【《关于门静脉高压症的研究国内外文献综述》6600字】

关于门静脉高压症的研究国内外文献综述目录TOC\o"1-3"\h\u26955关于门静脉高压症的研究国内外文献综述 153571.1定义 182351.2发病机制 1135581.3临床表现 2287221.4检查方法 3148641.5防治 5287851.6预后 715696参考文献 7门静脉高压症（portalhypertension，PH）是世界范围内的常见疾病，其在我国发病率及病死率均很高。多数继发于肝硬化，少数由门静脉或肝静脉梗阻以及原因不明的其他因素引起，在我国以肝炎后肝硬化所致的PH居多[1]。据报道，我国大约4亿人患有肝脏疾病，其中感染乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎患者约1.06亿，酒精性肝病患者约6000万。门脉高压症在我国发病率及死亡率很高，危害性高。1.1定义PH是门静脉系统门体压力梯度增加引起的症候群。门静脉高压可由肝前性异常(如门静脉或脾静脉血栓形成)、肝后性异常(如布加氏综合征)或肝内非肝硬化原因(如血吸虫病、肝窦阻塞综合征)引起，到目前为止，肝硬化是门静脉高压症最常见的原因。在肝硬化PH患者中，门体压力梯度是通过测量肝静脉楔入压减去肝静脉自由压从而得到肝静脉压力梯度(hepaticvenouspressuregradient,HVPG)来进行评估（图1-1所示）。正常的HVPG为3-5mmHg。将HVPG≥5mmHg定义为门静脉高压，而HVPG超过10mmHg定义为临床显著的门静脉高压[2]。1.2发病机制PH的发病机制复杂，主要原因为肝内血管阻力的增加以及内脏高动力循环导致肝脏及全身循环系统的血流动力学异常，从而促使门静脉高压症的发生和进展。其中，肝窦结构改变引起的门静脉系统（portalveinsystem，PVS）阻力增加是始动因素。慢性肝病进展过程中，肝细胞的坏死再生和肝小叶纤维组织增生，使得肝窦受压变窄甚至闭塞，以致由门静脉流入肝小叶中央静脉的血流受阻，血液淤滞在肝外门静脉系统，门静脉压力升高，门-体静脉交通支开放，侧支循环形成[3]。此外，一些血管活性物质的增加引起的内脏高动力循环参与促进PH的发展，肝硬化时由于肝功能受损，肝脏对循环系统中血管活性物质的灭活能力下降，侧枝循环的形成又可利于这些物质逃避肝脏的灭活，这些活性物质可以使内脏血管过度扩张、肝内血管阻力增加，门静脉血流淤滞，导致PVS高阻力低动力与内脏循环低阻力高动力，促使门静脉压力进一步升高，PVS的侧支循环形成增加。如内源性一氧化碳、一氧化氮、前列腺素I2、5-羟色胺、环氧化酶、内皮素-1和血管内皮生长因子等，其中，内皮素-1可作用于肝星状细胞，引起肝窦内皮细胞收缩，使门静脉压力升高；血管内皮生长因子可促进血管生成，在侧支循环的形成和内脏的高动力循环的维持过程中起着重要作用[4]。图1-1门脉高压症的发病机制[5]1.3临床表现门静脉高压状态下，肝内外血管会出现一系列适应性病理改变，进而产生各种并发症，如脾脏肿大和脾功能亢进、食管胃底静脉曲张（gastroesophagealvarices,GOV）、腹水、肝性脑病等。充血性脾肿大是PH患者首先出现的并发症。因门静脉主干（portalvein，PV）是由肠系膜上静脉（superiormesentericvein，SMV）和脾静脉（splenicvein，SV）相汇合而成，SV是门静脉的主要属支，门静脉血流淤滞可导致SV内高压，出现充血性脾肿大，门静脉高压时可出现脾窦扩张，脾内纤维组织增生，单核-巨噬细胞增生和吞噬红细胞，进而外周血细胞减少，最常见的为白细胞和血小板减少，称为脾功能亢进。食管胃底静脉曲张及破裂出血是PH患者最主要、最危险的并发症。门静脉压力增高时门静脉系与腔静脉系之间的交通支开放，主要有胃底、食管下段交通支，直肠下段、肛管交通支，前腹壁交通支，腹膜后交通支。其中胃底、食管下段交通支离门静脉主干最近，受影响最为显著，可发生严重静脉曲张甚至破裂出血。Wang等[6]对我国8000余例肝硬化患者的数据进行了分析，结果显示其发病率高达55.6%。门静脉高压时压力传递涉及门腔静脉侧支循环的发展，主要是胃和食管静脉曲张。肝硬化PH患者静脉曲张的患病率为80-90%[7]。食管或胃底静脉曲张的患者每年发生出血的比率为10-30%，当患者进食坚硬实物等诱因存在时可能出现上消化道出血，静脉曲张出血是肝硬化患者死亡的主要原因之一[8]。静脉曲张出血首发期间的死亡率高达20-30%，这增加了Child-PughC级肝硬化住院患者的死亡率[9]。GOV较明显时，可出现明显食欲减退、腹胀、反酸、呃逆等不适。病变严重时可出现曲张破裂出血，表现为呕鲜红色或暗红色血液，若出血量大，在肠道内细菌等化学作用下出现黑便。当上消化道出血量较多时，表现为心悸、头晕、黑曚、皮肤苍白、湿冷、血压下降等失血性休克症状。严重时患者可能危及生命而出现死亡。腹水是PH患者出现较晚的并发症。门静脉压力升高，使门静脉系统毛细血管床的滤过压增高，同时肝功能损害引起的低蛋白血症，血浆胶体渗透压下降及淋巴回流障碍，促使液体从肝表面、肠浆膜面漏入腹腔而形成腹水。门脉高压症时虽然静脉内血流量增加，但中心循环血流量却是减少的，其刺激醛固酮分泌增多，导致水钠潴留而加剧腹水形成。肝性脑病是PH患者体内物质代谢障碍而出现的并发症。门静脉高压症时由于自身门体血流短路或手术分流，造成大量门静脉血流绕过肝细胞或因肝实质细胞功能严重受损，导致有毒物质（氨、硫醇、γ-氨基丁酸）不能代谢与解毒而直接进入体循环，从而对脑产生毒性作用并出现精神神经综合征，称为肝性脑病。门静脉高压症患者发展为肝性脑病的不到10%，常因肠道出血、感染、过量摄入蛋白质、镇静药、利尿剂而诱发。1.4检查方法PH诊断的金标准为HVPG，但由于其是有创操作，且难度较大，在临床实践中应用受限。其他常用的临床辅助检查方法有：实验室检查、上消化道内镜、多普勒超声（dopplerultrasound，DU）、计算机断层扫描（computedtomography，CT）和磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）及血管造影等影像学等。对于肝硬化的患者，如出现呕血、黑便等非特异性症状以及GOV、肝性脑病、腹水等并发症，查体时如能发现肝掌、蜘蛛痣或触及脾脏时，也应考虑门脉高压症。1）实验室检查实验室检查可反映患者肝功能损伤、凝血异常、血细胞及血小板减少。PH患者出现肝功能损害时，转氨酶升高、白蛋白下降、球蛋白增加，白球比例倒置；同时，肝脏合成凝血因子功能受损，多数凝血酶原和凝血因子水平均降低，常用的凝血状态监测的指标，如PT、活化部分凝血活酶时间（activepartthrombintime，APTT），在一定程度上可以反应肝功能受损程度。PH患者出现脾功能亢进时，白细胞、红细胞、血小板减少，而出血、营养不良、溶血或骨髓抑制时可以引起贫血。甲胎蛋白明显增高时，提示患者已发生PH并发症，可能出现原发性肝癌。由于这些实验室检查便捷、经济、可反复检查且结果迅速可查，在临床实践中广泛应用。2）内镜检查上消化道内镜检查是诊断食GOV及出血的可靠标准,当上消化道内镜明确存在GOV时可协助诊断门静脉高压症。《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》(2016年版)[10]推荐采用上消化道内镜检查明确PH患者是否存在GOV并评估食管胃底静脉曲张破裂出血（esophagogastricvaricealbleeding，EVB）的风险。上消化道内径检查可以明确患者静脉曲张的部位及程度，也可在内镜直视下明确是否存在食管胃底静脉曲张破裂出血等情况（图1-3）。近年来胶囊内镜也应用于GOV的检查，Guturu等对631例PH患者进行Meta分析研究表明胶囊内镜检查用于诊断GOV的敏感性及特异性较高，分别为83%和85%[11]。Colli等研究表明胶囊内镜诊断PH患者GOV的敏感性和特异性较高[12]，相对于上消化道内镜，胶囊内镜为无创性检查，在判断GOV是否存在及其程度等方面效果欠佳，准确性尚未达到临床医生的需求。超声内镜（endoscopicultrasound，EUS）可在上消化道内镜的条件下，显示更多食管胃底内部结构特征及相应血供情况，进而为门脉高压症患者GOV的早期诊断提供依据[13]。虽然上消化道内镜可显示曲张静脉形态、程度等信息，但其无法对曲张静脉管径进行定量测量，除此之外，它在临床实践应用中存在局限性：首先检查为侵入性操作，会给患者带来恶心、呕吐等不适及一定程度的痛苦，患者依从性差；其次患者会因口腔插入内镜而出现喉痉挛等不适，进而引起内镜无法进入消化道甚至可能造成误吸及肺部感染；除此之外上消化道内镜检查加重了肝硬化PH患者的经济负担。无痛胃镜的应用可减轻患者痛苦，增加舒适感，对于心肺功能差的患者不适宜，它还存在麻醉风险，使用镇静药物可能会增加肝性脑病发生的几率，并且整个检查过程比较费时。图1-2门脉高压症患者内镜下可见食管胃底静脉曲张3）影像学检查影像学检查是肝硬化PH的重要辅助诊断方法，不同的检查方法诊断价值不同。多普勒超声（dopplerultrasound，DU）、计算机断层扫描（computedtomography，CT）和磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）及血管造影等影像学可以显示侧支血管的存在，门静脉血流的改变，脾肿大和腹水，从而支持PH的诊断。DU检查便宜快捷，但敏感性和特异性受患者个体情况以及超声科医生检查操作水平的影响。上腹部增强CT、CT血管成像（computeredtomographyangiography，CTA）或磁共振血管成像（magneticresonanceangiography，MRA）可以定位肝硬化PH患者静脉曲张部位，在一定程度上反映PH的程度及侧枝循环发展情况，也可作为手术治疗前评价PVS血管有无血栓的主要影像学手段。1.5防治PH的治疗目的以缓解食管胃底静脉曲张、上消化道出血和脾功能亢进为主要目标，同时兼顾改善肝功能、预防肝癌发生和治疗腹水，治疗方式包括药物治疗、内镜治疗、介入治疗和外科手术。药物治疗主要针对降低肝硬化PH患者门静脉压力。由于内脏血管扩张是门静脉压症发生发展的主要环节，非选择性β受体阻滞剂(nonselectivebetablockers，NSBBs)、特利加压素、生长抑素及其类似物(奥曲肽、伏曲肽)等可导致内脏血管收缩的药物可降低门静脉压力，目前这些药物已广泛应用于肝硬化PH的治疗。普萘洛尔和纳多洛尔等NSBBs通过β1阻滞(减少心输出量)和β2阻滞(内脏血管收缩)减少门脉血流量[14,15]。卡维地洛是一种NSBBs，可以通过收缩内脏血管来降低门静脉压力、同时扩张肝内血管和降低肝内压力来降低门静脉压力。有研究表明卡维地洛降低门静脉压力的作用明显大于其他非甾体抗炎药、普萘洛尔或纳多洛尔[16]。然而，卡维地洛也能引起更显著的动脉压下降。其最佳剂量为每天12.5毫克，因为较高剂量的卡维地洛对降低动脉压较高的情况下对降低门静脉压力及预防GOV没有额外益处[17,18]。最近的研究表明辛伐他汀可增强内皮型一氧化氮合酶活性，上调一氧化氮的产生，进而导致肝内血管扩张和门静脉压力降低[19,20]。然而,辛伐他汀对PH作用的确切机制尚不清楚。内镜治疗包括内镜注射硬化疗法(endoscopicinjectionsclerotherapy，EIS)，内镜套扎术(endoscopicbandligation，EBL)，内镜静脉曲张闭塞术(endoscopicvaricealobturation，EVO)等。其中内镜注射硬化疗法是一种将硬化剂(如油酸乙醇胺、硫酸十四烷基酯或无水酒精)直接注射到曲张静脉或其周围区域的方法，该方法可导致内皮细胞损伤和静脉曲张血栓形成，进而导致静脉曲张硬化和消退。然而，EIS存在一些并发症，如肺水肿、肾功能衰竭、食管溃疡、狭窄、穿孔和静脉曲张再出血[21]。内镜静脉曲张闭塞术被认为是治疗PH患者胃底静脉曲张急性出血和防止再出血的有效方法[22]。氰基丙烯酸酯胶直接注入胃静脉，然后迅速聚合，堵塞静脉曲张的管腔，导致静脉曲张出血停止，在EVO过程中可以重复注射，直到很难用导管或活组织检查钳触及静脉曲张。粘合剂逐渐诱导炎症反应和血管内皮细胞的清除，导致静脉曲张的消退。但EVO与感染、发烧、穿孔、胃溃疡、内窥镜损伤和腹膜炎等并发症有关。此外，它有栓塞的风险[23]。而随着内镜套扎术不断发展，EBL术后患者总体存活率高、再出血风险低、不良反应少。EBL已取代EIS成为治疗食管静脉曲张破裂出血的一线治疗方法[24]。与EIS、EVO相比，EBL具有更好的有效性和安全性。PH患者的介入治疗常采用经颈静脉肝内门体分流术(transjugularintrahepaticportosystemicshunt，TIPS)，其是一种介入放射手术方法，通过置入支架在肝静脉和门静脉之间建立直接通路以降低门静脉高压。TIPS已经成为治疗门静脉高压症并发症(包括食管静脉曲张及出血、顽固性肝硬化腹水、肝性胸腔积液、肝肾和肝肺综合征)以及布加氏综合征和静脉闭塞症的常用方法。通过降低门静脉压力，减少曲张静脉的血流量来控制静脉曲张及出血，并控制由门脉高压引起的其他并发症（图1-4）。有研究报道对内镜治疗和预防无效胃底静脉曲张破裂出血的患者，应用TIPS治疗手术成功率、手术相关死亡率、30天死亡率分别为93-100%、0-2%、3-15%[25,26]。球囊闭塞逆行经静脉闭塞术(Balloon-occludedretrogradetransvenousobliteration，BRTO)是一种治疗肝硬化PH胃底静脉曲张和异位静脉曲张出血的介入放射学技术[27]。BRTO术是通过胃肾或胃腔分流将血管内硬化剂(如油酸乙醇胺)注入胃底曲张静脉，同时逆行球囊阻断曲张静脉的血流，从而诱发胃底静脉曲张的血栓闭塞。由于BRTO具有增加门静脉血流量的潜力，可用于肝功能受损和肝性脑病患者[28]。近年来栓塞辅助逆行经静脉闭塞术（plug-assistedretrogradetransvenousobliteration，PARTO）被认为是改良的BRTO，可减少与硬化剂和球囊留置相关的BRTO并发症[29]。目前，以分流术和断流术为主导的外科治疗是我国PH的主要治疗方式[30]。虽然药物治疗、消化道内镜下治疗及介入治疗技术在不断发展，在治疗肝硬化PH并发症GOV及出血方面有不错的疗效，但仍然不能取代外科手术在治疗肝硬化PH及预防GOV出血的地位[31]。早期外科治疗的首要目的是有效降低门静脉压力，最早应用的是分流术，即将门静脉血流向腔静脉分流，该术式降低门静脉压力的效果显著，同时可改善胃的血液循环，减轻门静脉高压性胃病，但分流术使门静脉入肝血流减少，可导致术后肝功能进一步损害，肝性脑病的发生率高。对于合并脾功能亢进、严重食管胃底静脉曲张或破裂出血的患者，断流术是目前最为有效的治疗方式。断流术通过阻断门奇静脉间的反常血流，制止食管胃底曲张静脉破裂出血的同时，又保证了门静脉入肝血流，利于肝功能恢复，降低肝性脑病发生率。此外，随着医疗技术的发展和临床认识的深入，以腹腔镜为主的一系列微创治疗手段开始应用于PH的临床治疗中，此类手术方式各有优点，但也有一定的局限性，临床诊疗过程中须结合患者病情制订个体化、有针对性的治疗方案。1.6预后PH患者并发症的发生及严重程度是其预后的影响因素。其中GOV是肝硬化PH患者发生不良预后的危险因素。GOV是否存在及不同程度的GOV患者其预后不同。肝硬化PH进展至严重程度时，可出现严重GOV、消化道溃疡甚至上消化道出血。Isabelle等研究发现肝硬化PH患者中，存在GOV组相比于无GOV组肝功能损害的风险及死亡率均明显升高[32]。Lee等对241例肝硬化患者进行生存分析，上腹部CT中存在GOV相比于无GOV者在肝部分切除术后，肝衰竭发生率明显增高（53.3%vs28.2%,P＜0.05），危险度增高（HR=2.60[1.56-4.39],P<0.001）[33]。Zheng等对248例肝硬化消化道溃疡出血及402例肝硬化GOV患者生存研究，肝硬化GOV组有更多的患者进行了输血（75.87％vs52.42％，P<0.01），并输注了更多单位的红细胞（7.08±7.00vs7.32±5.69，P<0.01），在随访的42天内，肝硬化静脉曲张破裂出血组29例患者及肝硬化消化道溃疡出血组24例患者死亡[34]。GOV存在是肝硬化PH患者预后不良的危险因素，因此能够早期识别及预测食管胃底静脉曲张并进行防治显得至关重要。自发性腹膜炎、肝性脑病等其它PH并发症也是影响其预后的因素，会致使患者发生预后不良。参考文献WangFS,FanJG,ZhangZ,etal.Theglobalburdenofliverdisease:themajorimpactofChina[J].Hepatology,2014,60(6):2099-2108.BloomS,KempW,LubelJ.Portalhypertension:pathophysiology,diagnosisandmanagement[J].InternMedJ.2015,45(1):16-26.KehlO,BuhlerH,StammB,etal.Endoscopicremovalofalarge,obstructingandbleedingduodenalBrunner'sglandadenoma[J].Endoscopy,1985,17(6):231-232.张莉娟,王小众.液递物质与门静脉高压症[J].世界华人消化杂志,2000,8(11):1280-1281.TurcoL,Garcia-TsaoG.PortalHypertension:PathogenesisandDiagnosis[J].ClinLiverDis.2019,23(4):573-587.WangX,LinSX,TaoJ,etal.StudyoflivercirrhosisovertenconsecutiveyearsinSouthernChina[J].WorldJGastroenterol,2014,20(37):13546-13555.[J]D’AmicoG,Garcia-TsaoG,PagliaroL.NaturalHistoryandPrognosticIndicatorsofSurvivalinCirrhosis:ASystematicReviewof118Studies[J].J.Hepatol.2006,44:217-231.CarbonellN,PauwelsA,SerfatyL,etal.ImprovedSurvivalafterVaricealBleedinginPatientswithCirrhosisoverthePastTwoDecades[J].Hepatology2004,40,:652-659.中华医学会肝病学分会,中华医学会消化病学分会,中华医学会内镜学分会.肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南（2016年版）[J].中国肝脏病杂志,2016,8(1):1-18.GuturuP,SagiSV,AhnD,etal.CapsuleendoscopywithPILLCAMESOfordetectingesophagealvarices:ametaanalysis[J].MinervaGastroenterolDietol,2011,57:1-11.ColliA,GanaJC,TurnerD,etal,Capsuleendoscopyforthediagnosisofoesophagealvaricesinpeoplewithchronicliverdiseaseorportalveinthrombosis[J].CochraneDatabaseSystRev,2014,10:CD008760.HammoudGM,IbdahJA.Utilityofendoscopicultrasoundinpatientswithportalhypertension[J].WorldJGastroenterol,2014,20:14230-14236.BoschJ,BerzigottiA,Garcia-PaganJC,etal,Themanagementofportalhypertension:rationalbasis,availabletreatmentsandfutureoptions[J].JHepatol2008,48:68-92.DeFranchisR.Expandingconsensusinportalhypertension:ReportoftheBavenoVIConsensusWorkshop:Stratifyingriskandindividualizingcareforportalhypertension[J].JHepatol2015,63:743-752.SinagraE,PerriconeG,D’AmicoM,etal.Systematicreviewwithmeta-analysis:thehaemodynamiceffectsofcarvedilolcomparedwithpropranololforportalhypertensionincirrhosis[J].AlimentPharmacolTher2014,39:557-568.BañaresR,MoitinhoE,MatillaA,etal.Randomizedcomparisonoflong-termcarvedilolandpropranololadministrationinthetreatmentofportalhypertensionincirrhosis[J].Hepatology2002,36:1367-1373.ReibergerT,UlbrichG,FerlitschA,etal.Carvedilolforprimaryprophylaxisofvaricealbleedingincirrhoticpatientswithhaemodynamicnon-responsetopropranolol[J].Gut2013,62:1634-1641.AbraldesJG,Rodríguez-VilarruplaA,GrauperaM,etal.SimvastatintreatmentimprovesliversinusoidalendothelialdysfunctioninCCl4cirrhoticrats[J].JHepatol2007,46:1040-1046.AbraldesJG,AlbillosA,BañaresR,etal.Simvastatinlowersportalpressureinpatientswithcirrhosisandportalhypertension:arandomizedcontrolledtrial.Gastroenterology2009,136:1651-1658.Infante-RivardC,EsnaolaS,VilleneuveJP.Roleofendoscopicvaricealsclerotherapyinthelong-termmanagementofvaricealbleeding:ameta-analysis.Gastroenterology1989,96:1087-1092.LoGH,LaiKH,ChengJS,ChenMH,ChiangHT.Aprospective,randomizedtrialofbutylcyanoacrylateinjectionversusbandligationinthemanagementofbleedinggastricvarices[J].Hepatology2001,33:1060-1064.ChengLF,WangZQ,LiCZ,LinW,YeoAE,JinB.Lowincidenceofcomplicationsfromendoscopicgastricvaricealobturationwithbutylcyanoacrylate[J].ClinGastroenterolHepatol2010,8:760-766.Infante-Riv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