附子药材及饮片的质量研究

I附子药材及饮片的质量研究摘要附子本身作为一种毒性药材，必须经过炮制才能入药，必须进行从药材到饮片的质量研究，研究药材在制成饮片后所发生的化学变化，为后续中药制剂的合成提供理论依据。本文以来源于优质产区的附子为研究对象，对附子这味药材从植物形态、药材性状、药材分布，化学成分和药理作用等方面进行相关的综述，并且按照附子药材的炮制规范，对附子这种药材进行深入的分析和炮制，然后按照《中国药典》2015版第一部和第四部，对来源于最优产区的附子药材及各种饮片进行鉴别等相关质量研究。对其各种饮片的有效成分和药理作用进行深入分析，由于附子在经过炮制为饮片的过程中，会经历一系列的蒸、炒等一系列的炮制过程，其有效成分含量也发生了相应的变化，炮制的方法不同导致其减毒增效的作用也不同。所以分析其质量变化至关重要。关键词附子质量研究中国药典2015版StudyonthequalityofRadixAconitianditspiecesAbstractAconiteLateralisPreparataitselfisatoxicmedicinalmaterial,whichmustbeprocessedbeforeitcanbeusedasamedicine.Qualityresearchfrommedicinalmaterialstodecoctionpiecesmustbecarriedouttostudythechemicalchangesofmedicinalmaterialsafterbeingpreparedintodecoctionpieces,soastoprovidetheoreticalbasisforthesubsequentsynthesisoftraditionalChinesemedicinepreparations.Inthispaper,Aconitumcarmichaelifromhigh-qualityproducingareasistakenastheresearchobject,andtherelatedreviewiscarriedoutonthemedicinalmaterialofAconitumcarmichaelifromaspectsofplantmorphology,medicinalmaterialcharacteristics,medicinalmaterialdistribution,chemicalcompositionandpharmacologicaleffects,etc.Inaddition,accordingtotheprocessingspecificationsofAconitumcarmichaeli,themedicinalmaterialofAconitumcarmichaeliisdeeplyanalyzedandprocessed,andthen,accordingtothefirstandfourthpartsofthe2015editionofChinesePharmacopoeia,theidentificationofAconitumcarmichaeliandvariousdecoctionpiecesfromtheoptimalproducingareasandotherrelatedqualitystudiesarecarriedout.TheeffectivecomponentsandpharmacologicaleffectsofvariousdecoctionpiecesofAconitumcarmichaeliwereanalyzedindepth.AsAconitumcarmichaeliwillundergoaseriesofsteaming,fryingandotherprocessingprocessesintheprocessofprocessingintodecoctionpieces,thecontentofeffectivecomponentshasalsoundergonecorrespondingchanges.Differentprocessingmethodsleadtodifferenttoxicityreductionandsynergisticeffects.Therefore,itisveryimportanttoanalyzeitsqualitychanges.Keywords:aconitequalityresearch,ChinesePharmacopoeia,2015Edition前言近年来，中药开始在国际上广泛使用，并且通过大量的临床实验证实中药在防治某些疾病方面有确切的疗效，中药大部分来源于植物动物和矿物，与化学药物的不同在于其中一味中药中含有多种类型化学成分，有效成分含量不确定，有许多有效成分会产生毒性作用，必须经过炮制以后降低其毒性作用方可入药，所以中药的质量安全关乎人民的生命安全。但是中药的质量评价和质量控制是多年来困扰国内外药物工作者的难题，也阻碍了中药的现代化发展。化学药物的质量控制方法不能客观全面的反应中药的质量，因此诞生了一系列应用于中药材及饮片质量研究的高科技技术，这些科技手段成为了当下中药材及饮片质量标准的一项重要的分析手段。附子这味中药材在临床上被称为回阳救逆的药材，来源久远。从古至今都在临床上发挥着至关重要的作用。早在神农本草经已有记载，性辛甘，大热，有毒，具有补火助阳，散寒止痛的功效。但是由于其具有较大的毒性，可以救人，也可伤人，是一把双刃剑存在于临床上，并且国家对毒性药材的管理较为严格，在临床上也会受到相应的限制，临床上常用其炮制品，来达到减毒的作用，随着科学技术发展越来越快，对于附子的炮制方法也越来越多，但是如果对于附子的炮制操作过程不严谨，必然会对附子的毒性和有效成分产生较大的影响。本文通过查阅相关文献，对附子这味药材进行了深入分析研究。并且深入对其各种炮制品进行质量分析，探究其每种炮制方法增效减毒的作用及其配伍应用，使这味药材更好地应用于临床。1药材来源附子为毛茛科乌头属植物乌头AconitumcarmichaeliDebx.的子根的加工品。采挖后，除去母根、须根及泥沙，习称“泥附子”[[]国家药典委员会.中华人民共和国药典[S].一部.中国医药科技出版社.2015年版]。《神农本草经》中记载乌头类药材约7种、《新修本草》中记载了6种、《证类本草》记载了6种，《本草纲目》中记载了6种、《中国中药资源》记载了92种，到目前《全国医药产品大全》中记载了乌头类中成药将近350种，乌头属类植物将近48种[]国家药典委员会.中华人民共和国药典[S].一部.中国医药科技出版社.2015年版[]杨长花.乌头属药用植物资源的研究进展[J].科技世界.2012年第29期2植物形态乌头类植物属于多年生草本植物，全株茎高60-200厘米，等距离生叶，分支。茎中部叶有长柄，叶互生，叶片革质或纸质，倒卵圆形或菱形，掌状3深裂或近基部。顶生总状花序，轴及花梗密被短柔毛，下部苞片三裂，其他苞片为披针形。萼片蓝紫色，密被短柔毛上萼片高2-2.6厘米，侧萼片长1.5-2厘米。花瓣无毛，瓣长约1.1厘米。果实为蓇葖果，长1.5-1.8厘米。种子长3-3.2毫米，三棱形[[][]中国科学院中国植物志编辑委员会.中国植物志[S].科学出版社.2004年版3药材生物学性状药材呈不规则的倒圆锥形，长2-4厘米，稍有弯曲，表面灰黑色皱缩，顶端有残茎，从中部向一侧膨大，周围有瘤状的支根。体重，质坚实，切面呈灰褐色或类白色。可见多角形环纹。4药材分布及生长环境乌头属植物广泛分布于北温带，其中主要是分布在亚洲，欧洲和美洲也有分布，在我国主要是分布在西南横断山区的南部，如四川西部，云南西北部和西藏东部地区[[]郭成鑫，李桂琼.滇北乌头块根中二萜生物碱成分研究[J].中国药师.2017年第20卷第7期]，在四川西部，陕西南部及湖北西部一带分布于海拔850-2150米，在湖南和江西分布于700-900米，长在生山地草坡或灌木丛中，其中附子主产于四川的江油、陕西省汉中城固、红庙等地带。云南、贵州等地有少量种植[[]周海燕，周应群，羊勇.附子不同产区生态因子及栽培方式的考察与评价[J].中国现代中药.2010年2月第12卷第2期]。秦岭地区也多有分布，秦岭地区乌头属植物基本都生长在海拔1500米以上的山沟，海拔2000米左右的居多[[[]郭成鑫，李桂琼.滇北乌头块根中二萜生物碱成分研究[J].中国药师.2017年第20卷第7期[]周海燕，周应群，羊勇.附子不同产区生态因子及栽培方式的考察与评价[J].中国现代中药.2010年2月第12卷第2期[]田伟，周天华.秦岭地区乌头属植物资源的研究进展[J].广东化工.2017年第12期第44卷[]斯琴巴特尔，席琳图雅.附子生物碱类化学成分的研究进展.世界最新医学信息文摘.2019年第19卷第98期乌头类植物生长在气候温暖湿润地带，选择阳光充足、表上疏松排水良好、土壤肥力中等生存环境最好。栽种时间为12月上中旬，最佳栽种条件为表土10厘米地温10℃以上，7天后可以长出新须根，冬至前20天栽种的先发根后出苗，产量较高[[][]张永清，刘合刚.药用植物栽培学[S]中国中医药出版社.20135药材炮制加工对于附子的炮制，古代就已经开始使用多种辅料进行炮制，如表1[[]凡若楠，张依欣，于武华.附子炮制的研究进展[J].江西中医药.2019年10月第10期]所示，在古代炮制方法的基础上，在现代又有了新的炮制方法。药典中常加工成盐附子、黑顺片、白附片但是现在除中国药典2015版中规定的规格外，《四川省中药饮片炮制规范》2015年版中还有生附片、蒸附片、炒附片、熟附片、卦附片和炮天雄等，其炮制工序见表2[[]中国食品药品监督管理总局.四川省中药饮片炮制规范[S].四川[]凡若楠，张依欣，于武华.附子炮制的研究进展[J].江西中医药.2019年10月第10期[]中国食品药品监督管理总局.四川省中药饮片炮制规范[S].四川[]贺亚男，陈露梦.微波炮制附子炮制工艺影响因素研究[J].中草药.2020年3月31日表1古代附子炮制方法朝代作者出处炮制方法东汉张仲景金匮要略方论刨去皮，破八片南北朝雷公炮制论……用刀刮上孕子，并去底尖……若阴制使，即生去尖皮底……薄切，东流水并黑豆浸五日夜。唐朝孙思邈备急千金药方破作大片，蜜涂，削附子作蚕屎大。破作大片，蜜涂，炙令黄，含咽汁宋朝苏颂图经本草去须根窦材扁鹊心书炮，切片，童便浸，再加姜汁炒明朝陈嘉谟本草蒙荃先将姜汁盐水各半瓯，入砂锅紧煮七沸，次用甘草黄连各半两，加童便缓薄锉，仍文火复炒，庶劣性尽除。李时珍本草纲目用长大附子一个，坐于砖上四面著火渐逼，以生姜自然汁淬之，依前再逼再淬，约姜汁尽半碗乃止，研末清朝汪昂撰本草备要甘草二钱，盐水，姜汁，童便各半盏，煮熟用表2附子的13个品种的炮制工序品种黑顺片白附片淡附片炮附片盐附子蒸附片炒附片熟附片黄附片挂附片炮附片炮天雄生附片浸**********漂*********切***********煮*********蒸*********炒****烤*酵*去皮****含胆巴***********表示该炮制品具有的炮制工序通过以上几种炮制方法，可以降低附子的毒性，炮制机理如图2图3所示[[]孙鸿，陈娇.附子现代炮制工艺过程中的相关问题讨论[J].中国现代中药.2020年2月4日]从而可以发挥附子的药用价值，叶强[[]叶强，刘雨诗.不同炮制工艺对附子生物碱类成分的影响[J].中成药.2019年3月第41卷第3期[]孙鸿，陈娇.附子现代炮制工艺过程中的相关问题讨论[J].中国现代中药.2020年2月4日[]叶强，刘雨诗.不同炮制工艺对附子生物碱类成分的影响[J].中成药.2019年3月第41卷第3期[]杨洋，杨光义.附子炮制前后化学成分及药效毒理学研究.时珍国医国药.2019年第30卷第11期图2附子水火共制解毒机理图3附子火制解毒机理6化学成分附子中主要含有生物碱类成分，还含有一些糖和苷类成分。5.1生物碱主要化学成分为C-19二萜生物碱，如图2所示，根据取代基的不同可以分为单脂型生物碱，双脂型生物碱和醇胺型生物碱[[]丁劲峰，宋祥和.乌头类生物碱体内代谢机理研究进展[J].中国法医学杂志.2019年第34卷第3期]，以乌头碱、新乌头碱、次乌头碱为主，其含量也最高[[]李双，黎锐，曾勇等.川乌的化学成分和药理作用研究进展[J].中国中药杂志.2019年6月第44卷第12期.2433-2443[]丁劲峰，宋祥和.乌头类生物碱体内代谢机理研究进展[J].中国法医学杂志.2019年第34卷第3期[]李双，黎锐，曾勇等.川乌的化学成分和药理作用研究进展[J].中国中药杂志.2019年6月第44卷第12期.2433-2443[]孙凯，李佳.附子生物碱分布规律研究[J]吉林中医药.2013年3月第33卷第3期图2C-19二萜类生物碱基本母核5.2其他成分附子中除生物碱类外，还含有非生物碱类黄酮、皂苷、神经酰胺类等物质其他成分[[][]张金玲，毛绒，杜光.川乌生物碱类成分及药理作用研究进展[J].医药导报.2019年8月第38卷第8期.1048-10507药理作用附子的药理作用主要有对心血管的作用、镇痛抗炎作用、免疫调节作用、抗肿瘤作用、抗衰老作用、降低胆固醇作用等。附子有"回阳救逆第一品药"之称,使应用最为广泛的有毒中药[[][]唐梅，赵立春，徐敏.附子化学成分和药理作用研究进展［J］.广西植物.2017年12期7.1对心血管系统的作用附子具有强心作用，抗心肌缺血作用，影响血压和抗心律失常的作用和降低胆固醇的作用。刘鑫馗、吴佳瑞等人[[]刘鑫馗，吴佳瑞等.基于网络药理学的附子-干姜药对治疗心力衰竭的作用机制分析[J].中国实验方剂学杂志.2017年11月第23卷第21期.212-219]采用网络药理学分析方法经过对附子、干姜配伍后的作用进行系统分析，证实二者配伍后在增强心收缩力、扩张冠状动脉、增加心肌血流量、改善微循环等方面具有明显的作用，其作用的主要是肾素血管紧张素系统。GUKemin等人[[]GuKemin,etalDepartmentofPharmacology.Pharmacologicalinvestigationon[]刘鑫馗，吴佳瑞等.基于网络药理学的附子-干姜药对治疗心力衰竭的作用机制分析[J].中国实验方剂学杂志.2017年11月第23卷第21期.212-219[]GuKemin,etalDepartmentofPharmacology.Pharmacologicalinvestigationon“fu-tze”(achineseherbalmedicine)IV.Theeffectsofaconiterootonbloodpressureincats,withspecialrespecttothemechanismofitsaction[J].AcademicJournalofsecondmilitarymedicaluniversity.1982-01[]张俊敏，邱会国.麻黄附子细辛汤联合阿托品治疗冠心病患慢性心律失常对患者心电图的改善效果分析[J].实用中医内科杂志.2020年4月10日7.2抗炎镇痛作用汪瑶等人[[]汪瑶，谢伟英，沈洁波等．附子汤对蟾蜍坐骨神经动作电位的影响［J］．辽宁中医药大学学报.2012年第2期]发现，附子汤能使蟾蜍离体坐骨神经阈提高，延长其有效不应期，兴奋性降低，阻滞坐骨神经动作电位传导。周竹晨等人[[]周竹晨，武宇佳，林敏秋等.附子与甘草的不同配伍对生物碱溶出及抗炎作用的影响[J].中国中医急症.2018年12月第27卷第12期.2072-2075]发现附子与甘草在配伍使用后能抑制小鼠腹腔毛细血管通透性增高，从而会产生抗炎的作用，而且不同比例配伍后可以呈现出不同程度抗炎效应。黄友[[]黄友，杨莎莎，林夏.基于网络药理-分子对接研究附子理中丸治疗溃疡性结肠炎的作用机制[J].药学学报.2020年]等人利用网络药理学研究方法分析了附子理中丸治疗溃疡性结肠炎的作用机制，表明附子具有多靶点，多途径的抗炎作用。郝彦伟等人[[]郝彦伟，张怡.基于mTOR/p-S6K1探讨加味附子理中汤干预UC大鼠肠粘膜炎症反应的效应机制[J].中国实验方剂学杂志.2020年10月20日。]进行了溃疡性结肠炎大鼠的模型，使用不同剂量的附子理中汤进行给药，结果表明大剂量的附子理中汤可以减轻溃疡性结肠炎大鼠的结肠粘膜充血性水肿，和炎症细胞的浸润，它的抗炎机制可能是调控炎症因子分泌以及下调mTOR/p-S6K1有关。李迎春[[][]汪瑶，谢伟英，沈洁波等．附子汤对蟾蜍坐骨神经动作电位的影响［J］．辽宁中医药大学学报.2012年第2期[]周竹晨，武宇佳，林敏秋等.附子与甘草的不同配伍对生物碱溶出及抗炎作用的影响[J].中国中医急症.2018年12月第27卷第12期.2072-2075[]黄友，杨莎莎，林夏.基于网络药理-分子对接研究附子理中丸治疗溃疡性结肠炎的作用机制[J].药学学报.2020年[]郝彦伟，张怡.基于mTOR/p-S6K1探讨加味附子理中汤干预UC大鼠肠粘膜炎症反应的效应机制[J].中国实验方剂学杂志.2020年10月20日。[]李迎春.隔附子饼炙联合中医特色护理治疗脾胃虚寒型胃脘痛的临床观察[J].特色疗法2020年第28卷第7期[]袁如月，许波.基于网络药理学和生物信息学研究麻黄附子细辛汤治疗类风湿关节炎的潜在机制[J].风湿病与关节炎.2020年4月第9卷第4期[]郭步伐，杨杰.天麻-附子祛风通络药对抗类风湿性关节炎风寒湿痹症大鼠的干预机制[J].天然产物研究与开发.2020年5月8日[]旷吉琳，麻文菁.中医药治疗预防新型冠状病毒肺炎用药分析[J].中国合理用药探索.2020年4月第4期7.3对免疫功能的影响附子不同炮制品均具有提高免疫作用[[]袁雯.附子的药理研究[J].中医临床研究.2018年第10卷第4期.145-147]。Guoyinlin、zhongsen等人[[][]袁雯.附子的药理研究[J].中医临床研究.2018年第10卷第4期.145-147[]GUOyinlin,ZHONGsen,HUxiaoyu.Impactandmetabolicofradixaconiticarmichaelionimmuneliverinjurymodelofrats[J].MedicalJournalofWestChina.2010-5[]于晓红，宋娜.白附子混悬液对H22荷瘤小鼠抗肿瘤作用的免疫调节机制的研究[J].天津中医药.2011年8月第28卷第4期7.4抗肿瘤作用张晓迪等人[[]张晓迪，吴酉霆．附子提取物抗胃癌SGC－7901细胞增殖及诱导癌细胞凋亡实验研究［J］．浙江中医药大学学报，2011年第5期]研究发现，附子能对SGC－7901肿瘤细胞的生长有抑制作用，其生长显示对浓度及时间存在较强的依赖性，可以使肿瘤细胞凋亡。董兰凤等人[[]张晓迪，吴酉霆．附子提取物抗胃癌SGC－7901细胞增殖及诱导癌细胞凋亡实验研究［J］．浙江中医药大学学报，2011年第5期[]董兰凤，张英俊，刘京生，等．附子多糖与阿霉素长循环热敏脂质体的抗肿瘤作用及其机制探讨［J］．细胞与分子免疫学杂志，2006第4期7.5抗衰老田秋芬等人[[]田秋芬,龚传美,李松风,等.附子泻心汤煎剂抗衰老药理作用的实验观察[J].解放军医学高等专科学校学报,1996]通过实验发现，附子泻心汤可以延长小白鼠负重游泳的存活时间，提高负重游泳的耐力，能够产生抗疲劳作用。王世军[[]田秋芬,龚传美,李松风,等.附子泻心汤煎剂抗衰老药理作用的实验观察[J].解放军医学高等专科学校学报,1996[]王世军,于华芸,季旭明,等.附子对氧自由基及性激素代谢相关基因表达的影响[J].中国老年学.2012第32期第5期7.6毒性作用附子中所含的乌头类生物碱均具有毒性作用，已有实验证明附子中毒主要是C-19二萜类生物碱造成的心脏毒性，通过兴奋迷走神经和直接损伤心肌细胞而产生的[[]张晓晨，郑清阁.附子C-19二萜生物碱结构及活性研究进展[J].中草药.2020年第51卷第2期]。此类药物治疗窗较窄，治疗剂量与毒性剂量相差较小，用药时不注意往往会造成患者中毒，情节严重时会造成患者死亡[[]黄玉明.乌头类中药临床中毒反应及治疗的分析[J].北方药学.2015年第12卷第6期]。附子中毒的临床表现是神经麻痹，如皮肤刺痛，四肢麻木，头晕头痛，还能使人发生心律失常严重可致死[[[]张晓晨，郑清阁.附子C-19二萜生物碱结构及活性研究进展[J].中草药.2020年第51卷第2期[]黄玉明.乌头类中药临床中毒反应及治疗的分析[J].北方药学.2015年第12卷第6期[]代欣，叶新.医院含乌头碱类中药饮片药物禁戒初步研究[J].名医.[]李玉凤.乌头类中药临床中毒反应及治疗的分析[J].中医临床研究.2016年第8第37期患者的药物服用过量，国家规定此类药物服用不能超过3克乌头类中药的服用方法错误，多数人会用于泡酒，但对于泡酒的方法不太了解，导致中毒药物的配伍和炮制问题，有些药材与附子配伍后可以增加其毒性，古代十八反中已写明不宜与半夏、瓜蒌、贝母、白蔹、白及同服，否则会导致更严重的后果并且炮制的方法不当时也会造成附子的毒性增大。患者对药物的不适应，由于每个患者的实际身体状况不同，导致每个患者对药物的适应性也不同，不同体质的人群在服用此类药物是会有不同的反应。所以，在临床指导用药时要正确的指导患者使用含有乌头类生物碱的药物，同时在药物的炮制过程中，我们应该遵循正确的炮制规范，使乌头类药物毒性达到最低，从而起到增效减毒的作用。我们可以与一些可以降低其毒性的药物进行配伍使用，也可以采用对已知的毒性化合物进行修饰，达到减毒作用[[][]李谦，过力农.乌头属药用植物的研究进展[J].药物分析杂志.2016年第36卷第7期8附子的配伍应用附子与大黄、人参、山茱萸、白芍、防己配伍使用可降低其毒性[[]唐恒，晏远智.附子配伍减毒增效及其相关的研究进展[J].世界科学技术-中医药现代化.2018年第20卷第10期]，增强附子作用效果。附子与黄芪配伍后，固表止汗作用更加显著，与白术配伍可用于寒湿相搏所致的肢体疼痛，与干姜配伍可以加强