难治性强迫症的有创神经调控技术研究进展

难治性强迫症的有创神经调控技术研究进展【摘要】强迫症是公认的十大致残性疾病之一，严重影响患者的生活质量和社会功能，极大地增加了公共卫生负担。5羟色胺再摄取抑制剂和暴露与反应预防疗法是强迫症的一线治疗，但由于心理治疗可及性不高，药物治疗存在耐受性、疗效有限等问题，不是所有的患者都能从中获益，有部分患者会发展为治疗抵抗性强迫症即难治性强迫症。目前对难治性强迫症治疗方式的探索多集中在侵入式神经调控手段，因此难治性的诊断必须严格。本文主要归纳了近5年关于难治性强迫症的治疗报道，以治疗手段分类，从应用现状、疗效和局限性等方面，探讨未来难治性强迫症的研究方向。【关键词】强迫性障碍；难治性；脑深部电刺激；γ刀手术；激光间质热疗；磁波刀手术强迫症是一种慢性、高度致残的精神障碍，以强迫思维和强迫行为为特征，在中国终身患病率为2.4%［1］。患者中约有10%无法通过药物治疗、心理治疗使症状得到改善，最终发展为难治性强迫症［2］。目前国际上对于难治性强迫症的定义并不统一，《中国强迫症防治指南》将难治性强迫症的诊断标准定为患者经过至少3种足够剂量和足够疗程的5羟色胺再摄取抑制剂（selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs）治疗，联合至少2种第2代抗精神病药作为增效剂，并且在使用足够剂量SSRIs治疗的同时进行认知行为治疗（cognitivebehaviortherapy，CBT）治疗3个月后仍未明显改善［3］。强迫症的病理生理机制未明，但皮质纹状体丘脑皮质（corticostriatothalamocortical，CSTC）环路功能异常与强迫症的关系得到多数研究的支持［4］。对于严重、难治性强迫症患者的治疗探索多集中于调控CSTC环路的相关脑区。非侵入性神经调控技术包括重复经颅磁刺激、深度经颅磁刺激、经颅直流电刺激和θ爆发刺激，对难治性强迫症患者的治疗效果有限［57］，长期疗效也有待验证［8］。尽管其具有非常明显的无创性优势，但不是难治性强迫症患者的最优选择和最终选择。以脑深部电刺激为代表的侵入性的神经调控技术，相较于非侵入性神经调控技术，在难治性强迫症领域是更有前景的治疗方案。强迫症所涉及的部分CSTC环路和脑深部电刺激靶点如图1所示。本文旨在总结有创神经调控技术如脑深部电刺激、γ刀手术、激光间质热疗和“磁波刀”在难治性强迫症治疗方面的进展。一、脑深部电刺激脑深部电刺激（deepbrainstimulation，DBS），也称“脑起搏器”，是一种通过在大脑特定深部核团植入电极，并通过植入式脉冲发射器（implantablepulsegenerator，IPG）持续施加电刺激的侵入性神经调控技术。20世纪末提出DBS用于难治性强迫症患者的治疗的观点，2009年美国食品药品管理局批准DBS用于强迫症的治疗，迄今为止已有超过300例患者接受了这一手术［9］。对DBS治疗效果的评估采用耶鲁布朗强迫量表（YaleBrownObsessiveCompulsiveScale，YBOCS），1项荟萃分析显示接受DBS手术的患者有49.5%有效（YBOCS减分率>35%且症状长期稳定），22.5%部分有效（YBOCS减分率在25%~34%之间或症状好转后随访期间复发），26.6%无效［10］，不同国家和地区的研究报告显示DBS治疗强迫症的有效率为50%~70%。临床证据表明DBS对神经的调控作用在停止刺激后仍持续存在，显著超过刺激本身的时间［11］，MarBarrutia等［12］对25例DBS手术患者3~9年的长期随访观察发现DBS对超半数的患者有效，且不良反应很少。而维持常规治疗的患者YBOCS减分率超过35%的比例为0，印证了DBS用于难治性强迫症治疗的价值。目前DBS手术的常用靶点有内囊前肢（anteriorlimbofinternalcapsule，ALIC）、腹侧纹状体（ventralstriatum，VS）、伏隔核（nucleusaccumbens，NAc）、丘脑底核（subthalamicnucleus，STN）、终纹床核（bednucleusofthestriaterminalis，BNST）等，由于技术、伦理的限制，绝大多数接受DBS治疗的患者通常选择其中一个靶点植入电极进行刺激。不同靶点的DBS都显著且近乎等效的改善了强迫症状，但引起的其他方面改善略有差异，可能是由于调节了不同的神经环路。腹侧内囊前肢（ventralanteriorlimboftheinternalcapsule，vALIC）的DBS能够迅速改善患者的焦虑和负面情绪，这可能与调节额叶边缘系统环路有关。通过对静息态功能磁共振数据进行功能连接分析和动态因果模型分析发现DBS增加了腹内侧前额叶皮层对杏仁核的影响，降低了杏仁核对岛叶的影响［13］。对比前内侧丘脑底核（anteromedialsubthalamicnucleus，amSTN）DBS与腹侧内囊/腹侧纹状体（ventralcapsule/ventralstriatal，VC/VS）DBS发现，2个部位刺激后YBOCS评分降低幅度等同，但带来的其他改善不同［14］：amSTN组能显著改善患者的认知灵活性，VC/VS组对情绪的改善作用更大。这可能因为amSTN主要连接到外侧眶额叶皮质、背侧前扣带回皮质和背外侧前额叶皮质，而腹侧纹状体主要连接到内侧眶额叶皮质。难治性强迫症患者存在其他合并症的比例极高，美国全国疾病调查研究显示90%的强迫症患者伴随其他精神障碍［15］。即使是患者存在合并症的情况下，DBS仍展现出广阔的应用前景。存在合并症不仅不是DBS手术的禁忌证，还可能强化了患者接受DBS的指征。1项荟萃分析纳入了34例合并抑郁的强迫症患者，发现DBS治疗过程中强迫症状和抑郁症状达到了相似的改善效果［16］。Graat等［17］为6例合并孤独症谱系障碍（autismspectrumdisorder，ASD）的患者开展了腹侧内囊前肢和内侧前脑束的DBS治疗，其中有5例患者症状得到改善。Najera等［18］在2例严重强迫症合并抽动秽语综合征的患者身上进行了腹侧内囊/腹侧纹状体和苍白球（globuspallidusinternus，GPi）的双靶点脑深部电刺激手术，4个月后都达到了临床缓解的标准（YBOCS减分率分别为53%和46%）且在较长时间内保持稳定。合并癫痫、物质滥用障碍和进食障碍的强迫症患者中DBS也是有效的治疗方式［1920］。以上小样本研究表明将合并症与强迫症的靶点结合同时施加脑深部电刺激，强迫症和合并症能得到同时改善。DBS主流治疗是针对单个脑区发放电刺激。从共病的患者身上获取的经验提示理论上双脑区甚至多脑区的同步刺激能更好的调节强迫症相关环路，达到更优的治疗效果。Xiong等［21］首次利用新型双靶点DBS技术实现了对ALIC和NAc的差异刺激，有效率达到了76.9%（n=13），高于主流的单靶点DBS手术；单盲随机编程试验发现ALICNAc双靶点刺激YBOCS减分率明显高于NAc的单靶点刺激，焦虑和抑郁症状改善也更明显。此项研究的单盲随机编程试验仅纳入2例患者，虽不足以证明双靶点DBS的治疗效果一定优于单靶点DBS，但为单靶点DBS部分有效的患者提供了一种“增效”的治疗思路。合适的刺激参数（电流强度、频率、脉宽等）是发挥治疗作用的关键。手术后DBS的编程调整和延迟评估多数需要6个月到1年［22］，没有明确的生物学终点。目前的DBS治疗多采用开放控制系统，即按照设定好的程序发放电刺激，不能实时跟踪患者的症状变化以做出调整。不必要的刺激减少了刺激器电池的使用寿命，也可能带来失眠、轻度躁狂等过度刺激副作用。闭合环路DBS是解决以上问题的新选择，它通过收集与症状或不良反应相关的神经特征，适时调整参数，进一步提高DBS治疗效果和个体化应用水平。目前闭环DBS仍处于起步阶段，但在难治性强迫症治疗中已展现出极大的潜能［23］。Nho等［20］使用侵入性脑电图（invasiveelectroencephalography，iEEG）记录了自然环境、门诊环境和行为任务中伏隔核和腹侧苍白球（nucleusaccumbensandventralpallidum，NAcVeP）的电信号，将低频功率下曲线下面积（areaundercurve，AUC）超过阈值作为发放刺激的指导信号，所实现的反应性DBS能持久的改善强迫症状。开发闭环控制系统最重要的是神经生物标志物的识别。Provenza等［24］捕获了自然状态下腹侧纹状体1000h的局部场电位，开发了将行为指标和颅内电生理学同步的方法。Xiong等［25］通过对ALICNAcDBS患者的纵向颅内局部场电位记录支持了纹状体θ振荡可能是强迫症症状严重程度的生物标志物的假设。DBS疗效预测是当下研究的另一个热点话题。影像数据是最容易获取的数据类型，统计分析显示左侧NAc的体积较大和更好的治疗反应相关，但结构磁共振成像数据在预测治疗反应方面失败了［26］，可能需要更多的数据训练，也可能是因为NAc的体积变化率而非绝对体积是更好的预测指标。Chen等［27］利用静息态功能磁共振数据和机器学习的方式阐释了vALIC/VS的DBS手术对CSTC环路共同的改变：皮层皮层下的功能连接降低的同时皮层皮层之间的功能连接增强，这种特征性的功能连接改变或许可以作为DBS疗效的影像学指标。颅内脑电数据是的另一种重要数据来源。具有传感功能的IPG能在颅内长时间或按需要收集植入部位的局部场电位（localfieldpotential，LFP）以供分析。Provenza等［28］在13例接受VC/VSDBS的患者中获取了超过1000h的连续LFP数据，发现在严重强迫症状存续期间腹侧纹状体θ/α功率具有高度昼夜节律性；且这种神经周期性的破坏能有效预测DBS的疗效。尽管这种节律的来源和对CSTC环路的作用未知，但为早期预测DBS疗效提供了一个可靠的神经生物标志物，未来需要扩大研究群体以明确此发现。DBS的不良反应多集中于刺激相关的并发症，如短暂性焦虑、抑郁或躁狂情绪、失眠等，多为轻中度或一过性，可以通过调整参数缓解；手术和设备相关的并发症较少，疼痛最为常见；癫痫大发作是罕见、严重的不良反应，可能与尾状核接收到高频刺激有关，也可能与颅内感染、脑水肿有关［29］。1项荟萃分析显示116例接受DBS的患者脑出血的发生比例仅为2.6%（n=3），自杀意念为3.4%（n=4），自杀风险较低，但需警惕电量耗尽造成的症状急剧恶化［30］。二、立体定向毁损手术立体定向毁损手术的主要目标是通过制造病变从物理上改变强迫症相关的大脑区域和神经回路，有50%~66%的患者从中获益［31］。毁损手术的靶标与DBS类似，通常选取内囊前肢、前扣带皮层和尾状下白质，基于此开发的术式有内囊切开术、前扣带切开术、尾状下束切开术和结合了前扣带切开术和尾状下束切开术形成的边缘白质切开术，其中内囊切开术有效率（59%）高于边缘白细胞切开术（47%）和扣带切开术（36%）［32］。传统的毁损手术利用热凝法破坏脑组织，破坏范围大，不良反应多，因侵入性和不可逆性，接受此手术的患者不多［33］。现代立体定向消融手术中的射频消融内囊切开术虽然对难治性强迫症患者有效，但不良反应过多且显著，包括自杀、情感淡漠、性去抑制、执行功能障碍、尿失禁等，近年来已逐渐弃用此治疗方式［3334］。γ刀手术、激光间质热疗和磁共振引导下聚焦超声技术在毁损手术的理论基础上进行了工具的革新，也有在难治性强迫症患者身上的尝试［3536］，是目前临床上较为常用的治疗手段。γ刀手术（gammaknifesurgery，GKS）是放射神经外科的代表工具，也是目前强迫症神经外科治疗中应用最广泛的手术方式。它使用辐射射线破坏脑内目标区域，无须开颅，通常被认为是一种消融手术，与传统的射频消融相比高剂量的辐射不仅能够实现目标靶点的切开同时具有神经调控的作用［37］。γ刀腹侧内囊切开术（gammaventralcapsulotomy，GVC）目前仍是难治性强迫症的一种可靠的治疗选择［35］。纳入11项研究180例患者的荟萃分析显示60%的患者有效，10%的患者部分有效［38］；在最后一次随访中，患者平均YBOCS评分从33.28下降到17.45（P<0.001）。γ刀的无创性质减少了与手术相关的出血等并发症，最常报告的不良反应是头痛和认知缺陷，冲动和轻躁狂的风险较低［39］，但带来的组织损伤不可逆，同时器质性病变如额叶水肿、坏死性囊肿等并发症的比例较高，5年随访中发现10%的患者出现脑囊肿［40］，可能与较高的辐射剂量有关［41］。激光间质热疗（laserinterstitialthermaltherapy，LITT）是为了规避GKS所引起的迟发性坏死性脑囊肿而引入的微创消融技术，它利用精确的立体定向、几乎实时的磁共振成像和热成像，使得消融部位更加精准，边界更为清晰，目前在癫痫和脑肿瘤切除中应用较为广泛。LITT在全身麻醉状态下进行，需要将光纤导管放置在目标靶点处，同样存在出血和麻醉相关的并发症风险。此项技术在难治性强迫症的应用仍处于起步阶段，但展现出强大的应用前景，对难治性强迫症展现出几乎即时的和广泛的改善。4例难治性强迫症患者接受了双侧LITT内囊切开术，术后24h强迫症状即有改善，随访3个月后YBOCS分数下降超过80%［42］。9例接受磁共振引导下的LITT腹侧囊切开术的难治性强迫症患者中有7例YBOCS减分率超过35%，有效率达到了77.8%；2例患者出现了术后短暂性冷漠/无动力，1例患者在光纤穿过皮层时发生了出血，术后持续失眠［36］。需要更大范围的研究评估其在治疗强迫症方面的安全性。磁共振引导下聚焦超声技术（magneticguidedfocusedultrasoundsurgery，MRgFUS）又称“经颅磁刺激刀”或“磁波刀”，是一种新兴的微创神经调控技术。它使用高分辨率的MRI定位目标脑区，将高强度的聚焦超声作为更加精准的消融工具，同时在手术过程中可以通过MRI和热成像法实时监测目标脑区温度，无出血风险，所引起的并发症较少，严重不良事件报告暂无，安全性高［4344］。选择的神经调控脑区与DBS常用靶点类似，多为内囊前肢或纹状体。接受了MRgFUS内囊切开术的16例患者中没有观察到严重不良反应［45］，另一项纳入44例接受MRgFUS内囊切开术患者的长期随访研究也未观察到严重不良反应的出现，更加证实了此项技术的安全性，同时术后2年的神经心理学测试没有报告任何负面影响［46］；但由于颅骨密度比低等技术障碍，有17例患者的毁损部位和范围未能达到预期。Chang等［47］对接受MRgFUS内囊切开术10年的难治性强迫症患者（n=10）随访发现7例患者YBOCS减分率≥35%，其中2例患者YBOCS评分≤12分，强迫症状能够显著且长时间缓解，整体功能尤其是额叶相关功能得到改善，10年间没有报告自杀或神经功能缺损等严重不良反应。Hamani等［46］所报道的术后一年有效率为47%，不同中心研究结果存在较大差异，提示MRgFUS治疗作用可能是长期且滞后的。三、总结与展望难治性强迫症的治疗探索集中于神经调控，尤其是以脑深部电刺激为代表的有创神经调控。DBS手术和立体定向毁损手术都是以侵入性的方式实现神经调控，在有效率上无显著差异［48］。接受DBS手术和γ刀手术的患者更多，相应的研究更为全面可靠；LITT和磁波刀的研究较少，有效率差异也较大，尚未在强迫症治疗领域被广泛认可。从治疗效果上看，DBS和γ刀手术有效率过半且相差不大，磁波刀的有效率低于DBS和γ刀手术；从组织破坏角度看，DBS更有优势，虽然同是侵入性的操作，但造成的损伤是微小的，不会永久性的破坏目标靶点脑组织，具有可逆性；从成本上看，DBS较为昂贵，立体定向毁损手术有经济优势，对医院及医生团队要求较低，可及性较高［49］；从起效时间上看，LITT对症状的改善具有即时性，达到有效的时间较短；其他比较见表1。与其他几种治疗方式相比，DBS具有独到的优势，它允许精神科医生根据患者的反应动态调整刺激的强度以达到最佳的治疗效果；存在合并症不是DBS治疗的禁忌证，可以通过选择靶点同时改善强迫症状和合并症状；在证实治疗无效后所植入的电极可以取出；治疗靶点可以选择单个或多个。考虑到γ手术对脑组织的破坏较大且不可逆，发生器质性病变的风险较高等因素，不推荐其作为难治性强迫症患者的第一治疗选择；目前尚缺乏足够证据证明LITT和磁波刀在强迫症治疗中的价值，同时磁波刀由于颅骨密度比低等技术限制失败风险很高［46］；综合考虑，可将DBS手术视作难治性强迫症患者的首要选择。值得注意的是，DBS手术和毁损手术之间并不是相斥的治疗方式，即便毁损手术无效的情况下启动DBS治疗也可能有效［50］。综上，在精神科领域对难治性强迫症治疗探索的主要目光应该放在精进难治性强迫症及合并症的诊断和改进DBS治疗方案上，例如积极探索双靶点刺激甚至多靶点刺激的靶点组合方案和差异化刺激参数，寻找能够预测治疗反应的电生理或影像学标志物。改善难治性强迫症的治疗现状需要精神科和神经外科医生携手合作和更多的基础与临床研究，非人灵长类动物既是侵入性神经调控机制研究与临床前研究的优质动物模型，又是将啮齿类动物研究结果推广到患者身上应用的良好中介。目前已有具有较高表面效度、结构效度和预测效度的强迫症模型猴［51］，为进一步探索DBS等神经调控技术的更优模式和对强迫症状的干预机制提供了平台。未来可以借助非人灵长类动物模型进行强迫症状颅内脑电标志物的探索，利用颅内脑电标志物开发闭环算法或优化当下的DBS参数调整策略；借助电生理、光遗传等技术直接探明CSTC环路中各脑区活动对强迫症状的调控作用，为靶点选择提供理论依据；采用磁共振、纤维束成像等影像学技术探究神经外科手术的最佳毁损位点和范围。参考文献[1]HuangY,WangY,WangH,etal.PrevalenceofmentaldisordersinChina:across-sectionalepidemiologicalstudy[J].TheLancetPsychiatry,2019,6(3):211-224.DOI:10.1016/S2215-0366(18)30511-X.[2]DenysD,MantioneM,FigeeM,etal.Deepbrainstimulationofthenucleusaccumbensfortreatment-refractoryobsessive-compulsivedisorder[J].ArchGenPsychiatry,2010,67(10):1061-1068.DOI:10.1001/archgenpsychiatry.2010.122.[3]中华医学会精神医学分会《中国强迫症防治指南》编写组.中国强迫症防治指南2016(精编版)[J].中华精神科杂志,2016,49(6):353-366.DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7884.2016.06.002.TheWorkingGroupforthe"ChineseGuidelinesforthePreventionandTreatmentofObsessive-CompulsiveDisorder"ofthePsychiatryBranchoftheChineseMedicalAssociation.ChineseGuidelinesforthePreventionandTreatmentofObsessive-CompulsiveDisorder2016(CondensedEdition)[J].ChinJPsychiatry,2016,49(6):353-366.DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7884.2016.06.002.[4]RobbinsTW,VaghiMM,BancaP.Obsessive-compulsivedisorder:puzzlesandprospects[J].Neuron,2019,102(1):27-47.DOI:10.1016/j.neuron.2019.01.046.[5]LiK,QianL,ZhangC,etal.Deeptranscranialmagneticstimulationfortreatment-resistantobsessive-compulsivedisorder:ameta-analysisofrandomized-controlledtrials[J].JournalofPsychiatricResearch,2024,180:96-102.DOI:10.1016/j.jpsychires.2024.09.043.[6]ZhouS,FangY.Efficacyofnon-invasivebrainstimulationforrefractoryobsessive-compulsivedisorder:ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrials[J].BrainSci,2022,12(7):943.DOI:10.3390/brainsci12070943.[7]IkawaH,OsawaR,SatoA,etal.Acaseseriesofdeeptranscranialmagneticstimulationtreatmentforpatientswithobsessive-compulsivedisorderintheTokyoMetropolitanArea[J].JournalofClinicalMedicine,2022,11(20):6133.DOI:10.3390/jcm11206133.[8]TsengPT,HsuCW,HungCM,etal.Theefficacyandacceptabilityofnon-invasivebrainstimulationinterventionsforobsessive-compulsivedisordermanagement:anetworkmeta-analysisbasedon24stimulationmethods[J/OL].ActaPsychiatricaScandinavica,n/a(n/a)[2025-04-27].DOI:10.1111/acps.13809.[9]Cruz,Sheila,etal.Deepbrainstimulationinobsessive-compulsivedisorder:resultsfrommeta-analysis[J].PsychiatryResearch,2022,317:114869.DOI:10.1016/j.psychres.2022.114869.[10]Mar-BarrutiaL,RealE,SegalásC,etal.Deepbrainstimulationforobsessive-compulsivedisorder:asystematicreviewofworldwideexperienceafter20years[J].WorldJPsychiatry,2021,11(9):659-680.DOI:10.5498/wjp.v11.i9.659.[11]BangelKA,BaisM,EijskerN,etal.Acuteeffectsofdeepbrainstimulationonbrainfunctioninobsessive-compulsivedisorder[J].ClinicalNeurophysiology,2023,148:109-117.DOI:10.1016/j.clinph.2022.12.012.[12]Mar-BarrutiaL,IbarrondoO,MarJ,etal.Long-termcomparativeeffectivenessofdeepbrainstimulationinsevereobsessive-compulsivedi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