《保健食品人群试用研究技术指导原则（试行）》

《保健食品人群试用研究技术指导原则（试行）》本指导原则适用于声称具有特定保健功能、不以治疗疾病为目的的保健食品上市前的人群试用研究，不适用于仅补充维生素、矿物质等营养物质的保健食品，特殊医学用途食品、药品的临床研究也不适用本指导原则要求。研究开展需严格遵循三项基本原则，首先是伦理优先原则，所有研究必须符合世界医学大会《赫尔辛基宣言》确立的伦理准则，研究方案需经具有资质的伦理审查委员会独立审查通过后方可实施，研究者必须获得所有受试者或其法定监护人签署的知情同意书，充分告知研究目的、流程、潜在收益与可能的风险，受试者享有随时退出研究的权利且无需承担任何不利后果，研究全流程需对受试者个人信息严格保密，涉及老年人、儿童、孕妇等弱势群体的研究需设置额外伦理保护机制，针对儿童的研究需同时获得监护人知情同意及儿童本人的自主同意意愿，针对孕妇的研究需严格评估风险收益比，仅当研究对该人群存在直接获益且无更低风险替代方案时方可开展。其次是科学性原则，研究设计需符合流行病学、循证医学基本要求，所有数据采集、记录、分析过程需真实、完整、可追溯，研究实施需严格遵循预先审定的方案，不得随意调整研究指标、样本量、随访周期，确需调整的需重新提交伦理审查并完成备案，研究结果分析需采用公认的统计学方法，不得选择性报告阳性结果、隐瞒阴性结果或不良事件相关数据。第三是风险可控原则，研究启动前需完成全部规定的毒理学安全性评价、功能学动物实验，确认受试样品安全性风险处于可接受范围后方可启动人群研究，研究过程中需设置独立的安全监测专员，对所有不良事件进行全流程记录、评估与随访，发生严重不良事件时需在24小时内上报伦理委员会及属地市场监督管理部门，必要时立即终止全部研究工作。受试样品需满足相关要求，受试样品必须是按照申报的生产工艺、质量标准规模化生产的连续三批样品中的任意一批，质量符合相应食品安全国家标准及产品注册申报的质量要求，需明确标注受试样品的规格、剂型、推荐食用量、食用方法、保质期、储存条件，研究期间样品储存需严格符合要求，不得使用过期、变质、受污染的样品。对照用安慰剂需在外观、颜色、气味、剂型、单剂重量上与受试样品完全一致，且不含任何受试产品的功效成分，安慰剂本身需符合食品安全要求，不会对人体产生任何不良影响。设置阳性对照的研究，阳性对照品应选择已获批上市、功能声称与受试产品完全一致、市场认可度高的合法保健食品，不得使用药品作为阳性对照品。开展研究的机构需为具有独立法人资格的医疗机构、疾病预防控制机构、大专院校或科研院所，具备匹配的研究场地、检测设备、人员配置，建立完善的研究质量管理体系，研究负责人需具有相关专业副高级以上技术职称，具备3年以上人群研究相关工作经验，所有参与研究的人员需经过药物临床试验质量管理规范相关培训及本研究方案专项培训，熟悉受试样品特性、研究流程、不良事件处置规范，研究机构需设置专门的档案管理人员，所有研究资料需保存至产品上市后至少5年，未获批上市的产品相关研究资料需保存至研究结束后至少10年。受试者纳入需符合相应标准，需属于受试产品声称的适宜人群范围，18周岁以上的成年受试者需自愿参与研究并签署知情同意书，能够配合完成随访及数据采集工作，针对特定健康状态人群的研究，受试者的相关生理指标需符合预先设定的纳入标准，如针对血脂偏高人群的研究，受试者血脂指标需达到方案设定的偏高阈值，且未服用相关调节血脂药物，或已停药满4周以上，洗脱期时长需根据所服药物半衰期确定，至少不低于5个药物半衰期。受试者排除标准包括对受试样品所含成分过敏者，合并心脑血管、肝、肾、造血系统等严重原发性疾病者，精神疾病患者，妊娠或哺乳期妇女，近3个月内参与过其他临床试验或保健食品试用研究者，近1个月内服用过与受试产品功能相关的药品、保健食品或特殊膳食食品者，以及研究者判断存在其他不适宜参与研究情况的人群。受试者出现以下情况需退出研究，包括受试者主动要求退出的，研究过程中出现严重不良事件或持续无法缓解的轻度不良事件，经研究者判断需退出的，受试者未按要求食用受试样品，依从性低于80%或高于120%的，研究过程中擅自服用与受试功能相关的药品、保健食品的，以及研究期间失访的，脱落的受试者需尽可能记录脱落原因，其相关安全数据仍需纳入安全性分析集。研究设计需符合相关规范，单组设计的研究样本量不得少于100例，设置对照组的研究每组样本量不得少于50例，针对孕妇、儿童等特殊人群的研究，样本量可根据实际情况适当调整，但需经统计学计算保证检验效能达到80%以上，一类错误α设定为0.05，采用双侧检验，样本量计算时需额外计入20%的脱落率。研究优先采用随机、双盲、安慰剂对照设计，也可根据产品特点采用自身前后对照、阳性对照设计，其中自身前后对照仅适用于客观指标稳定、不受时间因素干扰的功能声称，如改善睡眠、缓解体力疲劳等，采用阳性对照设计的研究需同时设置安慰剂对照排除安慰剂效应，证明受试产品功能不劣于阳性对照品。观察周期需根据产品功能声称、功效成分作用机制确定，最短不得少于产品声称的见效时间，其中调节肠道菌群的产品观察周期不得少于7天，增强免疫力的产品不得少于30天，辅助降血脂的产品不得少于45天，所有产品的观察周期最长不得超过6个月，确需更长观察周期的研究需单独向市场监管部门提交申请并说明理由。观察指标分为安全性指标与功能性指标两类，安全性指标首先包括受试者体温、心率、血压、呼吸等生命体征，需在研究前后各检测一次，其次为血常规、尿常规、便常规、肝功能（谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素）、肾功能（肌酐、尿素氮）等常规生化指标，研究前后各检测一次，观察周期超过3个月的需在研究中期增加一次检测，此外需对所有不良事件进行全流程观察，研究期间受试者出现的任何不适症状都需完整记录，包括症状发生时间、严重程度、持续时间、处理措施、转归，由研究者判断不良事件与受试产品的相关性，分为肯定相关、很可能相关、可能相关、可能无关、无关五类，前三类计入不良反应发生率。功能性指标需根据产品具体功能声称设定，所有指标需采用公认、可量化的检测方法，如辅助降血糖的产品需检测空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白，改善记忆的产品需采用韦氏记忆量表或临床记忆量表等公认工具进行检测，不得采用主观、无科学依据的评价指标，功能性指标需在研究开始前、研究结束后各检测一次，需动态观察的指标可在研究中期增设检测点，所有检测方法需在研究方案中明确标注，检测机构需具备相应检测资质，检测人员需经专项培训，保证检测结果的准确性与重复性。研究实施过程需严格规范，分组需采用计算机生成的随机序列，随机序列由不参与受试者纳入、指标评价的专人保管，分组采用隐藏措施，不得提前泄露分组信息。双盲设计的研究中，受试样品、安慰剂、阳性对照品需采用统一包装与编码，研究者、受试者、数据统计人员均不知晓分组情况，直至研究结束、数据锁定后方可揭盲，研究过程中出现严重不良事件需紧急揭盲的，需经研究负责人、伦理委员会共同同意，记录揭盲时间、原因、涉及的受试者编号，该受试者后续数据不再纳入有效性分析集。研究过程中需采用多重措施保障受试者依从性，每次发放样品时记录发放量，随访时回收剩余样品计算食用量，同时采用打卡、电话提醒、食用日记等方式记录受试者食用情况，依从性计算公式为实际食用量/应食用量×100%，依从性处于80%-120%区间的视为依从性良好，纳入符合方案集分析。所有研究数据需及时、准确、完整记录在病例报告表中，不得随意涂改，确需修改的需采用横线划去原记录，保证原记录清晰可见，签署修改人姓名与修改日期，所有原始数据需与病例报告表内容一致，数据录入采用双人双录方式，录入完成后进行逻辑核查，发现问题及时核对原始记录修正，数据锁定后不得再进行任何调整。统计分析需遵循预先制定的统计分析计划，不得在数据锁定后修改统计方法，需采用三套分析集开展分析，全分析集涵盖所有纳入研究、至少服用过一次受试样品、有至少一次有效性评价数据的受试者，用于主要有效性指标分析，采用意向性分析原则，缺失数据采用多重插补等公认方法填补；符合方案集涵盖依从性良好、完成全部研究流程、未违反研究方案的受试者，用于敏感性分析，验证全分析集结果的可靠性；安全分析集涵盖所有至少服用过一次受试样品、有至少一次安全性评价数据的受试者，用于安全性指标分析。统计方法需根据指标类型选择，符合正态分布的计量资料采用t检验或方差分析，不符合正态分布的计量资料采用非参数检验，计数资料采用卡方检验或Fisher确切概率法，等级资料采用秩和检验，显著性水平设定为双侧p<0.05为差异有统计学意义，统计结果需同时报告效应值及95%可信区间，不得仅报告p值。研究报告需完整准确反映全部研究情况，内容包括研究摘要、研究背景、研究目的、研究设计、受试样品信息、研究机构与人员信息、受试者纳入排除与脱落情况、观察指标与检测方法、研究实施过程、统计分析结果、安全性评价、功能评价、研究结论，同时需附伦理审查意见、知情同意书模板、所有受试者基本信息列表、不良事件记录表、统计分析报告、原始检测报告复印件，研究报告需由研究负责人签字并加盖研究机构公章，研究机构及研究负责人对报告真实性承担全部责任，不得篡改、隐瞒研究结果，若研究结果与预先假设不一致需如实报告并分析原因。针对特殊人群的研究需满足额外要求，针对老年人的研究，60岁以上受试者占比不得低于30%，需充分考虑老年人合并用药、肝肾功能减退的生理特点，适当增加安全性指标检测频次；针对儿童的研究仅可纳入3周岁以上儿童，研究启动前需充分评估安全性风险，研究全程需有监护人全程陪同，采用适合儿童的随访方式，不得对儿童造成心理或身体伤害；针对孕妇的研究仅可开展