《创新药一期临床伦理审查要点及判定依据（试行）》

《创新药一期临床伦理审查要点及判定依据（试行）》首先明确所有审查工作需严格遵循《世界医学大会赫尔辛基宣言》《药物临床试验质量管理规范》《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》的核心要求，以受试者权益保障为首要原则，所有审查结论需经伦理委员会全体参会委员三分之二以上同意方可生效，具体审查要点及判定依据如下：第一部分，试验科学性审查。第一，非临床研究数据充分性审查。判定依据：所有提交的非临床研究数据需全部在符合《药物非临床研究质量管理规范》要求的实验室完成，原始记录可溯源，针对小分子创新药，需提交完整的急性毒性、至少2种动物的重复给药毒性、遗传毒性、生殖毒性（若入组育龄期受试者）、局部刺激性、毒代动力学、药效学研究数据，动物实验中获得的最大耐受剂量对应的暴露量需至少达到预期人体最大给药剂量的3倍以上，未发现剂量依赖性的不可逆脏器损伤、生殖毒性、遗传毒性等重大安全性风险信号；针对抗体类、蛋白类大分子创新药，需额外提供免疫原性、免疫毒性、种属特异性的专项研究数据，明确交叉反应风险；针对细胞治疗、基因治疗、溶瘤病毒等前沿创新药，需额外提交成瘤性、脱靶效应、插入突变风险、体内存续周期、水平传播风险的专项研究数据，非临床数据存在重大缺失、核心安全性指标不合格、未完成必要的动物实验的项目，直接判定为不通过。第二，试验方案设计合理性审查。判定依据：一期临床试验的核心研究目的必须为评估药物的人体安全性、耐受性、药代动力学特征，不得将疗效指标作为首要研究终点，仅可将疗效相关指标作为次要探索终点。剂量爬坡设计需符合伦理风险最小化原则，采用改良斐波那契设计的，剂量递增系数不得超过100%，采用加速滴定设计的，需明确仅在低剂量组使用单例受试者爬坡，进入预期有效剂量区间后必须转为至少3例/队列的爬坡规则，需明确剂量限制性毒性（DLT）的明确定义、爬坡停止阈值、最大耐受剂量（MTD）判定标准，设置独立的数据安全监查委员会（DSMB），明确DSMB的组成、监查频次、触发临时监查的不良事件阈值，DSMB成员不得与申办方存在利益关联。队列规模设置需符合必要性原则，健康受试者队列总人数原则上不得超过80例，患者队列总人数不得超过100例，不得为探索后续适应症无限制扩大一期样本量。试验设置对照的，需明确安慰剂或阳性对照药选择的必要性，针对存在明确标准治疗方案的晚期肿瘤、慢病等患者人群，不得采用安慰剂对照，不得要求受试者入组后停止正在接受的有效常规治疗。试验方案中需明确所有不良事件的分级标准、上报流程、对应处置预案，针对可能出现的重度不良事件，需明确定点救治医院、绿色通道、专属救治医生、备用药物储备等配套措施，无明确不良事件处置预案的项目不予通过。第二部分，受试者风险受益评估审查。第一，风险控制措施完备性审查。判定依据：需对试验全流程的潜在风险进行分层梳理，明确轻度风险（如一过性恶心、头痛、注射部位轻微红肿）、中度风险（如肝酶升高超过3倍正常值上限、中性粒细胞计数降至1.0×10^9/L以下、轻度过敏反应）、重度风险（如严重过敏反应、脏器功能不可逆损伤、死亡、感染性病原传播）的对应处置流程、责任主体、救治路径。申办方必须为所有受试者购买足额的临床试验责任保险，针对小分子、大分子常规创新药，单人保额不得低于50万元人民币，针对细胞治疗、基因治疗等前沿高风险创新药，单人保额不得低于200万元人民币，保险覆盖期限需至少覆盖最后一例受试者给药后2年，针对体内存续期超过2年的基因治疗、CAR-T产品，保险覆盖期限需延长至药物体内存续期满后1年。需明确发生试验相关不良事件时，所有救治、康复、护理等费用全部由申办方承担，不得要求受试者或其家属通过医保报销或自行支付任何相关费用，同时明确发生试验相关损伤、残疾、死亡时的补偿标准、申请流程、赔付时限，补偿金额不得低于国家相关人身损害赔偿标准的上限，无明确风险处置方案、保险保额不足、救济渠道不明确的项目不予通过。第二，受益合理性审查。判定依据：针对健康受试者，仅可支付合理的误工补偿、交通补贴、营养补贴，总补偿金额不得超过研究所在地上一年度城镇非私营单位在岗职工月平均工资的3倍，不得设置过高的补偿金额诱导受试者忽视潜在风险主动入组，补偿需分阶段发放，不得在入组时一次性全额发放，避免受试者为获得补偿隐瞒自身健康风险或在出现不良事件时不及时上报。针对无有效治疗手段的晚期肿瘤、罕见病等患者受试者，需明确试验相关的所有给药、检查、随访费用全部由申办方承担，不得要求受试者支付任何与试验相关的费用，同时需结合非临床研究数据评估潜在获益概率，若非临床数据显示药物潜在有效率低于10%且重度不良反应发生率超过30%，原则上不予通过，不得向受试者承诺确定性的疗效获益。第三部分，知情同意审查。第一，知情同意书内容合规性审查。判定依据：知情同意书需采用符合当地通用语言的通俗易懂表述，避免使用生僻专业术语，需保证小学文化程度的受试者可独立理解80%以上的核心内容，不得使用模糊表述误导受试者。知情同意书需明确告知受试者试验的研究性质、具体给药方案、潜在的所有已知及未知风险、可能的受益、随机分组概率、退出试验的完全自主权、退出试验后可获得的常规治疗路径、个人信息保护规则、不良事件的救济及补偿渠道，不得含有“研究者免除全部责任”“受试者放弃追诉权利”“试验相关损伤后果自负”等不合理的免责条款。涉及受试者生物样本长期保存、基因检测、数据对外共享的，需单独设置独立的知情同意模块，由受试者自主选择是否同意，不得将同意生物样本保存、基因检测、数据共享作为入组的前置条件，针对18岁以下未成年人、认知障碍等无完全民事行为能力的受试者，知情同意书内容需同时符合其法定监护人的理解需求。第二，知情同意过程规范性审查。判定依据：知情同意告知工作必须由具备GCP资质的主要研究者或授权的副研究者完成，不得委托临床协调员、护士、申办方工作人员等非授权人员执行知情同意告知。需为受试者预留至少24小时的充分决策时间，不得要求受试者在首次告知后当场签署知情同意书，针对理解能力较弱的受试者，需采用口头复述、问答等方式确认其完全理解知情同意书的全部内容，再完成签署。针对无完全民事行为能力的受试者，需取得其法定监护人的书面知情同意，针对10周岁以上的未成年人，需额外取得其本人的口头同意并将同意过程完整记录在病例报告表中。知情同意签署过程需要见证人的，见证人需为与研究项目无任何利益关联的第三方人员，不得由申办方、CRO派驻的工作人员担任见证人，所有知情同意书的签署页需同时有受试者（或法定监护人）、研究者、见证人（若有）的签字及对应日期，签字日期不得早于受试者的决策截止时间。第四部分，研究参与方资质审查。第一，研究者及研究场地资质审查。判定依据：主要研究者需具备3年以上新药临床试验参与经验，至少作为主要研究者完成过2项以上一期临床试验项目，针对前沿创新药的一期研究，主要研究者需具备对应领域的诊疗资质，如CAR-T产品研究的主要研究者需具备血液科副主任医师及以上职称，有至少5例以上CAR-T治疗临床处置经验。研究团队需配备至少2名专职研究护士、1名具备急救资质的在岗医生、1名临床药师，急救设备（除颤仪、呼吸机、肾上腺素、抗过敏药物等）需24小时处于备用状态，配备的抢救药物需在有效期内。一期临床试验病房需通过国家药品监督管理局的备案，具备24小时心电监护、不良事件应急处置能力，无对应资质的研究团队、未完成备案的病房承接的项目不予通过。第二，申办方及委托方资质审查。判定依据：申办方需具备创新药研发的相应资质，过往3年无临床试验相关的行政处罚、失信惩戒记录，无严重的受试者权益受损相关投诉。委托CRO、SMO公司执行试验相关工作的，需提交双方签署的委托协议，明确双方的责任划分，CRO需具备一期临床试验服务经验，过往3年无临床试验数据造假、违规操作相关的处罚记录，派驻的监查员需取得GCP培训合格证书，有至少1年以上一期临床试验监查经验。第五部分，特殊保护事项审查。第一，弱势群体受试者保护审查。判定依据：一期临床试验原则上优先选择18-65周岁的健康成年受试者，不得纳入孕产妇、哺乳期妇女、未成年人、认知障碍患者、服刑人员等弱势群体，除非试验药物的适应症仅针对该类特定人群且无其他替代研究人群，如针对儿童罕见病的创新药，需首先完成成人健康受试者的安全性研究，确认无重大安全性风险后方可开展儿童队列研究。针对弱势群体受试者的研究，需额外设置独立的受试者保护专员，全程随访受试者的权益保障情况，补偿标准不得低于同类健康受试者补偿标准的1.5倍，不得设置与弱势群体身份相关的入组排他性歧视条款。第二，生物样本及个人信息保护审查。判定依据：需明确受试者生物样本的保存期限、具体用途、销毁流程，不得未经受试者额外知情同意将样本