儿科遗传代谢缺陷病诊疗常规肝豆状核变性诊疗规范

儿科遗传代谢缺陷病诊疗常规

肝豆状核变性

【定义】

肝豆状核变性又称Wilson病，为常染色体隐性遗传病，由于先天性铜代谢

障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。

【病因】

肝豆状核变性主要因ATP7B基因突变，铜蓝蛋白和铜氧化酶活性降低，铜

自胆汁中排出减少，但由于患者肠道吸收铜功能正常，因此大量铜蓄积在体内重

要脏器组织，影响细胞的正常功能。

【诊断要点】

(一)临床表现

1.肝脏损害最常见，可呈慢性或者急性发病，表现轻重不一，可为肝硬化、

慢性活动性肝炎、急性或亚急性肝炎和爆发性肝炎等，有时初诊就发现有肝硬化。

严重者出现肝、脾质地坚硬、腹水、食管静脉曲张、脾功能亢进、出血倾向和肝

功能不全的表现。

2.神经系统的症状也较为常见，较多在10岁以后出现，症状轻时不易发现,

当家长察觉时疾病已进入中后期，患者可出现程度不等的锥体外系症状，如腱反

射亢进、病理反射等，有肌张力改变、精细动作困难、肢体震颤、面无表情、构

语及书写困难等。

3.肾功能损害不明原因血尿或蛋白尿应警惕本病。

4.角膜色素环眼睛角膜早期可正常，晚期患者在眼角膜出现K-F环。

5少数病人以溶血性贫血起病。

(二)辅助检查

1.血清铜蓝蛋白测定正常为200〜40()mg/L,患者通常低于2()()mg/L。

2.24h尿铜正常V40.g,患者2100四,可高达1000阙。

3.青霉胺负荷试验对疑诊肝豆状核变性的患者可进行青霉胺负荷试验，方

法是先服青霉胺500mg(体重不计，青霉素皮试阴性后采用)，12h后再服500mg,

当日收集24h尿测尿铜，如＞1600咫对诊断有价值。

4.K-F环检查在角膜边缘可看见形成的呈棕灰、棕绿或棕黄色的色素环，

色素环宽约1〜3mm。K-F环自角膜上缘开始出现，然后成为环状。早期需在眼

科裂隙灯下检查，以后肉眼亦可见到，7岁以下息儿少见。

5.肝铜含量正常约为20|ig/g肝干重，木病＞250|ig/g肝干重。

6.同位素铜结合试验静脉注射同位素铜4h后血清同位素铜含量持续下降，

现己很少进行此检查。

7.血常规伴发脾功能亢进时可出现血小板、白细胞和（或）红细胞减少。

8.尿常规可有血尿、蛋白尿表现。

9.肝肾功能检查肝硬化表现，严重黄疸，低白蛋白血症等。严重可引起肾

功能不全。

1（）.凝血功能凝血酶原时间、部分凝血活酶时间延长。

11.头颅影像学检查常采用头颅MRI检查，影像特征为对称性基底节异常信

号同时伴有脑干病灶。

12.基因分析ATP7B基因突变分析。

【鉴别诊断】

1.以肝脏损害为主要表现者需与慢性活动性肝炎、门脉性肝硬变等肝病鉴

别，后者无血清铜减低、尿铜增高、血清铜蓝蛋白等铜代谢异常，亦无角膜K-F

环。

2.以神经系统的症状为主要表现者需与多发性硬化、帕金森氏病等鉴别，后

者均无铜代谢障碍及角膜K-F环。

【治疗】

（一）一般治疗

1.护理使用青霉胺前须作青霉素皮试，药物治疗后严密观察患儿神经系统

症状和椎体外系反应、有无出血倾向等。

2.营养管理减少铜的摄入，不宜进食动物内脏、鱼虾海鲜、巧克力和坚果

等含铜量高的食物。避免使用铜器烹饪储备。

3.心理治疗患者常有多次就医的经历，一旦确诊又是一种遗传病，故患者

及其家属大多情绪低落，心情紧张、焦虑，对治疗缺乏信心。应向病人讲解本病

的有关知识，介绍目前医疗技术水平对本病的治疗方法及典型成功病例，鼓励病

人树立战胜疾病的信心，积极争取病人和家属的配合。

（-）药物治疗

1.促进铜排泄的药物主要有

（1）青霉胺：治疗肝豆状核变性的首选药物，剂量为每日20mg/kg,分2〜3

次给药，一般在餐前lh或餐后2h口服，勿与锌剂及其它药物混服。首次服用应

作青霉素皮内试验，阴性才能使用，阳性者酌情脱敏试验后服用。青霉胺还可引

起维生素B6缺乏，每日应补充维生素B6（10〜20mg/次，3/d）。青霉胺不良反

应发生率较高，早期主要是过敏反应和粒细胞减少症，用药早期可能发生神经系

统症状加重。

（2）三乙撑四胺：商品名曲恩汀，对铜的络合作用较青霉胺弱，不良反应较

之轻。适用于不能耐受青霉胺的患者，但本药国内未有销售。

（3）二铳丙碱酸钠：推荐用于轻、中、重度肝功能损害和神经精神症状的患

者。

（4）二疏丁二酸钠和二疏丁二酸：推荐用于轻、中度肝功能损害和神经精神

症状的患者。

（5）四硫铝酸盐：本药尚未商品化。

2.减少铜吸收的药物常用锌制剂，服后大便排铜增加，减少体内铜的蓄积。

常用制剂为硫酸锌、葡萄糖酸锌、甘草锌等，以锌元素计，5岁以下儿童用量每

次50mg/d,2〜3/d,5岁以上儿童75mg/d,3/d,常餐后1小时口服。锌剂适用

于3岁以下的无症状儿童。

3.肝移植治疗常采用原位肝移植或亲属活体肝移植。

（三）其他治疗

1.锥体外系症状可用安坦、左旋多巴等。

2.肝功能损害葡醛内酯、谷胱甘肽等护肝治疔。

【并发症及处理】

1.失代偿性肝硬化通常伴有低蛋白血症、明显的凝血功能障碍、腹水，可

输注白蛋白、血浆等，注意纠正电解质紊乱。

2.急性肝衰竭口服乳果糖，以排软便2〜3次/日为度，减少肠道氨产生；支

链氨基酸及促肝细胞生长因子促进肝细胞生长；静滴精氨酸降低血氨；积极抗感

【会诊标准】

1.若出现肝功能衰竭请传染科会诊。

2.若出现锥体外系症状等神经系统表现请神经内科会诊。

3.若出现溶血性贫血请血液科会诊。

【谈话要点】

1.肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病，引起血铜蓝

蛋白合成减少以及肝脏排铜障碍，致使铜在体内多个脏器沉积，引起肝损害、锥

体外系症状、精神症状及角膜色素环等。

2.需要进行血铜蓝蛋白测定、24h尿酮测定、肝功能测定、角膜K-F环检查、

凝血功能检查、血常规、头颅影像学检查、基因分析等。

3.肝豆状核变性首发表现无特异性，早期诊断较难，临床上遇到不明原因的

肝病或同时具有肝病和神经精神症状的患者均应考虑本病，作进一步检查确诊.

4.本病须终身服药排铜，青霉胺是首选药物，用前须作青霉素皮试。

5.可合并肝硬化、急性肝衰竭、溶血性贫血等。

6.及时经过药物治疗后，尿铜排出增加，神经症状和椎体外系症状可改善，

肝功能可逐渐恢复正常，对于治疗不及时发生失代偿肝硬化或急性肝功能衰竭的

患儿可考虑肝移植治疗。

7.此次入院的预计费用和天数。

【出院标准】

1.诊断明确，病情稳定，无严重并发症。

2.无明显出血倾向。

3.肝功能好转。

【出院指导】

1.出院后1~2周内分泌代谢专科门诊随访复诊，以后定期随访。随访内容

包括血常规、肝肾功能、锥体外系症状、尿常规、24h尿铜、生长发育等。

2.出现以下紧急情况需及时返院或到当地医院治疗：

(1)黄疸进行