代谢组学技术在中药探究中应用

代谢组学技术在中药探究中应用

【关键词】代谢组学技术；中药研究；应用

人类对复杂生命体的认识循着从器官/组织、细胞到基因

的方式，现在又回到了以整体性研究为特点的系统生物学

(systemBiology)的时代，其鲜明的特征是各种“组

学“(-omics)研究的繁荣。代谢组学(metabonomics)是继基

因组学(genomics),转录组学(transcriptomics)和蛋白质

组学(proteomics)后新兴的一种组学方法，是系统生物学的

重要组成部分，由Nicholson于1999年首次提出［1］。代谢

组学研究的核心思想在于利用现代分析技术定量测定生物

体液(如尿液、血浆、组织提取液等)中的内源性代谢产物，

考察生物体在不同状态下(生理病理状态、给药前后等)其代

谢产物的变化，通过代谢物图的整体分析直接认识生理病理

及生化状态，结合化学信息学分析方法确定内源性小分子代

谢物成分的变化模式，获得相应的生物标记物群

(biomarkers),表征或揭示生物体在特定时间、环境下整体

的功能状态［1,2］。其后又出现了针对植物的代谢组学研究

(metabolomics)［3］o如今代谢组学已在药物毒性及安全性

评价、疑难疾病诊断、新药研发及药物作用机制研究等生命

科学的多个领域展示了广阔的应用前景［4,5］。

完整的代谢组学分析流程应包括样品的采集、预处

理、仪器分析与鉴定、数据分析及生物标记物意义解读，最

终认识机体生化反应机理和生命现象［6］。主要研究手段包

括核磁共振谱(NMR)、气相色谱-质谱(GCMS)和液相色谱-

质谱(LCMS)等各种高通量、高分辨、高灵敏度的谱学技术

［7］,特别是UPLCQTOF/MS以其灵敏度高、分析速度快、

样品无需衍生化等优点，受到众多研究者的关注［8］。主成

分分析(PCA)及偏最小二乘法判别分析(PLSDA)等多

元模式识别方法是代谢组学常用的数据降维和信息挖掘方

法［9］。

中药”多组分、多靶点、整合调节作用”的特点及中

医药理论的“整体观、动态观、辨证观”与代谢组学整体性、

系统性、综合性相吻合。因此，以代谢组学为主体的系统生

物学研究方法可能是现代科学中可以概括中医药抽象整体

观思想的重要途径。作者遴选了近年来国内外学者在中药代

谢组学研究领域颇具代表性的论文作一综述，希望能够为读

者提供一定参考。

1代谢组学技术在现代中药研究中的应用

1.1代谢组学与中医证候模型的研究

辨证论治是中医药的特色与精华，“证”是机体在疾

病发展过程中某一阶段的病理概括。建立中医“证”动物模

2

型是开展符合中医药理论药效评价的重要前提，由于中医

“证”的主观不确定性，缺乏合适的动物模型建立与评价方

法，根据不同种属、不同品系动物模型与人的代谢状态的差

异，以特征性标记物为参考，寻找模拟人类疾病且适用于药

效和毒性等研究的动物模型，将成为代谢组学的重要应用领

域之一。Chen[10]应用经典的氢化可的松造大鼠肾阳虚证

模型方法，采用GCMS和模式识别技术对模型大鼠的尿液

进行内源性代谢物分析，发现在氢化可的松诱导下动物初期

的代谢活动尤其是能量相关代谢明显增强，儿茶酚胺生物合

成通路在药物诱导下加速，肾阳虚模型大鼠造模前后，代谢

网络明显偏离出给药前的平衡状态并随时间不断变化。对慢

性束缚应激大鼠（肝郁脾虚模型）的血浆代谢表型改变的研

究发现：模型组醋酸、乳酸、酪氨酸、低密度脂蛋白等发生

较大变化，提示动物能量代谢及脂肪、蛋白质代谢功能异常,

与已知的应激状态动物体内代谢的调节过程及结果相一致

[11]。

1.2代谢组学与中药整体疗效、药效物质基础及作用

机制的研究

对中药疗效的评价、物质基础及作用机制的研究基本

上都是沿用化学药的方法，即使引入了细胞分子生物学的研

究加深了认识，但从目前的研究结果分析，中药基本上没有

优于化学药的作用特点可言，可能我们忽视了其“君臣佐

3

使”、“升降沉浮”等理论和整体性作用机制很难在单一机

制的药理模型和分子水平加以诠释，这就需要建立适用于中

药多组分、多靶点整体综合效应的药效评价体系，采用代谢

组学的方法来对比分析服用中药前后机体内体液之间所存

在的不同，来证实中药的疗效，可能成为未来系统生物学研

究中药的重要手段。利用GCMS方法观察人参总皂昔对急

性冷应激的作用发现[12]：大鼠处于-10℃环境中2h,一

方面交感神经系统活动的增强导致儿茶酚胺代谢通路的上

调，可以调动机体抵御外来侵害；另一方面，糖皮质激素分

泌的增加，尤其是兴奋性氨基酸的大量分泌会对神经内分泌

系统、海马区和血脑屏障造成潜在的损害；三竣酸循环和色

氨酸代谢可以发挥自身代偿调节机制；肠道菌群在冷应激反

应中也发挥了重要作用。预防性给予人参总皂昔(100

mg/kg)14d,可以有效减弱机体对急性冷应激的反应。

Zhao[13]利用UPLCQT0F/MS技术研究了沙棘对急性血瘀

症引起的代谢紊乱的逆转作用，且呈剂量相关性，涉及的代

谢通路有胆汁酸的生物合成、氨基酸如苯丙氨酸、色氨酸和

犬尿酸等的代谢，这些都与血脂水平息息相关。淫羊虐可以

使氢化可的松致肾阳虚大鼠代谢谱的偏移恢复到正常位置

[14]o以金黄色葡萄球菌为实验对象，结合9种已知抗菌机

制的抗生素，基于HPLCDAD技术和PCA来确证尖萼楼斗菜

(Aquilegiaoxysepala)和彭县雪胆(Hemsleya

4

pengxianensisW.J.Chang)的抗菌作用模式和主要活性成

分。发现前者与氯霉素、红霉素等的作用机制相同即作用于

细菌蛋白质合成过程［15］,后者抑制细胞壁合成与万古霉素

作用机制类似［16］。利用代谢组学方法确证了两种植物的主

要活性成分分别是木兰花碱(magnoflorine)和雪胆素甲

(dihydrocucurbitacinF250acetate)0角叉菜胶致

大鼠足肿胀是考察药物抗炎作用常用的方法，Xie［17］利用

实验室常用的HPLCUV技术结合PCA观察到六味地黄片可

以有效恢复炎症引起的代谢网络的改变。二甲肝诱发大肠癌

模型组大鼠的代谢谱具有随时间逐步偏离起始点的趋势，而

金复康口服液干预组大鼠的代谢谱则表现出先偏离再回归

起始点的代谢谱变化轨迹，研究结果与病理实验结果一致。

三竣酸循环、色氨酸循环、多胺代谢等代谢通道的波动，以

及肠道菌群代谢的紊乱与二甲肺诱导的大肠癌癌前病变相

关［18］。四氯化碳致小鼠肝损伤后，小鼠机体能量代谢、氨

基酸代谢及脂类代谢都受到不同程度的影响，水飞蓟宾能有

效地缓解四氯化碳所造成的体内线粒体功能及氨基酸代谢

紊乱［19］。

1.3代谢组学与中药安全性和毒性研究

由于历史、习惯、地域等原因，同一种药材可能来自

不同的植物，不同的药材间也存在代用、混用等问题，这为

中药的安全性埋下了隐患，但长久以来并未引起足够的重

5

视。在20世纪90年代初出现了在比利时服用含中药广防己

的减肥药导致肾功能衰竭的报道［20］,中草药的安全性问题

引起了国内外的广泛关注，而且对中草药的声誉造成极大的

损害。现在认为引起毒性的主要是马兜铃酸类成分。灌服马

兜铃酸大鼠的尿样代谢物发生明显改变，同型半胱氨酸形成

和叶酸循环加速，而同型半胱氨酸的再甲基化和花生四烯酸

的生物合成减少，这些均与潜在的肾损伤有关［21］。关木通

染毒大鼠的尿液中氧化三甲胺、柠檬酸牛磺酸、肌酎、甜

菜碱等代谢物均有不同程度的下降，而醋酸、丙氨酸则显著

上升，这些化合物的变化与已报道的肾毒性化合物引起的变

化相似［22］。朱砂［23］和雄黄［24］是常用的矿物药，其主要

成分分别是HgS和As2s2,利用NMR技术结合PCA、PLSDA

可以观察到它们可能对机体能量代谢、氨基酸代谢和肠道菌

群产生“扰动”作用，对肝、肾产生一定的毒性作用。

1.4代谢组学与中药质量控制研究

同一种药材由于生长环境、采收季节及加工方式等的

不同，其所含化学成分可能有很大差异。现阶段中药的质量

控制主要是对一个或几个指标成分或活性成分进行定性鉴

别和定量测定，这种方式的缺点是显而易见的。近年来国家

大力推广指纹图谱技术，但应用还不十分广泛。HolmesE［25］

和KooyvanderF［26］综述了近年来基于NMR和MS技术的

中药质量控制的代谢组学研究，文中详细阐述了各种技术的

6

优缺点、实验方法与步骤，其中的实例可提供一定的参考。

对不同生长阶段的青蒿和法呢基焦磷酸合酶过渡表达的转

基因青蒿的研究显示：两类植物在5个生长阶段化学成分都

有明显的变化，两类植物在花蕾期和开花期成分差别明显，

从青蒿酸和二氢青蒿酸转化为青蒿素的转存率在生长期间

可能存在制约瓶颈［27］。采自不同地域(气候条件不同)和采

用不同加工方式的日本当归(Angelicaacutiloba),首先由

经验丰富的药工判断为高、中、低不同的品质，然后利用

GCTOF/MS技术结合PCA分析其质量的差异。质量差的当归

(采自寒冷地区)果糖和葡萄糖的含量远高于中、高质量的当

归，提示温暖的气候有利于当归品质的提升。不同干燥方式

的当归质量也有很大的差异［28］。

在长期的用药实践中，中药形成了自己独特的炮制工

艺。中药炮制主要的目的一方面是增强或改变药物的性能，

另一方面是降低毒性，这必然涉及化学成分的变化。借鉴代

谢组学的思路与技术，结合多变量统计分析方法，就可能识

别并鉴定炮制过程中发生变化的成分甚至是微量成分。针对

生、熟三七(Panaxnotoginseng)在传统中药中作用的不同，

Chan［29］利用UPLCQTOF/MS技术结合PCA对二者化学成

分进行了全面综合的研究。文章首先探讨了UPLC技术在化

合物保留时间高重现性的优势，对人参皂昔类化合物，负离

子扫描模式灵敏度比正离子模式高7〜18倍，但正离子模式

7

可以提供更多的结构碎片信息以辅助结构解析。最后，从生、

熟三七中分别找到了74和146个标志性化合物用以区分二

者，并对其中的部分化合物如Rh4、Rk3进行了结构鉴定。

1.5代谢组学与中药活性成分代谢产物研究

药物代谢产物的研究主要有体外（主要利用肝细胞、

微粒体和重组人细胞色素P450等）和体内（主要利用放射性

同位素标记的方法）方法，对于中药这样复杂的体系而言，

都存在明显的缺陷。正常动物给药前后其体液成分会发生明

显的变化，这种变化来自于两个方面，一方面是药物代谢的

产物，另一方面是药物引起的机体内源性成分的变化。利用

现代各种高通量、高分辨、高灵敏度的仪器如

UPLCQTOF/MS并结合多变量统计分析就可以很容易检测

并鉴定这些变化。Plumb[30]首先提出利用代谢组学的方法

进行药物代谢产物研究的设想，并利用化学物GSKX（一个

处于研发阶段的药物）验证了这种思路的可行性，与放射性

同位素标记的方法相比可以得到同样的代谢产物。Chen[31]

对以上的设想进行了发展，提出了4种基于代谢组学方法的

药物代谢产物研究的方法，并详细论述了其操作方式。基于

以上的这些思路，对槟榔碱和槟榔次碱的代谢产物进行了研

究，共鉴定槟榔碱代谢产物11个，新的代谢产物N甲基哌

咤甲酸来自于碳碳双键的还原反应，新的槟榔次碱的代谢产

物是其单酰甘油酯[32]。对槟榔碱1氧化物的研究发现了

8

哺乳动物中新的代谢途径：竣基还原成醛基[33]。

2讨论与展望

代谢组学作为一种新兴的学科，其新颖的学术思想和

强大的发展潜力已吸引了全世界众多科学家的关注，国际知

名学术干U物Nature、JournalofProteomeResearch、

AnalyticalChemistry等在近几年连续出版了有关代谢组学

的综述和研究论文。国内起步也相对较早，已有多所大学和

科研院所进行了相关的研究。从国家自然基金的资助情况

看，据作者统计，2003年开始有1项获资助，2007和2008

年分别为24和20项（数据来自国家自然科学基金委网站），

相信随着研究的深入，在今后一段时间将会有更多的项目获

得资助。

从目前的研究结果来看，已利用代谢组学的方法对

证候动物模型、中药的整体疗效及作用机制、安全性及质量

控制等进行了一定的研究，获得了相关“证模型”的生物标

志物，为阐释中医证候的生物学本质和病症治疗提供了证据;

初步建立了适用于中药多组分、多靶点整体综合效应的药效

评价及作用机制研究、安全性评价及质量控制的方法

[10-28]o把代谢组学的技术即高分辨、高灵敏度的现代仪

器分析技术如NMR、LCMS等和多变量统计分析方法引入中

药炮制和代谢产物的研究，可以说是一种延伸，利用这种方

9

法可以发现炮制过程中发生变化的微量活性成分和微量代

谢产物，目前开展的工作虽然并不是很多，但已显示了其巨

大的潜力［29,32,33］。

众所周知，中医药认识疾病的方法、理论均缺乏合适

的现代科学表达体系，目前仍是一种不能与现代医学相兼

容、相通的“语言”。中医药和代谢组学的学术思想方法具

有内在相通性：整体性，因而，以代谢组学为主体的系统生

物学研究方法可能是认识中医药抽象整体观思想的重要途

径。长期以来，对中药药效和作用机制的研究一直沿用化学

药物的方法，试图证明哪些成分在起作用，作用于哪个靶点,

但是传统用药一般是口服，药物首先要经过胃肠道的吸收才

能发挥作用，肠道微生态菌群［34］有可能是一个被忽略的区

域，中药有可能通过非直接作用对机体产生效应，引入反映

整体观念的代谢组学有可能解开中药作用的神秘面纱。运用

代谢组学研究技术，根据不同种属、不同品系动物模型与人

的代谢状态的差异，以特征性标记物为参考，结合传统的

中医理论，探索新型中医证动物模型的制作方法将具有十分

重要的科学意义。代谢组学方法比传统方法能更快、更准确

地发现毒性物质和毒性规律，尤其是多层次、多靶点的综合

毒性反应，结合经典的分子生物学手段，将对中药毒性进行

整体-局部-系统的全面理解，进而指导中药临床安全用药。

代谢组学最成功的应用是英帝国理工大学的Nicholson主持

10

的COMET(consortiumformetabonomictoxicology)研究

[4],这项研究由辉瑞等5家制药厂资助，旨在利用NMR技

术获取具有肝肾毒性的化学品所致的啮齿类动物血液和尿

液代谢指纹图谱，建立专家预测系统用以临床前候选化合物

的毒性筛选，以降低新药研发的风险和费用。《神农本草经》

中记载的“下品”多有毒性，中药所致毒性与化学品是否相

同？还是有自己独特的特点？我们能否借鉴COMET研究的经验

建立具有中医药特色的专家预测系统？这同样可以降低新药

研发的风险和不良反应的发生。应用代谢组学技术对药材不

同生长状态下的不同代谢物组作为一个整体来进行考察，用

于药材质量控制，注重中药指纹图谱所忽视的分子本质和初

生代谢物的影响，更具全面性和优越性，将更进一步解决中

药质量控制的复杂性难题，占领传统药物质量技术标准制定

的制高点。

目前，中药代谢组学的研究已取得了喜人的成果，但

也应看到，当前代谢组学的研究还处于模式识别和生物标记

物鉴定的层次，即无效或有效、对哪些代谢通路产生了影响,

如何基于代谢组学研究结果，对中药整体药效作用进行定量

表征，阐明中药整体药效作用区别于相应单靶点化学药物的

作用特点，如何与经典的形态、功能学相联系，如何与基因

组学、转录组学、蛋白质组学整合获得中药作用的全面综合

的认识，可能是下一步需要思考的问题，探索性的研究为我

11

们提供了一定的参考[35]。

代谢组学为广大的从事中药研究的科研工作者提供

了崭新的思路与视角，在现有化学、药理或毒理的研究基础

之上，引入系统生物学尤其是代谢组学的研究思路，伴随着

各种高分辨率、高灵敏度的分析技术、多变量统计分析方法

[36]和代谢网络数据库[37]的不断完善及各种技术标准

[6,38-41]的建立，有可能搞清楚中药的物质基础、作用机

理、配伍规律、代谢产物和毒副作用等，它有可能使有着几

千年历史、以经验为基础的中药治病向以科学的方法和标准

为基础的现代化的中药治病转变，从而对中医药事业长远地

健康发展产生深远的影响。

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