2023年版囊性纤维化诊断与治疗中国专家共识

2023年版囊性纤维化诊断与治疗中国专家共识一、前言囊性纤维化（CysticFibrosis,CF）是一种常染色体隐性遗传的多系统疾病，因囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因突变导致蛋白功能缺陷，进而引发全身外分泌腺功能障碍。近年来，随着国内对CF认识的提升、诊断技术的普及及靶向治疗药物的引入，CF的诊疗现状得到显著改善。为规范国内CF的临床诊疗行为，提高诊疗水平，改善患者预后，由国内儿科、呼吸科、消化科、内分泌科等多领域专家共同制定本共识。二、概述2.1定义与发病机制CF是由CFTR基因致病性突变引起的单基因遗传病。CFTR蛋白主要表达于全身外分泌腺上皮细胞，负责氯离子跨膜转运，其功能缺陷会导致黏液分泌异常、电解质失衡，进而损伤呼吸道、消化道、肝胆系统、胰腺、生殖系统等多个器官。其中，肺部病变是导致CF患者死亡的主要原因，表现为慢性黏液阻塞、反复感染及进行性肺功能下降。2.2流行病学CF在白种人群中发病率较高，约为1/3000，携带者频率约为1/25。国内CF发病率较低，既往报道不足1/10万，但近年来随着新生儿筛查的开展及诊断技术的进步，确诊病例数呈逐年上升趋势。国内CF患者的基因突变谱与白种人群存在差异，F508del突变频率相对较低，而G551D、R117H等突变及一些罕见突变占比较高，提示需建立中国人群CFTR基因突变数据库以辅助诊断。三、诊断3.1新生儿筛查新生儿筛查是早期发现CF的关键手段，国内推荐采用“血胰蛋白酶原检测+CFTR基因分析”的两步筛查策略：第一步：出生72小时后采集足跟血检测血胰蛋白酶原（IRT），IRT浓度≥99百分位者进入第二步筛查；第二步：对IRT异常者行CFTR基因检测，若发现2个致病性突变，或1个致病性突变结合汗液氯离子检测阳性（氯离子浓度≥60mmol/L），可确诊CF；若仅发现1个致病性突变或未发现突变，需随访并结合临床症状进一步评估。3.2临床诊断线索对于未接受新生儿筛查的人群，出现以下表现时需高度怀疑CF：呼吸道：反复咳嗽、咳痰、喘息，难治性肺部感染（尤其是铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌感染），支气管扩张；消化道：新生儿胎粪性肠梗阻、慢性腹泻、脂肪泻、营养不良、生长发育迟缓，反复胰腺炎；其他：汗液异常（盐味浓）、男性不育（先天性双侧输精管缺如）、肝胆系统疾病（胆汁淤积、肝硬化）。3.3确诊标准满足以下任一条件即可确诊CF：存在CF典型临床症状，且汗液氯离子浓度≥60mmol/L；存在CF典型临床症状，且CFTR基因检测发现2个致病性突变；新生儿筛查IRT异常，CFTR基因检测发现2个致病性突变，或1个致病性突变结合汗液氯离子浓度≥60mmol/L。注：汗液氯离子检测为CF诊断的金标准，需采用定量匹罗卡品离子导入法检测；对于汗液检测结果不典型（氯离子浓度30-59mmol/L）者，需结合CFTR功能检测（如鼻腔电位差测定）或基因检测进一步明确诊断。3.4诊断流程疑似CF患者的诊断流程：详细采集病史（家族史、出生史、生长发育史）及体格检查；完善基础检查：血常规、炎症指标（CRP、ESR）、肺功能、胸部影像学（胸片/胸部CT）、粪便常规+脂肪球检测、血清淀粉酶；行汗液氯离子检测及CFTR基因检测；结合上述检查结果，参照确诊标准明确诊断，若诊断存疑，可进一步行CFTR功能检测或随访观察。四、治疗CF的治疗需采取多学科协作模式，涵盖基础治疗、针对性治疗及并发症治疗，目标是延缓疾病进展、改善生活质量、延长生存期。4.1基础治疗4.1.1呼吸道管理呼吸道管理是CF治疗的核心，旨在清除气道黏液、改善通气、预防感染：气道清除技术（ACT）：每日规律进行，包括体位引流、高频胸壁振荡、振荡排痰仪、口腔负压吸引等，儿童可采用拍背排痰；建议每次20-30分钟，每日2-4次；雾化治疗：常规雾化生理盐水（每次3-5ml，每日2-3次）湿化气道；合并支气管痉挛者，雾化吸入短效β₂受体激动剂（如沙丁胺醇）或抗胆碱能药物（如异丙托溴铵）；黏液溶解剂：可选用N-乙酰半胱氨酸或高渗盐水雾化吸入，帮助稀释黏液；氧疗：对于静息状态下低氧血症（PaO₂<60mmHg或SpO₂<90%）的患者，给予长期家庭氧疗，目标SpO₂维持在92%-96%。4.1.2营养支持治疗CF患者常存在消化吸收障碍及营养不良，需强化营养支持：胰酶替代治疗：所有CF患者均需终身服用胰酶，初始剂量为每1000kcal热量补充脂肪酶10000-15000IU，或每顿正餐补充脂肪酶25000-40000IU，加餐减半；需随年龄、体重及消化功能调整剂量，目标是消除脂肪泻、维持正常生长发育；营养摄入：推荐高热量、高蛋白、高脂肪饮食，每日热量摄入为同龄人群的120%-150%；可适当补充中链甘油三酯（MCT）以提高脂肪吸收效率；维生素补充：常规补充脂溶性维生素（A、D、E、K），定期监测血清维生素浓度并调整剂量；同时补充水溶性维生素（如维生素B族）；营养监测：每月监测体重、身高/身长，计算体重指数（BMI），儿童需绘制生长曲线；定期检测血清白蛋白、前白蛋白等营养指标。4.1.3心理与社会支持CF患者及家属常面临较大心理压力，需提供全方位心理支持：心理干预：定期评估患者心理状态，对存在焦虑、抑郁情绪的患者，给予心理疏导或转诊至心理科治疗；患者教育：向患者及家属普及CF疾病知识、治疗方法及自我管理技能，提高治疗依从性；社会支持：协调社会资源，为患者提供医疗费用减免、生活帮扶等支持，鼓励患者参与患者互助组织。4.2针对性治疗（靶向药物治疗）CFTR靶向药物可直接改善CFTR蛋白功能，是目前CF治疗的突破性进展，国内已获批及常用药物包括：依伐卡托（Ivacaftor）：适用于携带G551D、G1244E、G1349D等特定CFTR基因突变的患者，用法为每次150mg，每日2次，口服；常见不良反应为头痛、恶心、上呼吸道感染，需定期监测肝功能；鲁玛卡托+依伐卡托联合制剂（Lumacaftor/Ivacaftor）：适用于F508del纯合突变的患者，用法为每次鲁玛卡托200mg+依伐卡托125mg，每日2次，口服；不良反应包括呼吸困难、恶心、腹泻，需注意药物相互作用；其他靶向药物：针对F508del杂合突变及罕见突变的联合制剂正在国内开展临床试验，未来有望应用于临床。靶向药物治疗前需行CFTR基因检测明确突变类型，治疗期间需定期评估肺功能、营养状态及不良反应。4.3并发症治疗4.3.1肺部感染治疗CF患者肺部感染以慢性持续性感染为主，治疗需遵循“早期、足量、足疗程、个体化”原则：急性加重期治疗：根据痰培养及药敏试验结果选用抗生素，首选覆盖铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌的药物，如哌拉西林他唑巴坦、头孢他啶、美罗培南等；疗程为10-14天，严重者需延长至21天；慢性感染长期治疗：对于反复铜绿假单胞菌感染的患者，可采用长期雾化抗生素治疗，如妥布霉素（每次300mg，每日2次，每月连续雾化28天，休息28天）或庆大霉素；也可口服阿奇霉素（每次250mg，每周3次）以减少急性加重次数；感染预防：接种肺炎球菌疫苗、流感疫苗，避免接触呼吸道感染患者。4.3.2肝胆系统并发症治疗CF患者常见肝胆并发症包括胆汁淤积、胆结石、肝硬化：胆汁淤积：给予熊去氧胆酸（每次10-15mg/kg，每日2-3次）口服，以改善胆汁排泄；胆结石：无症状者可随访观察，有症状者需行手术治疗（胆囊切除术）；肝硬化：给予保肝药物（如多烯磷脂酰胆碱），晚期肝硬化患者可考虑肝移植。4.3.3囊性纤维化相关糖尿病（CFRD）治疗CFRD是CF常见内分泌并发症，治疗目标是维持血糖稳定、减少并发症：饮食控制：在CF营养支持基础上，合理分配碳水化合物摄入，避免高糖饮食；胰岛素治疗：CFRD患者首选胰岛素治疗，根据血糖监测结果调整胰岛素剂量，一般采用餐前短效胰岛素联合基础胰岛素方案；血糖监测：定期监测空腹血糖、餐后2小时血糖及糖化血红蛋白（HbA1c），目标HbA1c<7%。4.3.4其他并发症治疗胰腺炎：急性发作时禁食、胃肠减压，给予生长抑素抑制胰酶分泌；慢性胰腺炎患者需调整胰酶剂量，避免高脂饮食；男性不育：对于先天性双侧输精管缺如的患者，可采用辅助生殖技术（如试管婴儿）实现生育需求；骨质疏松：补充钙剂（每日1000-1500mg）及维生素D（每日800-1000IU），严重者可给予双膦酸盐治疗。五、随访与管理CF患者需终身规律随访，随访频率及内容如下：人群随访频率核心随访内容儿童患者每3个月1次生长发育评估（体重、身高、BMI）、肺功能（FEV1、FVC）、痰培养、汗液氯离子检测、营养指标、心理评估成人患者每6个月1次肺功能、胸部CT、痰培养、血糖监测、肝功能、营养评估、心理评估急性加重期出院后1个月内随访症状评估、肺功能、痰培养随访过程中需根据患者病情调整治疗方