白细胞介素-1β在脑血管疾病中的研究进展

白细胞介素-1β在脑血管疾病中的研究进展【摘要】近年来，炎症反应被证实在脑血管疾病的发生发展中扮演关键角色。白细胞介素-1β（IL-1β）作为一种重要的促炎细胞因子，可以通过加剧神经炎症、破坏血脑屏障完整性、诱导氧化应激及神经元凋亡等机制，在脑血管疾病的病理生理过程中发挥作用。本文围绕IL-1β的基本特性，IL-1β在脑出血、缺血性卒中、颅内动脉瘤等脑血管疾病中的作用机制，以及靶向IL-1β及其信号通路的治疗策略研发进展进行综述，旨在为阐明脑血管疾病的炎症机制提供新视角，并为未来制定基于免疫干预的治疗策略提供参考。【关键词】白细胞介素-1β；炎症反应；靶向治疗；脑出血；脑梗死脑血管疾病是一组以脑部血管功能异常或结构损伤为核心特征的疾病统称，是全球范围内死亡和残疾的主要原因之一[1-2]。其疾病负担随人口老龄化进程不断加剧，发病率呈持续上升趋势[2]。然而，因脑血管疾病发病机制复杂，涉及血流动力学改变、炎症、氧化应激等多重环节，目前的治疗手段及治疗效果仍然存在局限性。近年来研究表明，炎症反应贯穿脑血管疾病发生发展的整个过程[3]。在多种炎症介质中，白细胞介素（interleukin，IL）-1β作为一种重要的促炎细胞因子，能通过介导炎症信号放大、破坏血脑屏障（bloodbrainbarrier，BBB）完整性、直接或间接引起神经元损伤，进而参与脑血管疾病的病理生理进程[4]。本文围绕IL-1β的基本特性，IL-1β在脑出血（intracerebralhemorrhage，ICH）、缺血性卒中（ischemicstroke，IS）、颅内动脉瘤（intracranialaneurysm，IA）等脑血管疾病中的作用机制，以及靶向IL-1β及其信号通路的治疗策略研发进展进行综述，旨在为阐明脑血管疾病的炎症机制提供新视角，并为未来制定基于免疫干预的治疗策略提供参考。一、IL-1β的基本特性与作用机制IL-1β作为IL-1家族的核心促炎细胞因子，在固有免疫与适应性免疫应答中发挥关键调控作用，其编码基因IL-1β定位于人类2号染色体的细胞因子基因簇，与IL-1家族如IL1A、IL1RN、IL18、IL36A、IL36B、IL36G、IL36RN、IL37等8个基因形成功能协同的基因群[5]。IL-1β基因编码的前体蛋白（pro-IL-1β，相对分子质量31000）无生物活性，且缺乏经典分泌信号肽，其释放与活化需经炎症小体激活，经由半胱天冬酶-1（caspase-1）特异性切割后才能成为具有生物活性的成熟IL-1β（相对分子质量17000）[6-7]。在ICH、IS等脑血管疾病中，多种炎症小体可被激活，其中NOD样受体蛋白3（NOD-likereceptorprotein3，NLRP3）炎症小体因与IL-1β调控密切，相关研究更为广泛。NLRP3炎症小体可被缺血、氧化应激、细胞损伤等卒中相关病理刺激激活，其活化水平与病情严重程度密切相关，是调控caspase1活化及下游IL1β成熟与释放的关键分子[8]。caspase-1激活可介导pro-IL-1β剪切为成熟IL-1β并分泌至细胞外，进而启动脑内炎症级联反应；同时，NLPR3炎症小体介导的细胞焦亡可进一步促进炎症应答，形成正反馈循环，间接推动IL-1β持续释放[9]。此外，NOD样受体蛋白1（NOD-likereceptorprotein1，NLRP1）、含NLR家族CARD结构域4（NOD-likereceptorfamilyCARDdomain-containingprotein4，NLRC4）、黑色素瘤缺乏因子2（absentinmelanoma2，AIM2）等炎症小体亚型，也可通过激活caspase-1参与调控IL-1β的剪切与释放[9]。IL-1β的分泌具有显著的细胞特异性：巨噬细胞、单核细胞等为基础分泌源，脑内小胶质细胞则是卒中后IL-1β的关键分泌细胞[10]。IL-1β的功能受特异性受体系统调控。成熟IL-1β通过结合靶细胞表面的Ⅰ型IL-1受体（IL-1receptortypeⅠ，IL-1RⅠ）启动信号转导，而IL-1受体拮抗剂（IL-1receptorantagonist，IL-1Ra）可特异性阻断该过程，形成负反馈调节[11]。IL-1β与受体结合后，主要通过核因子-κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）与丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）通路协同放大脑内炎症反应。其中，NLRP3炎症小体介导的IL-1β产生及其下游促炎信号通路示意图见图1。二、IL-1β在脑血管疾病中的研究现状（一）ICHIL-1β在ICH后的神经炎症、BBB破坏、脑水肿以及异常细胞死亡等病理过程中均发挥关键调控作用，是介导ICH后继发性脑损伤的核心因子[12]。ICH发生后迅速触发神经炎症反应，小胶质细胞作为中枢固有免疫核心细胞被快速激活并极化为M1/M2表型[13-14]；M1型小胶质细胞可大量释放IL-1β等促炎因子，而IL-1β又可进一步促进小胶质细胞向M1型极化，最终形成“M1型小胶质细胞激活-IL1β释放-炎症加剧-M1型小胶质细胞持续活化”的恶性循环，最终导致局部炎症反应不断放大[15]。ICH后启动的神经炎症反应是导致BBB破坏的关键诱因。IL-1β作为核心促炎因子，在BBB破坏过程中发挥枢纽作用：一方面，IL-1β可通过促进血管内皮细胞的炎症活化，破坏内皮细胞间紧密连接蛋白的完整性，从而增加BBB的通透性[16]；另一方面，IL-1β能够激活基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs），通过降解细胞外基质（extracellularmatrix，ECM），进一步破坏BBB结构完整性[17]；此外，IL-1β还可招募外周白细胞向脑实质浸润，浸润的白细胞释放大量促炎介质，进一步加剧炎症反应和BBB破坏，形成级联放大效应[18]。BBB破坏后会进一步放大IL1β的促炎损伤效应——BBB通透性增加会促进外周来源的IL-1β及其他促炎介质更易进入脑实质，同时脑内IL-1β的清除减少、蓄积增多，进而持续激活小胶质细胞向M1型极化，加重神经炎症和神经元损伤，最终加剧ICH后脑损伤。ICH后，凋亡、坏死、焦亡等多种细胞死亡方式共同参与脑损伤进程，而IL-1β与这些细胞死亡方式密切相关。IL-1β可通过激活caspase-3等凋亡相关蛋白，促进脑细胞凋亡，加重脑损伤。此外，IL-1β还可通过诱导细胞肿胀、细胞膜破裂，直接导致细胞坏死。更重要的是，IL1β与细胞焦亡存在双向调控：冬凌草甲素通过调控HMGB1/TLR4通路激活NLRP3炎症小体，进而活化caspase1，介导IL1β成熟和释放并诱发细胞焦亡[19]；焦亡细胞释放的HMGB1等损伤相关分子模式（DAMPs）可进一步促进IL1β分泌，形成“炎症-焦亡”病理放大循环，持续加剧ICH后继发性脑损伤。总之，IL-1β作为ICH后继发性脑损伤的核心促炎因子，在ICH发生后由激活的脑内固有免疫细胞及血管内皮细胞大量释放，通过放大神经炎症、破坏BBB、调控多种脑细胞死亡方式加重脑损伤。IL-1β串联起ICH后关键病理环节，是介导继发性脑损伤的重要调控节点，为ICH的抗炎干预提供了潜在靶点。（二）IS1.IS的核心机制：IS核心机制是脑部血液供应障碍，导致局部脑组织因缺血、缺氧而发生坏死，进而引发相应的神经功能缺损[20]。IL-1β在IS病理生理过程中作用复杂且关键，既可介导缺血性脑损伤早期炎症反应，又能诱导胶质细胞激活与神经元死亡，最终促进梗死体积扩大。研究表明，IS发生后，缺血再灌注损伤会迅速激活炎症反应，而IL-1β是其重要的促炎因子[21]。缺血性脑损伤发生后，神经元会迅速上调CCAAT/增强子结合蛋白β（C/EBPβ）表达，进而诱导IL1β等炎性因子在神经元中表达，启动早期炎症级联反应[22]。随后，IL-1β通过激活炎症小体，尤其是NLRP3炎症小体，促进自身及肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、IL-6等其他炎性介质的成熟和释放，形成炎症信号放大环路，加剧缺血性脑损伤[23]。与此同时，脑内小胶质细胞和星形胶质细胞等胶质细胞被广泛激活，而IL-1β在该激活过程中发挥枢纽调控作用[24-25]。具体而言，一方面IL-1β可诱导小胶质细胞向M1型极化，M1型小胶质细胞释放大量促炎介质，直接损伤神经元[26-27]；另一方面，IL-1β介导的炎症反应可破坏BBB完整性，而活化的星形胶质细胞除分泌IL-1β外，还可释放其他炎性因子，协同加重BBB破坏与脑水肿，间接加剧神经元损伤[28-29]。此外，已有研究证实IL-1β与铁死亡密切相关，其可通过调控核因子E2相关因子2/抗氧化反应元件（NRF2/ARE）信号通路，抑制铁死亡相关保护蛋白[如血红素氧合酶1、NAD（P）H：醌氧化还原酶1]的表达、促进铁蓄积相关蛋白的表达，从而诱导神经元铁死亡[30]。Caso等[31]利用急性应激联合脑缺血大鼠模型开展的研究证实，IL1β参与急性应激所致脑缺血损伤的加重：与单纯脑缺血大鼠相比，急性应激合并脑缺血模型大鼠脑皮质IL1β水平显著升高，脑梗死体积明显增大（[198.24±5.83)mm³比（145.67±4.91）mm³，P<0.05]，且IL1β水平与脑梗死体积呈显著正相关（r=0.78，P<0.01）；给予抗IL1β抗体干预可有效逆转上述效应，使模型大鼠梗死体积缩小至（142.33±4.38）mm³，且与单纯脑缺血组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。另有研究表明，IL-1α/IL-1β双基因敲除小鼠脑缺血模型的总梗死体积较野生型小鼠减少70%，皮质梗死体积减少87%[32]。上述实验进一步证实IL-1β可能加剧脑缺血后的梗死体积扩大。IL-1β主要通过以下机制加重梗死核心周围半暗带损伤：（1）激活脑内诱导型一氧化氮合酶（iNOS），促进一氧化氮过量生成，加剧氧化/亚硝化应激[31]；（2）启动脑缺血后神经炎症级联反应，调控缺血区早期免疫应答[31]；（3）激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，调节促肾上腺皮质激素释放因子表达，同时协同其他介质加重半暗带BBB破坏和神经元死亡[32-34]。因此，抑制IL-1β活性可有效减少脑梗死体积并改善神经功能预后。Caso等[31]还发现，侧脑室注射抗IL-1β抗体可改善大鼠的躯体姿势、触觉逃避、体位被动性等行为学指标，降低神经功能缺损评分。同时，野生型小鼠给予IL-1Ra后总梗死体积减少32%，皮质梗死体积减少37%；而长期敲除IL-1α或IL-1β基因对脑损伤无影响，提示IL-1α基因敲除后小鼠脑内IL-1β可能存在代偿性表达上调，IL-1β成为介导缺血性脑损伤的主要IL-1家族因子，且IL1Ra对该代偿性升高的IL-1β具有更强的阻断效应[32]。有研究发现，早期（缺血后3h）IL-1Ra干预可有效减轻半暗带区的炎症反应和神经元损伤，若延迟至6h及以后给药则显著降低保护效应，仅能使梗死体积减少约10%，亦证实抑制IL1β信号通路在IS早期干预中的重要价值[33]。2.IL-1β是IS重要的预后生物标志物：有研究发现IS患者入院时血清IL-1β水平与美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分呈正相关（r=0.424，P<0.05），提示IL-1β水平越高，患者的神经功能缺损程度越严重[21，34]。同时，IL-1β水平与颈动脉粥样硬化病变程度密切相关，如有研究发现入院时及发病7d的IL-1β水平与颈动脉狭窄程度呈正相关（rs=0.529，P<0.001；rs=0.653，P<0.001）；IL1β水平高患者的全因死亡率显著升高（OR=1.132，95%CI：1.054~1.215，P=0.001），进一步证实IL-1β对IS预后评估的价值[34]。此外，IL-1β水平与IS后癫痫（PSE）的发生及复发密切相关。一项纳入915例急性IS患者的前瞻性研究显示，IL-1β是PSE的独立危险因素（OR=1.457，95%CI：1.215~1.894，P<0.001），其单独预测PSE的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.811（95%CI：0.748~0.875）[35]。另一项针对238例IS后首次癫痫发作患者的研究也证实，IL-1β高表达者癫痫复发风险显著升高（HR=2.057，95%CI：1.296~3.318，P=0.009），其预测复发的AUC达0.803（95%CI：0.744~0.862），最佳临界值为5.42pg/mL时，特异性达87.02%[36]。值得关注的是，联合IL-1β与卒中严重程度-大动脉粥样硬化病因-早发痫性发作-皮层受累-大脑中动脉供血区受累评分（SeLECT）可显著提高对PSE的预测效能：二者联合预测的AUC达0.933（95%CI：0.880~0.985），显著高于单独使用SeLECT评分（AUC=0.756）或IL-1β（AUC=0.811）（均P<0.01），且联合模型的敏感性为88.06%、特异性为82.37%，为临床早期识别PSE高风险患者提供了更可靠的工具[37]。综上，IL-1β与IS的发生发展及预后密切相关。IL-1β不仅能反映神经功能缺损严重程度，还对PSE发生及复发具有较高预测价值，联合相关评分可进一步提升预测准确性。（三）IAIA形成、生长和破裂的病理过程涉及血流动力学应力、血管壁重塑及炎症反应等多重机制。其中，炎症反应被证实是其核心驱动因素之一[38]。IL-1β可通过遗传调控、血管壁结构破坏及炎症通路激活等多重途径，深度参与IA的病理进程。遗传学研究提示，IL-1β基因多态性通过影响其表达水平，直接关联个体IA发病风险。Slowik等[39]在波兰人群中的研究发现，IL-1β-511C/T位点TT基因型携带者的动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）发病风险显著升高（OR=1.98，95%CI：1.69~3.94，P<0.001），且该基因型与高血压等危险因素存在协同作用。尽管Fontanella等[40]在意大利人群中未能验证上述易感性关联，但明确IL-1β-511T/T基因型患者入院时Hunt-Hess评分更高（P=0.034），6个月格拉斯哥预后评分更低（P=0.026），提示其或许具备作为疾病严重程度修饰基因的功能。进一步试验结果证实，IL-1β基因rs16944位点多态性与不同种族人群IA发病风险存在关联性[41]。其中，亚洲人群中T等位基因携带者风险升高更为显著，证实遗传背景对IL-1β介导IA易感性的调控作用[42]。IL-1β也可以通过直接破坏动脉壁结构稳定性，参与IA的病理过程。生理状态下，动脉壁的内弹力膜（internalelasticlamina，IEL）完整性与血管平滑肌细胞（vascularsmoothmusclecell，VSMC）功能共同维持血管稳态，而IL-1β可通过下调胶原蛋白合成、诱导VSMC表型转换，引发血管壁重塑[43]。研究证实，IA患者动脉瘤壁中IL-1β表达水平显著升高，且与IEL断裂、VSMC凋亡呈正相关[38]。其机制包括：抑制Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原蛋白及层粘连蛋白的表达，导致ECM合成不足；诱导VSMC从收缩表型向促炎/基质重塑表型转化，增强MMPs分泌，加速ECM降解[43]。动物实验发现，IL-1β基因敲除小鼠的动脉瘤进展显著受阻，动脉瘤壁厚度增加30%以上，进一步验证其在血管壁薄弱化中的作用[41]。IL-1β通过激活多重炎症通路，加剧动脉瘤壁损伤，导致破裂风险增大。IL-1β可通过NF-κB通路显著上调MMP2、MMP-9表达，加速胶原蛋白降解。Liu等[44]在未破裂IA（UIA）患者中发现，动脉瘤壁增强（AWE）阳性组的血清IL1β水平（中位数32.6pg/mL）显著高于阴性组（中位数11.8pg/mL，P<0.001），且与瘤壁MMP-2表达呈正相关（r=0.63，P<0.001），而AWE作为IA破裂的重要影像学标志物，其阳性预测值随IL-1β水平升高而显著增加。IL-1β是NLRP3炎症小体的核心下游分子，其成熟释放可诱导血管内皮细胞、VSMC发生焦亡。Díaz-García等[45]通过生物信息学分析及组织验证发现，IA组织中NLRP3、IL-1β、IL-18等焦亡相关基因表达显著上调（FC>2，P<0.05），且与CD8+T细胞、巨噬细胞浸润呈正相关（r=0.55~0.74，P<0.001），细胞焦亡导致的血管壁细胞丢失直接削弱动脉瘤壁力学稳定性。IL-1β可招募巨噬细胞、T淋巴细胞等炎性细胞浸润瘤壁，形成慢性炎症微环境。研究显示，破裂动脉瘤壁中IL-1β阳性细胞数（平均47.3个/高倍视野）显著高于UIA（平均19.6个/高倍视野，P<0.01），且炎性细胞浸润程度与瘤壁脆性呈正相关，提示炎症介导的持续性损伤最终导致动脉瘤壁变薄、破裂风险升高[38]。IL-1β与IL-1Ra的平衡失调是评估IA稳定性的关键指标。Fontanella等[40]在34例UIA患者中的研究证实，AWE阳性组血清IL-1β水平显著升高（P<0.001），而IL-1Ra水平显著降低（P=0.042），IL-1Ra/IL-1β值对AWE的预测AUC达0.96，显著优于IL-1β（AUC=0.88）、TNF-α（AUC=0.85）等单一细胞因子。进一步组织学验证显示，该比值与瘤壁焦亡相关蛋白GSDMD、巨噬细胞标志物CD68表达呈负相关（r=-0.79~-0.57，P<0.001），提示其可通过反映瘤壁炎症活性，有效区分稳定型与不稳定型IA[46]。综上，IL-1β深度参与IA的病理进程，既是影响IA易感性和严重程度的遗传因素，也是驱动IA形成与破裂的关键病理介质。（四）颅内血管畸形颅内血管畸形是颅内血管发育异常形成的非肿瘤性病变，包括脑动静脉畸形（brainarteriovenousmalformation，BAVM）和脑海绵状血管瘤（cerebralcavernousmalformation，CCM）等，是ICH的重要原因之一，炎症反应可能与其发生发展密切相关[47]。近年来研究证实，多种分子因素通过调控炎症反应和内皮细胞功能，影响血管壁稳定性，进而参与BAVM破裂出血风险调控[48]。其中，IL1β作为关键促炎细胞因子，在BAVM的发生发展、出血风险及并发症进程中具有重要作用。IL1β基因多态性可通过调控其表达水平参与BAVM病理过程，并与该病的发病易感性及破裂出血风险密切相关。IL1β基因启动子区域的-31T→C（rs1143627）和-511C→T（rs16944）多态性是目前研究最深入的位点[49]。携带-31CC基因型或-511TT基因型的BAVM患者，后续发生ICH的风险显著增高，其HR分别为2.7（95%CI：1.1~6.6，P=0.029）和2.6（95%CI：1.1~6.5，P=0.039）[49]。在高加索人群中，IL-1β-31CC基因型在BAVM患者中的出现频率（17.5%）显著高于健康对照人群（6.7%），而-511TT基因型频率在患者中同样升高（17.3%比6.7%）[49]，提示这两种基因型可能通过增加疾病易感性参与BAVM发病。研究表明，-511T等位基因与体内IL-1β的高表达相关，而-31C等位基因则通过影响TATA盒转录起始位点活性增强基因转录[49]。携带高风险基因型（-31CC或-511TT）的个体，其BAVM病灶组织中IL-1β表达水平显著升高，可通过放大局部炎症反应加剧血管壁损伤[48]。此外，IL-1α-889C→T多态性的T等位基因也与BAVM风险增加相关（OR=2.47，95%CI：1.72~3.56），且该基因与IL-1β、IL-1RN基因的单倍型组合进一步增加疾病风险，提示IL-1家族的基因多态性可能通过协同作用诱导BAVM发病[50]。IL-1β主要通过协同其他细胞因子激活下游炎症通路，或直接调控MMPs表达，影响血管重塑与稳定性，最终增加BAVM破裂出血风险[48]。在炎症通路激活方面，IL-1β与IL-6存在显著协同作用。BAVM病灶组织中IL-1βmRNA表达水平与IL-6mRNA水平呈正相关（r=0.740，P=0.004）[51]。IL-1β可通过激活NF-κB信号通路，上调IL-6的转录表达，而IL-6进一步诱导MMP-3、MMP-9等蛋白酶的产生，形成级联放大效应[51]。同时，IL-1β还可与TNF-α协同作用，促进血管内皮细胞表达血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）和细胞间黏附分子-1（ICAM-1），招募中性粒细胞和巨噬细胞浸润病灶组织，加剧局部炎症反应[48]。在血管壁稳定性调控方面，IL-1β直接参与BAVM组织中MMPs的表达调控。IL-1β可通过激活MAPK/细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路，上调MMP-3和MMP-9的表达与活性[51]。MMPs作为锌依赖蛋白酶，能够降解血管壁ECM成分，破坏血管壁结构完整性，导致血管壁变薄、脆性增加[48]。研究证实，BAVM病灶组织中MMP-9的表达与IL-1β水平呈正相关，且出血患者的MMPs活性显著高于未出血患者，提示IL-1β介导的MMPs激活是导致血管壁不稳定和出血的关键机制[51]。此外，IL-1β还可通过促进血管内皮细胞增殖、迁移和血管生成，加剧BAVM的紊乱程度，进一步增加出血风险[52]。临床研究证实，血浆IL-1β水平升高与CCM患者的出血风险和病灶扩张显著相关。在一项包含49例CCM患者的队列研究中，发生症状性出血或病灶扩张的患者，其血浆IL1β水平显著高于病情稳定患者（P=0.008）[53]。Romuald等[53]构建的包含IL-1β、可溶性CD14（sCD14）、血管内皮生长因子（VEGF）和可溶性Roundabout4（sROBO4）的加权线性组合预测模型能够以86%的敏感性和88%的特异性预测CCM患者1年内的出血或病灶扩张风险（AUC=0.90，P<0.001）。Girard等[54]通过对85例CCM患者的血浆标志物研究发现，高水平的IL-1β状态不仅与CCM患者终身癫痫发生率、多次出血事件显著相关，还能独立预测患者后续出血、病灶生长或新病灶形成的疾病进展风险。IL-1β作为关键的促炎细胞因子，在BAVM和CCM两种常见颅内血管畸形的病理进程中扮演核心角色，其作用贯穿疾病易感性、进展、出血风险及并发症发生的全过程。未来，深入解析IL-1β在BAVM和CCM中的分子调控网络，明确其在疾病发生发展中的具体作用机制，可为揭示颅内血管畸形的病理本质、识别疾病风险标志物及改善患者预后提供新的理论依据与研究方向。（五）其他脑血管疾病除了前述的疾病外，IL-1β在烟雾病（moyamoyadisease，MMD）及血管性痴呆（vasculardementia，VD）等其他脑血管疾病中也可能发挥作用。1.MMD：MMD是一种以颈内动脉远端闭塞和侧支血管形成为特征的脑血管疾病。尽管MMD的确切病因尚不清楚，但越来越多的证据表明炎症反应可能参与其发病[55]。一项纳入41例MMD患者与74例健康对照者的病例对照研究显示，MMD组血清IL-1β水平（[40.580±22.408）ng/L]显著高于健康对照组（[27.648±21.250）ng/L]，差异具有统计学意义（P=0.003）；同时，该研究通过相关性分析证实，血清中血管活性肠肽（VIP）与IL-1β呈负相关（r=-0.352，P=0.0242），且脑脊液中VIP与IL-1β同样具有负相关关系（r=-0.369，P=0.0177）[56]。作为具有强效抗炎作用的脑肠肽，VIP的表达降低可能削弱其对IL-1β等促炎因子的抑制作用，间接加剧血管壁炎症损伤。这一机制为MMD的炎症调控网络提供了新的解释。另一项纳入20例MMD患者的血浆标志物研究进一步验证了IL-1β的异常表达，其血浆水平为（0.70±0.13）pg/mL，显著高于健康对照组的（0.19±0.06）pg/mL（P=0.0315）[57]。IL-1β可通过上调血管平滑肌细胞中MMP-12的表达，降解动脉壁弹性蛋白及ECM成分，参与MMD血管狭窄的病理过程。这些发现提示，IL-1β可能在MMD的发生发展中发挥重要作用。2.VD：VD是继阿尔茨海默病后第二常见痴呆类型，其发病与脑血管病变引发的慢性脑灌注不足、神经炎症及神经元损伤密切相关[58]。研究显示，NLRP3炎症小体介导的炎症反应是VD病理进程的核心环节，而IL-1β作为其关键下游效应分子，在神经炎症放大及认知功能损伤中发挥不可替代的作用[59]。大量释放的IL-1β一方面可通过激活NF-κB通路，诱导TNF-α、IL-6等其他促炎因子的表达，形成炎症级联放大效应，另一方面可直接损伤神经元突触功能，抑制神经修复，加剧白质病变及认知功能障碍。此外，IL-1β还可通过上调MMP-9等蛋白酶的表达，进一步破坏BBB完整性，促进外周炎性细胞浸润，形成“炎症激活-血脑屏障破坏-炎症加重”的恶性循环。综上，IL-1β在MMD及VD的病理进程中扮演核心角色，其作用机制具有显著的疾病特异性与共性。三、针对IL-1β的靶向治疗（一）IL-1β抑制剂针对IL-1β的抑制剂作为一种抗炎治疗策略，在脑血管疾病领域展现出潜在的应用前景。这类药物通过直接靶向IL-1β或其受体，阻断下游炎症通路，进而延缓疾病进展并减轻相关病理损伤。卡那单抗（canakinumab）是一种人源化单克隆抗体，可特异性识别并结合体内的IL-1β，通过阻断其与细胞表面的IL-1受体结合，抑制IL-1β介导的炎症信号通路激活。该药物目前已广泛应用于治疗冷吡啉相关周期性综合征（cryopyrin-associatedperiodicsyndrome，CAPS）等自身炎症性疾病[60-61]。阿那白滞素是一种IL-1Ra，通过竞争性结合IL-1受体，阻断IL-1α和IL-1β的信号传递，同样已被广泛应用于治疗CAPS等自身炎症性疾病[62]。其作用机制与卡那单抗互补，为IL-1β介导的脑血管疾病提供了另一种潜在治疗选择。有研究显示，采用“24mg/kg皮下注射负荷剂量+120mg/（kg·d）持续皮下输注”的高剂量阿那白滞素可缩小脑缺血/再灌注损伤小鼠的梗死体积，同时下调皮质中IL-1β、IL-6等促炎因子的mRNA表达水平，并减轻海马区星形胶质细胞活化[63]。临床试验已验证阿那白滞素在卒中治疗中的可行性，一项单中心临床试验（SCIL-STROKE）显示，对发病5h内的IS患者，采用皮下注射阿那白滞素100mg、2次/d、连续3d的方案，可显著降低患者血浆IL6等炎症标志物水平，且对免疫球蛋白及补体系统无明显影响，但目前暂未观察到显著的临床获益[63]。其他IL-1β抑制剂同样展现出独特的临床应用前景。利纳西普是一种可溶性诱饵受体，可特异性结合IL-1β，通过竞争性抑制其与细胞表面受体的结合阻断炎症信号[64]。伏欣奇拜单抗是国内首款获批用于痛风治疗的IL-1β单抗药物，其Ⅲ期临床试验证实，200mg皮下注射单剂量即可实现优于复方倍他米松的72h疼痛缓解效果（视觉模拟评分平均降低57.09分），且12周内痛风急性发作风险降低90.0%，24周时急性发作发生率仅14.7%，安全性与耐受性良好[65]。尽管IL-1β抑制剂在炎症介导的疾病中已展现出明确优势，但在脑血管疾病领域仍有诸多问题亟待探索：利纳西普与伏欣奇拜单抗在缺血性/出血性卒中模型中的干预效果、最优给药剂量及时间窗口尚未明确；不同药物（如阿那白滞素的短半衰期与伏欣奇拜单抗的长半衰期特性）在不同类型脑血管疾病中的适配性需进一步通过头对头试验验证；针对合并心血管并发症的脑血管疾病患者，IL-1β抑制剂的协同治疗价值也值得深入研究。（二）炎症小体抑制剂炎症小体激活导致IL-1β等炎性因子释放，在脑血管疾病中加剧神经炎症和脑损伤。因此，靶向炎症小体的抑制剂成为了潜在的治疗策略。MCC950是一种选择性的NLRP3炎症小体抑制剂，通过直接结合NLRP3蛋白，抑制其寡聚化和激活。在SAH模型中，MCC950能够减轻脑水肿、紧密连接蛋白破坏、微血栓形成和小胶质细胞活化形态的转变，并减少神经元凋亡[66]。OLT1177是一种新型的NLRP3炎症小体抑制剂，在小鼠ICH模型中，OLT1177能够显著减轻脑水肿，改善神经功能缺损，保护BBB完整性，抑制caspase-1的激活和IL-1β的释放[67]。PINK1激活剂MTK458也可通过抑制NLRP3炎症小体激活来逆转ICH诱导的皮质细胞焦亡[68]。阿托伐他汀可以缓解SAH后的早期脑损伤，研究发现其可能通过下调NLRP1炎症小体来减少IL-1β的表达，抑制细胞焦亡和神经炎症，从而改善SAH患者的预后[69]。STF083010为小分子抑制剂，能够抑制与内质网应激相关的传感信号蛋白肌醇需求酶1α（IRE1α）的核糖核酸酶（RNase）活性。一项研究表明，STF083010可通过抑制IRE1α的过度激活，上调miR-125b-2-3p表达，进而抑制NLRP1炎症小体活化及IL-1β释放，最终减少神经元焦亡，从而减轻缺氧缺血性脑病（HIE）大鼠的脑损伤并改善神经功能[70]。（三）天然产物与中药天然产物和中药在脑血管疾病的治疗中展现出潜力，其作用机制涉及对IL-1β介导的神经炎症的抑制。水飞蓟素、熊果酸、虾青素、丹酚酸B、小檗碱、黄芪桂枝五物汤等在基础研究中已被证实可减轻ICH、急性脑梗死及脑缺血再灌注等脑血管疾病，其与IL-1β相关的调控机制主要涉及抑制NF-κB、TLR4/NF-κB及炎症小体通路，减少IL-1β生成与释放，抑制小胶质细胞过度活化，并协同抗氧化、抗凋亡作用发挥神经保护效应等（表1）。四、总结与展望IL-1β是脑血管疾病病理生理中的核心促炎因子，其作用兼具共性与特异性，但相关研究尚存以下局限：（1）炎症网络具有高度复杂性，单一阻断IL-1β难以完全抑制多级联放大的炎症反应，治疗效果有限。（2）IL-1β具有双重生物学作用：在病理损伤中发挥强烈促炎、加重脑损伤的作用；但在ICH等疾病早期，也可参与坏死组织清除、调控干细胞活化及修复相关信号通路，适度激活可促进早期组织修复，而过度抑制可能干扰其修复进程[15]。（3）动物模型与人类疾病的差异导致研究结果临床转化困难，且缺乏大样本临床研究验证疗效安全性。未来研究需聚焦IL-1β与其他炎症介质及信号通路的交互调控网络，借助纳米递药系统等新技术实现靶向递送与时空精准调控，明确其双重作用并精准把控干预窗口，同时开展大规模多中心随机对照临床试验，推动IL-1β靶向治疗的个体化与临床转化，为脑血管疾病治疗提供新策略。参考文献[1]ChenM,ZhangH,ChuY,etal.Microglialautophagyincerebrovasculardiseases[J].FrontAgingNeurosci,2022,14:1023679.DOI:10.3389/fnagi.2022.1023679.[2]TanKS,PandianJD,LiuL,etal.StrokeinAsia[J].CerebrovascDisExtra,2024,14(1):58-75.DOI:10.1159/000538928.[3]KumariS,DhapolaR,SharmaP,etal.Theimpactofcytokinesinneuroinflammation-mediatedstroke[J].CytokineGrowthFactorRev,2024,78:105-119.DOI:10.1016/j.cytogfr.2024.06.002.[4]FetskoAR,SeboDJ,BudzynskiLB,etal.IL-1βdisruptstheinitiationofblood-brainbarrierdevelopmentbyinhibitingendothelialWnt/β-cateninsignaling[J].iScience,2024,27(5):109651.DOI:10.1016/j.isci.2024.109651.[5]CavalliG,ColafrancescoS,EmmiG,etal.Interleukin1α:acomprehensivereviewontheroleofIL-1αinthepathogenesisandtreatmentofautoimmuneandinflammatorydiseases[J].AutoimmunRev,2021,20(3):102763.DOI:10.1016/j.autrev.2021.102763.[6]FabioM,KimberlyB,JürgT.Theinflammasome:amolecularplatformtriggeringactivationofinflammatorycaspasesandprocessingofproIL-beta[J].MolCell,2002,10(2):417-426.DOI:10.1016/s1097-2765(02)00599-3.[7]YaoJ,SterlingK,WangZ,etal.Theroleofinflammasomesinhumandiseasesandtheirpotentialastherapeutictargets[J].SignalTransductTargetTher,2024,9(1):10.DOI:10.1038/s41392-023-01687-y.[8]HeY,HaraH,NúñezG.MechanismandregulationofNLRP3inflammasomeactivation[J].TrendsBiochemSci,2016,41(12):1012-1021.DOI:10.1016/j.tibs.2016.09.002.[9]PuleoMG,MiceliS,ChiaraTD,etal.Molecularmechanismsofinflammasomeinischemicstrokepathogenesis[J].Pharmaceuticals(Basel),2022,15(10):1168.DOI:10.3390/ph15101168.[10]GabayC,KushnerI.Acute-phaseproteinsandothersystemicresponsestoinflammation[J].NEnglJMed,1999,340(6):448-454.DOI:10.1056/NEJM199902113400607.[11]DunneA,O'NeillLAJ.Theinterleukin-1receptor/Toll-likereceptorsuperfamily:signaltransductionduringinflammationandhostdefense[J].SciSTKE,2003,2003(171):re3.DOI:10.1126/stke.2003.171.re3.[12]WangM,YeX,HuJ,etal.NOD1/RIP2signallingenhancesthemicroglia-driveninflammatoryresponseandundergoescrosstalkwithinflammatorycytokinestoexacerbatebraindamagefollowingintracerebralhaemorrhageinmice[J].JNeuroinflammation,2020,17(1):364.DOI:10.1186/s12974-020-02015-9.[13]GuL,ChenH,GengR,etal.Endothelialpyroptosis-drivenmicroglialactivationinchoroidplexusmediatesneuronalapoptosisinhemorrha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