转录因子研究概况的文献综述

转录因子研究概况的文献综述摘要：转录因子（TranscriptionFactor,TF）作为真核生物基因表达调控的核心分子，通过特异性结合基因启动子区域的顺式作用元件，协同调控染色质状态，进而决定基因表达的时空特异性，参与细胞增殖、分化、凋亡等几乎所有生命活动，其功能异常与多种疾病的发生发展密切相关。近年来，随着高通量测序、单细胞分析、蛋白降解等技术的快速迭代，转录因子的研究突破传统单一分子研究模式，进入多维度、高精度、临床转化导向的新阶段。本文结合2023-2026年国内外相关研究成果，系统综述转录因子的结构特征、分类、研究技术进展、生理功能调控、疾病关联及临床应用前景，梳理当前研究中的热点与难点，展望未来研究方向，为后续转录因子相关基础研究及临床转化提供参考。关键词：转录因子；基因调控；研究技术；疾病机制；临床转化；2026研究进展1引言真核生物基因组中蕴含的遗传信息，需通过精准的基因表达调控网络才能转化为具体的生物学功能，而转录因子正是这一网络的核心“调控者”。转录因子又称反式作用因子，是一类能识别并结合基因启动子、增强子等调控区域，进而激活或抑制靶基因转录的蛋白质分子，其调控作用贯穿于生命活动的全过程，从胚胎发育、细胞分化到应激响应、代谢平衡，均离不开转录因子的精准调控[2]。人类基因组编码约1600种转录因子，这些分子通过形成复杂的调控网络，解读基因组中的调控密码，决定细胞命运与功能[4]。自20世纪80年代首次分离鉴定出转录因子以来，相关研究逐步深入，从最初的单一分子结构与功能解析，到如今的全基因组层面调控网络构建、单细胞分辨率的动态追踪，以及临床治疗靶点的开发，转录因子的研究价值不断凸显。近年来，随着cFOOT-seq等新型检测技术的问世、PROTAC等靶向技术的突破，以及人工智能在基因调控研究中的应用，转录因子的研究迎来了新的发展机遇，同时也面临着调控网络复杂性、靶点成药性等诸多挑战[3][4]。2025-2026年，中外科研团队在转录因子协同调控机制、新型检测技术、疾病靶向治疗等方面取得了一系列重要成果，进一步丰富了我们对转录因子调控规律的认知，也为其临床应用奠定了坚实基础。本文基于最新研究进展，对转录因子研究概况进行系统综述，以期全面呈现当前转录因子研究的热点与趋势。2转录因子的结构特征与分类2.1结构特征典型的转录因子通常包含四个核心功能区域，各区域协同作用，共同实现其基因调控功能，不同转录因子可能缺失某一结构域，但核心功能区域高度保守[2]。一是DNA结合域（DNA-bindingdomain,DBD），这是转录因子最关键的结构域，能够特异性识别并结合基因调控区域的顺式作用元件，其结构具有高度多样性，常见的类型包括螺旋-转角-螺旋（HTH）、螺旋-环-螺旋（HLH）、锌指结构、亮氨酸拉链结构等，其中锌指结构多见于TFIIIA和类固醇激素受体中，通过螯合锌离子形成指样突出，嵌入DNA双螺旋大沟实现结合[2]。二是转录调控域（Transcriptionalregulatorydomain,TRD），分为转录激活区和转录抑制区，是转录因子发挥调控功能的核心区域，通常包含30-100个氨基酸残基，部分转录因子可含有多个激活区[2]。激活区多富含酸性氨基酸、脯氨酸或谷氨酰胺，通过与其他转录调控分子相互作用，促进RNA聚合酶结合，增强靶基因转录；抑制区则通过阻止其他转录因子结合、改变DNA高级结构等方式，抑制靶基因转录[2]。三是核定位信号（Nuclearlocalizationsignal,NLS），是转录因子进入细胞核发挥作用的必要结构，多为富含精氨酸和赖氨酸的氨基酸区段，部分转录因子可通过结合其他含NLS的分子间接进入细胞核[2]。四是寡聚化位点（Oligomerizationsite），介导转录因子形成二聚体或多聚体，这是转录因子结合DNA的常见形式，分为同二聚体和异二聚体，其氨基酸序列高度保守，多与DNA结合域相连[2]。此外，近年来研究发现，部分转录因子还具有翻译后修饰位点，如磷酸化、乙酰化、泛素化等，这些修饰可动态调控转录因子的活性、核定位及稳定性，进一步丰富了转录因子的调控模式[4]。例如，FOXO3的磷酸化可影响其核定位，进而调控细胞自噬与凋亡，而p53的乙酰化则可增强其转录激活能力，参与肿瘤抑制[1][4]。2.2分类根据不同的分类标准，转录因子可分为多种类型，目前应用最广泛的分类方式基于其结构特征、功能特点及表达特异性，主要分为以下两类[2]：第一类为普遍转录因子（Generaltranscriptionfactors,GTFs），又称基础转录因子，是所有基因转录起始所必需的，与RNA聚合酶Ⅱ共同组成转录起始复合体，确保转录在正确位置启动，不具有组织特异性。常见的普遍转录因子包括TFⅡD、TFⅡA、TFⅡB等，其中TFⅡD可结合基因启动子区域的TATA盒，为RNA聚合酶Ⅱ的结合奠定基础[2]。第二类为组织细胞特异性转录因子（Tissue-specifictranscriptionfactors,TSTFs），仅在特定组织细胞中表达，或在受到类固醇激素、生长因子等刺激后才表达，能够调控特定基因的时空特异性表达，决定细胞的分化方向与组织功能。例如，造血系统中的GATA2、C/EBPα的，参与髓系造血分化；肌肉组织中的MyoD家族，调控肌肉细胞分化；乳腺组织中的FOXA1、ESR1，参与乳腺发育与肿瘤发生[1][4]。此外，根据转录因子的作用方式，可分为激活型转录因子和抑制型转录因子；根据其结构中的DNA结合域类型，可分为锌指类、HLH类、HTH类等转录因子家族[2]。2025年，同济大学生物团队与剑桥大学合作，通过高通量筛选技术，鉴定出2198对协同作用的转录因子，进一步丰富了转录因子的分类与调控模式认知，揭示了不同家族转录因子的协同作用规律[5]。3转录因子研究技术进展转录因子研究的突破，离不开研究技术的迭代升级。近年来，随着分子生物学、基因组学、生物信息学的快速发展，转录因子的研究技术从传统的体外结合实验，逐步发展为全基因组层面、单细胞分辨率、动态追踪的多维度技术体系，尤其是2025-2026年，新型检测技术与分析方法的问世，进一步提升了转录因子研究的精准度与效率[3][5]。3.1传统研究技术传统转录因子研究技术主要聚焦于单一转录因子的结构与功能解析，包括体外结合实验、表达分析、功能验证等。体外结合实验如电泳迁移率变动分析（EMSA）、染色质免疫沉淀（ChIP），是鉴定转录因子与DNA结合位点的经典方法，其中ChIP技术可在体内环境下捕获转录因子与染色质的结合事件，为研究转录因子的体内调控作用提供了重要支撑[2]。表达分析技术如实时荧光定量PCR（qPCR）、Westernblot、原位杂交，可检测转录因子在不同组织、细胞中的表达水平，分析其与细胞分化、疾病状态的关联[1]。功能验证技术如基因敲除（KO）、基因过表达（OE）、RNA干扰（RNAi），通过改变转录因子的表达水平，观察细胞表型变化，进而明确其生物学功能。例如，通过敲除小鼠HSC中的PBX-1，发现其可导致LT-HSC数量锐减，重建造血能力减退，证实了PBX-1在HSC自我更新中的重要作用[1]。传统技术虽为转录因子研究奠定了基础，但存在局限性，如无法实现全基因组层面的结合位点筛查、难以捕捉单细胞水平的表达异质性、无法动态追踪转录因子的调控过程等，限制了对转录因子调控网络的全面认知[3]。3.2新型高通量研究技术3.2.1全基因组结合位点筛查技术随着高通量测序技术的发展，ChIP-seq技术应运而生，将ChIP与高通量测序相结合，可在全基因组范围内鉴定转录因子的结合位点，绘制转录因子结合图谱，克服了传统ChIP技术的局限性[2]。近年来，ChIP-seq技术不断优化，衍生出ChIP-exo、ChIPmentation等改进技术，进一步提升了结合位点的分辨率与检测效率。2025年，同济大学生命科学与技术学院团队合作开发了全新的cFOOT-seq技术，这一技术通过高效、低序列偏好的双链DNA脱氨酶SsdAtox，在全基因组范围内以单碱基分辨率同时检测染色质可及性、核小体定位和数百种转录因子足迹，突破了传统方法在多靶点检测和灵敏度上的限制[3]。该技术可与ATAC-seq联用，形成ATAC-cFOOT-seq和cFOOT-ATAC-seq两种策略，实现单分子乃至单细胞层面的定量分析，同时配套FootTrack智能分析平台，可精确量化转录因子结合强度，支持新调控因子的预测[3]。3.2.2单细胞水平研究技术单细胞测序技术的兴起，为解析转录因子在单细胞水平的表达异质性与调控规律提供了可能。单细胞RNA-seq（scRNA-seq）可检测单个细胞中转录因子的表达水平，揭示不同细胞亚群中转录因子的表达差异，明确其在细胞命运决定中的作用[5]。例如，通过scRNA-seq分析造血干细胞分化过程，发现GATA2在髓系祖细胞中高表达，随着分化成熟表达下降，其表达异常与急性髓系白血病（AML）发生相关[1]。2025年，同济团队开发的scATAC-cFOOT-seq技术，将转录因子占位检测拓展到单细胞分辨率，为研究复杂组织和异质性细胞群体中的转录因子调控提供了强有力的工具[3]。此外，单细胞ChIP-seq、单细胞ATAC-seq等技术的结合，可实现单细胞水平上转录因子结合、染色质状态与基因表达的协同分析，进一步揭示转录因子调控的分子机制[5]。3.2.3生物信息学分析技术随着转录因子相关数据的大量积累，生物信息学技术在转录因子研究中的应用日益广泛，成为解析转录因子调控网络的核心工具。通过构建转录因子结合位点数据库、调控网络分析软件，可实现对转录因子结合位点的预测、调控靶基因的筛选、调控网络的构建与分析[5]。2025年，同济与剑桥大学合作团队，借助高通量筛选技术和计算生物学手段，对58000多种转录因子组合进行系统性评估，构建了迄今为止最全面的转录因子协同作用数据库，以及协同作用转录因子识别的DNA基序库，为深入探索转录因子生物学功能提供了重要数据支撑[5]。此外，人工智能技术的应用，进一步提升了转录因子结合位点预测、靶基因筛选的准确性，同时助力新型转录因子靶向药物的设计与优化[4]。3.3功能调控与靶向干预技术近年来，转录因子的功能调控与靶向干预技术取得了显著突破，为其临床应用奠定了基础。CRISPR/Cas9基因编辑技术可精准编辑转录因子基因，实现其表达的敲除或突变，用于研究转录因子的功能及疾病关联，同时也为遗传性疾病的治疗提供了新策略[4]。例如，通过CRISPR/Cas9编辑FOXO3基因，可调控细胞自噬水平，为神经退行性疾病的治疗提供新思路[4]。蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术的发展，打破了转录因子“不可成药”的困境，该技术通过同时结合靶转录因子和E3泛素连接酶，实现特异性降解靶蛋白[4]。截至2024年，已有13种PROTAC分子进入II/III期临床，其中ARV-471对雌激素受体降解率达90%以上，针对乳腺癌具有良好的治疗前景[4]。2026年，研究人员开发出针对FOXA1的PROTAC分子，为激素依赖性肿瘤的治疗提供了新靶点[4]。此外，小分子抑制剂、RNA干扰、工程化转录因子等技术也在不断发展，其中小分子抑制剂通过靶向转录因子的DNA结合域或调控域，抑制其活性，如贝组替凡直接抑制HIF-2α，已获FDA批准用于VHL相关肾细胞癌的治疗[4]；工程化转录因子（ATF）通过组合不同的DNA结合结构域与效应结构域，构建具有新功能的转录因子，在基础研究与基因治疗中得到广泛应用[2]。4转录因子的生理功能调控转录因子作为基因表达调控的核心分子，参与细胞增殖、分化、凋亡、自噬、代谢等多种生理过程，其调控作用具有高度的特异性与复杂性，不同转录因子通过形成协同调控网络，共同维持机体的正常生理功能[1][5]。4.1细胞命运决定与发育调控转录因子在细胞命运决定与胚胎发育过程中发挥着关键作用，通过调控特异性基因的表达，决定细胞的分化方向，确保胚胎发育的正常进行[5]。造血干/祖细胞（HSPC）分化为成熟血细胞的过程，受多种转录因子的协同调控，其中7种转录因子（ERG、HOXA5、HOXA9、HOXA10、LCOR、RUNX1、SPI1）对人HSC干性维持及多系造血重建能力起最核心作用[1]。在胚胎期，RUNX1可诱导生血内皮细胞向造血祖细胞转化；HOXA5能与HOXA9、HOXA10协同通过Notch信号转导通路调节T淋巴细胞生成；HOXA9还能与ERG相互调控参与压力性造血过程[1]。髓系祖细胞（CMP）的分化过程中，11种髓系核心转录因子（包括GATA2、C/EBPα、GATA-1、PU.1等）分阶段发挥作用，其中GATA2在早期高表达，调控HSC向髓系分化，其表达异常可导致AML发生[1]。2025年，中外科研团队发现，转录因子常以协同作用的方式识别新型调控密码，参与胚胎发育等生命活动，其中800多对协同作用的转录因子可改变其识别的DNA序列，基因编辑小鼠证实，这些新型DNA序列可驱动关键基因的细胞特异性表达，在发育早期细胞命运决定中发挥至关重要的作用[5]。此外，SOX17主要参与胚胎时期HSC造血，转染SOX17可增加骨髓中CMP绝对数量，增强髓系分化优势[1]。4.2细胞增殖与凋亡调控转录因子通过调控细胞周期相关基因、凋亡相关基因的表达，维持细胞增殖与凋亡的动态平衡，避免细胞异常增殖或过度凋亡，这一调控机制的紊乱是肿瘤、自身免疫病等疾病发生的重要原因[4]。例如，FOXO家族是PI3K/AKT通路的下游分子，其敲除后可导致活性氧簇蓄积，HSC表型异常，长期造血能力下降，同时FOXO3可通过诱导前体自噬基因的表达，避免代谢压力下HSC的凋亡[1]。p53作为经典的肿瘤抑制因子，可通过激活p21、Bax等靶基因，抑制细胞周期进展，促进细胞凋亡，其突变可导致乳腺癌、前列腺癌等肿瘤细胞失控生长[4]。MEF则是一种HSC负性调控转录因子，作为伴t(X;21)(q26;q22)的AML下游靶点，敲除MEF的小鼠HSC重建造血能力明显增强，且能抵抗部分化疗和放疗对骨髓的抑制效应[1]。B-MYB作为MYB家族转录因子，参与髓系造血分化与细胞周期调控，小鼠体内沉默B-MYB可导致HSC池数量锐减，CMP凋亡增加，滞留于S期和G₂/M期的细胞增多，外周成熟血细胞减少，提示其对CMP的存活及功能维持具有重要意义[1]。4.3代谢与应激响应调控转录因子参与机体物质代谢、能量代谢的调控，同时在机体应对外界应激（如热休克、氧化应激、感染等）过程中发挥重要作用[4]。在代谢调控中，HNF1α/4α参与糖尿病（MODY）的发生，HOXA5与肥胖炎症相关，FOXM1则与糖尿病并发症密切相关[4]。例如，FOXO家族转录因子可调控葡萄糖代谢、脂肪代谢相关基因的表达，其功能异常可导致肥胖、糖尿病等代谢性疾病[4]。在应激响应中，热休克转录因子（HSTF）仅在热休克细胞中有活性，可与热休克基因上游的共同序列结合，激活约20个相关基因的转录，帮助细胞应对热应激损伤[2]。在免疫应激中，STAT5、GATA2、C/EBPα等转录因子参与嗜碱性粒细胞和肥大细胞的分化，调控机体对寄生虫感染的免疫反应和过敏反应[1]。此外，NF-κB/STAT/AP-1轴在类风湿关节炎中协同激活促炎基因，参与自身免疫性疾病的发生[4]。5转录因子与疾病的关联研究转录因子的功能异常（如突变、过表达、低表达、翻译后修饰异常等），会导致基因调控网络紊乱，进而引发多种疾病，包括肿瘤、神经系统疾病、自身免疫性疾病、代谢性疾病等[4]。近年来，随着研究的深入，越来越多的转录因子被证实为疾病的关键致病因子或治疗靶点，为疾病的诊断与治疗提供了新方向[4][5]。5.1转录因子与肿瘤肿瘤的发生发展与转录因子的功能异常密切相关，超过19%的转录因子已被证实与疾病表型相关，其中多数与肿瘤发生相关[4]。肿瘤相关转录因子主要通过两种方式参与肿瘤发生：一是原癌性转录因子过表达或激活，驱动肿瘤细胞增殖、侵袭、转移；二是抑癌性转录因子突变或低表达，失去对肿瘤细胞的抑制作用[4]。在血液系统肿瘤中，RUNX1作为髓系造血分化的关键性因子，参与多种血液肿瘤发生，其缺失可导致HSPC异常扩增，出现特殊细胞表型[1]。GATA2的过表达或功能突变常见于AML患者，上调GATA2表达可阻断HSC向淋系分化，定向于髓系分化，增强CMP体外集落形成能力，其机制与下游靶点N-MYC和HOXA9的上调有关[1]。此外，MYC、ETS-1、β-catenin等转录因子作为驱动因子，可激活肿瘤通路，参与白血病、淋巴瘤等血液肿瘤的发生[4]。在实体肿瘤中，FOXA1和ESR1对乳腺和前列腺肿瘤发生至关重要，STAT3则通过促进免疫逃逸影响多种癌症进展[4]。p53突变是人类肿瘤中最常见的基因突变之一，其突变后失去抑癌功能，导致肿瘤细胞失控生长，与乳腺癌、肺癌、结直肠癌等多种实体肿瘤的发生发展密切相关[4]。2026年，研究发现，协同作用转录因子识别的新型DNA序列突变，与肿瘤发生密切相关，为肿瘤的早期诊断提供了新的分子标志物[5]。5.2转录因子与神经系统疾病转录因子的功能异常可导致神经系统发育异常或神经退行性病变，成为神经系统疾病的重要致病因素[4]。POU3F2调控新皮质发育，其异常与精神分裂症相关；FOXO家族失调可引发神经退行性病变，如阿尔茨海默病、帕金森病等[4]。例如，FOXO3的表达下降可导致神经细胞凋亡增加，tau蛋白过度磷酸化，进而参与阿尔茨海默病的发生[4]。此外，转录因子在神经细胞的存活、分化、突触形成等过程中发挥重要作用，其功能异常可导致神经细胞损伤，引发神经系统疾病。例如，MEF2转录因子可调控神经细胞的分化与存活，其低表达可导致神经细胞凋亡，参与脊髓损伤、脑梗死等疾病的病理过程[4]。5.3转录因子与其他疾病在自身免疫性疾病中，Tcf1/Lef1维持CD8+T细胞稳态失衡可导致免疫缺陷；NF-κB/STAT/AP-1轴在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等疾病中协同激活促炎基因，加重炎症反应[4]。例如，NF-κB可激活IL-6、TNF-α等促炎因子的转录，导致炎症反应过度激活，参与类风湿关节炎的发生发展[4]。在代谢性疾病中，HNF1α/4α的突变可导致青少年发病型成人糖尿病（MODY）；HOXA5的异常表达与肥胖炎症相关，可调控脂肪细胞的分化与炎症反应；FOXM1则参与糖尿病并发症的发生，其高表达可导致血管内皮细胞损伤，加重糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变等并发症[4]。在发育异常疾病中，转录因子的突变可导致胚胎发育异常，如RUNX2突变可导致成骨不全症，GATA1突变可导致先天性再生障碍性贫血等[4]。2025年的研究发现，协同作用转录因子识别的新型调控密码突变，与发育异常密切相关，为这类疾病的病因研究提供了新方向[5]。6转录因子的临床应用前景随着转录因子与疾病关联研究的深入，以及靶向干预技术的突破，转录因子已成为疾病诊断、治疗、预后评估的重要靶点，其临床应用前景广阔[4]。目前，转录因子相关的临床应用主要集中在疾病诊断标志物、靶向治疗药物、基因治疗等方面，2025-2026年，相关领域取得了一系列重要进展[3][4]。6.1疾病诊断与预后评估转录因子的表达水平、突变状态可作为疾病诊断的分子标志物，同时也可用于疾病预后评估，为临床诊疗提供参考[4]。例如，GATA2的过表达可作为AML的诊断标志物，其表达水平与AML患者的预后密切相关，高表达患者的预后较差[1]。p53的突变状态可用于肺癌、乳腺癌等肿瘤的诊断与预后评估，突变型p53患者的肿瘤恶性程度更高，预后更差[4]。2025年，同济与剑桥大学合作团队鉴定的转录因子协同作用组合，以及其识别的新型DNA基序，可作为发育异常和癌症等疾病的新型诊断标志物，提高疾病诊断的准确性[5]。此外，通过scRNA-seq检测单细胞水平转录因子的表达异质性，可用于肿瘤的分型与精准诊疗，为个性化治疗提供依据[3]。6.2靶向治疗药物开发转录因子靶向药物的开发是近年来临床研究的热点，随着PROTAC、小分子抑制剂等技术的突破，越来越多的转录因子靶向药物进入临床研究或获批上市[4]。截至2026年，FDA已批准7种转录因子靶向药物，涵盖癌症、心血管疾病、自身免疫疾病等领域[4]。在肿瘤治疗中，贝组替凡作为HIF-2α抑制剂，已获FDA批准用于VHL相关肾细胞癌的治疗；艾拉昔坦用于乳腺癌的治疗，取得了良好的临床效果[4]。PROTAC技术的应用，进一步拓展了转录因子靶向治疗的范围，ARV-471（vepdegestrant）作为雌激素受体PROTAC药物，获突破性疗法认定，对乳腺癌具有显著的治疗效果[4]；2026年，针对FOXA1的PROTAC分子进入临床I期试验，为激素依赖性肿瘤的治疗提供了新选择[4]。在自身免疫性疾病中，富马酸二甲酯、柳氮磺胺吡啶等转录因子靶向药物，可通过抑制NF-κB等转录因子的活性，减轻炎症反应，用于类风湿关节炎、多发性硬化症等疾病的治疗[4]。此外，STAT3抑制剂TTI-101在实体瘤I期试验中展现活性，WX-02-23作为首个DNA结合状态靶向FOXA1的小分子，验证了转录因子别构调控的可行性[4]。6.3基因治疗基因治疗是针对转录因子功能异常相关疾病的重要治疗策略，主要通过CRISPR/Cas9基因编辑、RNA干扰、工程化转录因子等技术，纠正转录因子的异常表达或突变，恢复其正常功能[4]。例如，通过CRISPR/Cas9技术编辑突变的p53基因，可恢复其抑癌功能，抑制肿瘤细胞增殖，为肿瘤的基因治疗提供了新策略[4]。在遗传性疾病中，通过RNA干扰技术抑制异常表达的转录因子，或通过过表达缺失的转录因子，可改善疾病表型。例如，针对先天性再生障碍性贫血，通过过表达GATA1转录因子，可促进造血干细胞的分化与成熟，改善患者的造血功能[4]。工程化转录因子（ATF）的应用，进一步提升了基因治疗的精准度，通过构建具有特异性调控功能的ATF，可实现对靶基因的精准调控，减少脱靶效应[2]。7研究热点、难点与未来展望7.1研究热点当前，转录因子研究的热点主要集中在以下几个方面：一是转录因子的协同调控机制，2025年以来，转录因子的协同作用成为研究重点，通过高通量筛选与计算生物学技术，鉴定协同作用的转录因子组合，解析其识别的新型调控密码，成为揭示基因调控网络的关键[5]；二是单细胞水平的转录因子调控研究，借助scATAC-cFOOT-seq等技术，解析单细胞水平转录因子的表达异质性与动态调控过程，明确其在细胞命运决定中的作用[3]；三是转录因子靶向药物的开发，尤其是PROTAC技术、小分子抑制剂的优化，以及新型靶向靶点的发现，成为临床转化研究的核心[4]；四是人工智能在转录因子研究中的应用，通过机器学习优化药物设计、预测转录因子结合位点与靶基因，提升研究效率[4]。7.2研究难点尽管转录因子研究取得了显著进展，但仍面临诸多难点：一是转录因子调控网络的复杂性，不同转录因子之间的协同作用、转录因子与染色质状态的相互作用、翻译后修饰对转录因子功能的调控等，尚未完全明确，解析复杂调控网络仍是当前研究的核心挑战[3][5]；二是转录因子的靶点成药性，多数转录因子缺乏传统的小分子结合口袋，难以开发特异性的小分子抑制剂，尽管PROTAC技术