2是一项Ⅱ期单臂前瞻性研究，旨在验证免疫检查点抑制剂作为局部晚期dMMR结肠癌新辅助疗法的安全性与有效性。该研究纳入115例初治患者，给予伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗后手术切除。结果显示：所有患者实现R0切除，98%按期手术；3~4级免疫相关不良事件发生率为4%（5例）；111例可评估患者中，总体、主要和完全病理学缓解率分别为98%、95%和68%，中位随访26个月无复发。基线检测循环肿瘤DNA检出率为92%；第15天时，45%的患者实现了循环肿瘤DNA清除；术前病理学完全缓解患者循环肿瘤DNA清除率显著高于主要病理学缓解率患者（94%比70%），提示循环肿瘤DNA清除率与病理学缓解程度密切相关；术后3周，所有患者的循环肿瘤DNA转阴性［21］。Ⅲ期结肠癌患者术后辅助化疗后仍有部分复发，循环肿瘤DNA检测可识别高复发风险人群。DYNAMICⅢ研究纳入961例术后适合辅助化疗的患者，随机分为循环肿瘤DNA指导组与标准治疗组。循环肿瘤DNA指导组术后5~6周检测循环肿瘤DNA，阳性患者给予化疗升级（如单药升级至双药或FOLFOXIRI方案），标准治疗组按预定方案治疗。研究结果显示：循环肿瘤DNA阳性患者中，指导组与标准治疗组的2年无复发生存率（recurrencefreesurvival，RFS）比较，差异无统计学意义（52%比61%，HR=1.11，P=0.6）；FOLFOXIRI方案升级治疗组与标准治疗组FOLFOX和（或）CAPOX方案治疗组的3年RFS比较，差异无统计学意义（47%比51%）；但循环肿瘤DNA负荷与复发风险显著相关，按浓度四分位数分层，患者的3年RFS从78%递减至22%（P<0.01）［28］。治疗升级但生存未能获益的潜在原因可能包括：（1）高循环肿瘤DNA负荷肿瘤固有化疗耐药或侵袭性强，微转移灶对细胞毒药物不敏感。（2）FOLFOXIRI方案毒性导致剂量减少或中断，削弱强化疗效。（3）微小残留病灶单纯化疗强化不足，需联合局部治疗。已有研究结果显示：循环肿瘤DNA仍是强力预后标志，其定量水平与复发风险呈正相关，但现行化疗升级策略（含FOLFOXIRI方案）未能改善循环肿瘤DNA阳性患者生存［28］。未来需结合循环肿瘤DNA定量动态变化及分子特征，探索更精准的治疗方案。四、多学科团队协作节点多学科团队是局部进展期结直肠癌诊疗体系的基石，通过整合外科、肿瘤内科、放疗科、影像科及病理科等多学科专业知识，为患者提供协调、个体化的全程管理方案［29］。此类方案已显示出诸多益处，例如在多种恶性肿瘤类型中提高了对治疗指南的依从性、优化了治疗决策制订，并改善了临床结局［30］。多学科团队可通过综合评估新辅助放化疗后的临床检查（含肛门指检）［31］、内镜活检［3233］及MRI检查影像学结果［3435］，对达到临床完全缓解的患者进行严格筛选，并据此共同决策是否可采用等待观察的非手术治疗策略［3638］。（一）影像学肿瘤退缩分级评估与手术时机选择在局部进展期结直肠癌的多学科团队框架下，影像科与外科依托MRI检查肿瘤退缩分级（MRIassessedtumorregressiongrade，mrTRG）的协同决策至关重要［39］。新辅助治疗后，通过MRI检查评估mrTRG及环周切缘状态，可有效区分治疗反应良好（mrTRG1~3级）与反应不佳（mrTRG4~5级）的患者，并预测生存情况及局部复发风险。评估结果可直接指导手术策略：mrTRG良好且切缘清晰患者，可行保留括约肌的全直肠系膜切除术或采取观察等待策略；mrTRG较差、切缘疑似或确认受累患者，则需扩大切除范围或强化术后综合治疗。通过多学科团队联合阅片与讨论，实现从影像学评估到手术执行的高效衔接，从而优化肿瘤根治效果与提高患者生命质量［35］。影像学检查评估也为手术时机选择提供关键依据。基于直肠MRI检查的精确分期与再分期可实现风险分层指导：中低危患者（如环周切缘阴性、T3a期、壁外血管侵犯阴性）可行新辅助化疗或选择性放化疗；高危患者（如环周切缘阳性、T4期）则推荐先行全程新辅助治疗，并依据MRI检查的分期结果决定手术时机［40］。已有研究结果显示：新辅助放化疗后6~8周为常规手术间隔时间，适当延长手术间隔时间（>12周）有更好的TRG和更低的全身复发风险，但也有增加手术难度和轻微术后并发症的风险［4142］。手术时机的最终确定需结合影像学检查的疗效评估与患者具体情况，践行个体化决策原则。（二）病理学完全缓解的判定标准与预后意义病理学完全缓解通常对应ypT₀N₀M₀分期，其判定需要系统性评估术后标本。常用TRG系统，如Dworak分级或Ryan分级均将病理学完全缓解定义为最高肿瘤退缩等级（如TRG4级或0级）［43］。病理学完全缓解作为新辅助治疗疗效的关键指标，具有显著的预后意义。已有研究结果显示：达到病理学完全缓解的患者局部复发率显著降低，无病生存率和总生存率均明显优于未达病理学完全缓解患者［4445］。一项纳入3105例患者的研究结果显示：病理学完全缓解患者5年无病生存率达83.3%，非病理学完全缓解患者为65.6%（HR=0.54）［44］。病理学完全缓解既提示肿瘤对治疗的超高敏感度，也反映其生物学行为相对温和，远期转移率低，为后续是否省略辅助化疗或尝试非手术治疗提供关键决策依据［43，46］。（三）新辅助治疗的应用多学科团队会议汇聚各科专长，在精准评估基础上为高风险患者（如T3~4期或淋巴结阳性）制订个体化新辅助治疗方案，由肿瘤内科与放疗科主导实施，旨在实现肿瘤降期、提高R0切除率及病理学完全缓解可能性，为手术创造有利条件［47-48］。外科则根据治疗反应调整手术时机与手术方式，确保治疗环节无缝衔接