2023年肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识

2023年肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识一、前言肝细胞癌（HepatocellularCarcinoma,HCC）是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，在中国其发病率和死亡率均位居恶性肿瘤前列，且多数患者确诊时已处于中晚期，传统治疗手段疗效有限。近年来，免疫检查点抑制剂的问世为HCC治疗带来了革命性突破，尤其是免疫联合治疗方案在延长患者生存、改善生活质量方面展现出显著优势。为进一步规范中国HCC患者免疫联合治疗的临床实践，整合多学科诊疗资源，由国内肝胆外科、肿瘤内科、介入科、病理科、影像科等领域专家共同制定本共识，为临床医师提供循证医学依据与实践指导。二、共识制定背景中国HCC患者具有独特的流行病学特征，约80%以上与乙型肝炎病毒（HBV）感染相关，且初诊时中晚期患者占比高，肿瘤负荷大、合并肝功能损伤的比例较高，传统的手术、介入、靶向治疗等单一手段难以满足临床需求。随着免疫治疗在HCC领域的研究深入，多项全球多中心及中国本土研究证实，免疫联合靶向、免疫联合化疗、免疫联合局部治疗等方案较单一治疗具有更优的疗效。但目前临床实践中仍存在治疗方案选择不规范、不良反应管理不统一、多学科协作不足等问题，因此亟需制定符合中国国情的多学科专家共识，以指导临床精准诊疗。三、肝细胞癌免疫联合治疗的免疫学基础HCC的发生发展与机体免疫抑制微环境密切相关，肿瘤细胞可通过表达PD-L1、CTLA-4配体等分子，激活免疫检查点通路，抑制T细胞的抗肿瘤活性，同时招募调节性T细胞（Treg）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）等免疫抑制细胞，形成免疫抑制微环境。免疫检查点抑制剂可阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等通路，恢复T细胞的抗肿瘤功能；而靶向治疗可抑制肿瘤血管生成，减少免疫抑制细胞的招募；局部治疗（如TACE、消融）可诱导肿瘤细胞坏死，释放肿瘤相关抗原，增强免疫应答。不同治疗手段的协同作用可有效打破免疫抑制微环境，实现1+1>2的治疗效果。四、不同临床分期肝细胞癌免疫联合治疗推荐4.1可切除肝细胞癌对于合并高危复发因素（肿瘤直径>5cm、多结节、微血管侵犯（MVI）阳性、卫星灶）的可切除HCC患者，推荐以下免疫联合治疗方案：仑伐替尼联合帕博利珠单抗作为新辅助治疗方案（1A类证据）：基于KEYNOTE-937研究亚组分析及中国人群扩展数据，该方案可显著提高病理学完全缓解率（pCR），降低术后复发风险；术后辅助治疗可继续采用原方案，持续1年。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼作为新辅助/辅助治疗备选方案（2A类证据）：国内Ⅱ期研究显示，该方案可提高患者的无病生存期（DFS），且安全性可控。4.2潜在可切除肝细胞癌对于初始不可切除但经治疗后有望转化为可切除的HCC患者，推荐：TACE联合卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（1B类证据）：该方案可有效缩小肿瘤体积，提高转化切除率，转化成功后可行根治性手术治疗。仑伐替尼联合帕博利珠单抗（1A类证据）：对于肿瘤负荷较大、门静脉分支侵犯的患者，该方案可快速缩小肿瘤，为手术切除创造条件。4.3局部进展期肝细胞癌对于无法手术切除的局部进展期HCC患者，推荐以下免疫联合局部治疗方案：TACE联合卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（1A类证据）：基于国内Ⅲ期研究（ORIENT-32），该方案可显著延长患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），是目前局部进展期HCC的标准治疗方案之一。TACE联合仑伐替尼+帕博利珠单抗（1B类证据）：全球多中心研究显示，该方案可提高客观缓解率（ORR），延缓疾病进展。放疗联合PD-1抑制剂（2A类证据）：对于合并门静脉主干侵犯或局部淋巴结转移的患者，放疗联合免疫治疗可增强局部控制率，延长生存时间。4.4晚期肝细胞癌4.4.1初治患者帕博利珠单抗联合仑伐替尼（1A类证据）：基于KEYNOTE-524研究，该方案的中位OS可达22.0个月，ORR达46%，是晚期HCC一线治疗的首选方案之一，尤其适用于肝功能Child-PughA级的患者。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（1A类证据）：ORIENT-32研究显示，该方案的中位OS达24.0个月，ORR达34.3%，且对于HBV感染相关HCC患者具有更优的疗效。信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（1A类证据）：基于ORIENT-32研究，该方案可显著延长患者的OS和PFS，安全性良好。4.4.2经治患者既往接受过靶向治疗或免疫治疗失败的患者，推荐纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（1B类证据）：基于CheckMate-040研究，该方案的ORR达31%，中位OS达15.6个月，为经治患者提供了有效的治疗选择。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（2A类证据）：对于既往接受过靶向治疗失败的患者，该方案仍可带来生存获益。五、免疫联合治疗相关不良反应的管理免疫联合治疗的不良反应主要包括免疫相关不良反应（irAEs）及靶向治疗/化疗相关不良反应，多学科团队需共同参与不良反应的评估与管理：皮肤毒性：1-2级（皮疹、瘙痒）可局部外用糖皮质激素+口服抗组胺药物，无需中断治疗；3-4级（剥脱性皮炎、大疱性皮炎）需暂停治疗，系统应用糖皮质激素（1-2mg/kg/d泼尼松等价物），好转后重启治疗需谨慎评估。胃肠道毒性：1-2级腹泻/结肠炎可给予蒙脱石散、益生菌等对症治疗；3-4级需暂停治疗，给予糖皮质激素，合并感染时需加用抗生素。内分泌毒性：甲状腺功能减退需补充甲状腺激素；垂体炎、肾上腺皮质功能减退需给予激素替代治疗，必要时永久停用免疫治疗。免疫相关性肺炎：1-2级可给予糖皮质激素，密切监测肺部影像学变化；3-4级需住院治疗，给予大剂量糖皮质激素，必要时加用免疫抑制剂。肝功能损伤：需区分免疫相关肝损伤与基础肝病加重，1-2级可给予保肝药物，密切监测肝功能；3-4级需暂停治疗，给予糖皮质激素，同时请肝病科医师会诊协助管理。六、多学科协作（MDT）模式的构建与实施6.1MDT团队组成：由肝胆外科、肿瘤内科、介入放射科、病理科、影像科、肝病科、放疗科、护理人员等组成，明确各成员职责，定期开展团队培训。6.2MDT运作机制：每周固定时间开展MDT会诊，针对初诊病例、疑难病例、治疗方案调整病例进行讨论，结合患者的肿瘤分期、肝功能状态、合并症等因素，制定个体化诊疗方案；由主管医师执行诊疗方案，定期随访评估疗效，出现不良反应或病情进展时及时组织再次MDT讨论调整方案。6.3MDT质量控制：建立MDT病例数据库，定期对诊疗方案的合理性、患者的疗效及安全性进行回顾性分析，持续改进MDT诊疗流程，提高诊疗质量。七、展望未来HCC免疫联合治疗的发展方向包括：探索新的免疫靶点（如LAG-3、TIGIT）及双