化学治疗药专业知识

化学治疗药的概念1909年由德国细菌学家Ehrlich发现砷凡钠明可治疗原虫感染后提出.1932年发现了磺胺药的先驱百浪多息,化学治疗药物的概念被定为治疗微生物感染性疾病的化学物质.接着,由于抗生素的应用,以及许多疾病几乎都可用化学物质来治疗.化学治疗药物的概念从此发生了很大的变化.除抗生素外的用于抗微生物感染的药物仍称为化学治疗药.而除微生物感染以外的化学治疗则冠以前缀(肿瘤化学治疗药物)本章介绍药物喹诺酮类抗菌药抗结核病药磺胺类药物抗真菌药抗病毒药抗寄生虫病药(自学)§1.喹诺酮类抗菌药

QuinoloneAntimicrobialAgents按化学结构分类:萘啶羧酸类:吡啶并嘧啶羧酸类:喹啉羧酸类:萘啶羧酸类:

萘啶酸

NalidixicAcid抗G-菌吡啶并嘧啶羧酸类:

吡哌酸PipemidicAcid吡啶并嘧啶羧酸类，7-哌嗪基，1-乙基主要用于敏感性G-杆菌及葡球菌所致的尿道、肠道和耳道的感染.喹啉羧酸类:盐酸环丙沙星

CiprofloxacinHydrochloride

1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物合成理化性质1.性状:CiprofloxacinHydrochloride为白色或微黄色结晶性粉末,味苦.溶于水,甲醇中微溶,氯仿中几乎不溶.游离碱微黄色或黄色结晶性粉末.几乎不溶于水或乙醇,溶于冰乙酸或稀酸.2.酸碱两性.3.光或加热：哌嗪环开环或3-位脱羧.体内代谢Ciprofloxacin口服生物利用度38%~60%,血药浓度较低.半衰期3.3~5.8小时,分布广泛.可采用静脉注射.代谢物:3-COOH与葡萄糖醛酸的结合物.哌嗪环容易被代谢:3位碳原子→羟化→氧化成酮N-氧化开环临床用途抗菌谱与Norfloxacin类似.临床应用广泛.对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌等的活性优于其它同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素.对耐β-内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌也有效.诺氟沙星Norfloxacin氟哌酸对G+菌和G-菌均有明显的抑制作用.尤其是对绿脓杆菌等G-菌的作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素强.临床上用于敏感菌所致的尿道、肠道等感染性疾病.氧氟沙星Ofloxacin外消旋体用于G-菌感染、免疫损伤病人的预防感染.左氧氟沙星：活性更强、水溶性更好、毒副作用更小依诺沙星Enoxacin萘啶羧酸类抗G+菌和G-菌,体内抗菌活性强于诺氟沙星作用机制喹诺酮药物能抑制细菌DNA促旋酶(旋转酶)和拓扑异构酶Ⅳ,使细菌处于一种超螺旋状态,防止细菌的复制.DNA促旋酶决定细菌的复制转录和修复.(DNA促旋酶的作用是使DNA保持高度卷紧状态)拓扑异构酶Ⅳ在细胞壁的分裂中,对细菌染色体的分裂起关键的作用.不良反应喹诺酮类药物通常的毒性是:与金属离子络合,3位-COOH、4位-C=O可与金属离子螯合,活性↓,体内金属流失,引起缺铁、贫血、缺锌.光毒性与药物的相互作用少数的中枢毒性、胃肠道反应和心脏毒性.§2.抗结核药物

Tuberculostatics结构类型：合成抗结核药异烟肼、对氨基水杨酸钠、盐酸乙胺丁醇抗结核抗生素硫酸链霉素、利福霉素合成抗结核药：异烟肼4-吡啶甲酰肼合成理化性质1.性状:Isoniazid为无色结晶或白色结晶性粉末,无臭,味微甜后苦.易溶于水,在醇中微溶.2.稳定性:肼基具强还原性,易被氧化.遇光变质.3.水解性:酰肼水解→异烟酸+肼(毒性大)光、重金属、温度、pH影响水解.在碱性溶液中,有氧或金属离子存在时,产生异烟酸盐、异烟肼酰胺及二异烟酰双肼.4.络合反应:Isoniazid可与铜离子铁离子锌离子等金属离子络合变色.配制注射剂时,应避免与金属器皿接触.5.鉴别反应:在弱酸性条件下,与弱氧化剂如溴碘溴酸钾等反应,生成异烟酸,放出氮气.与硝酸银作用,被氧化成异烟酸,析出金属银.体内代谢Isoniazid口服吸收迅速.但宜空腹服用.食物和各种耐酸药物,特别是含铝的耐酸药物(氢氧化铝凝胶),可干扰或延迟吸收.N-乙酰化(由乙酰化酶控制)根据乙酰化速度差异,调节病人药量.作用机制Isoniazid可干扰细菌细胞壁的合成,使结核杆菌失去耐酸性.临床用途Isoniazid具有强抑制(非复制的)和杀灭(复制的)结核杆菌作用.抗结核首选药之一.联合用药,降低耐药性对氨基水杨酸钠

SodiumAminosalicylate4-氨基-2-羟基苯甲酸钠主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些抗结核药不能耐受时使用.联合用药,降低耐药性.盐酸乙胺丁醇

EthambutolHydrochloride2个手性碳,3个异构体作用特点活性:右旋体>内消旋体>左旋体药用(R,R)右旋体.盐酸乙胺丁醇临床上主要用于对异烟肼、链霉素耐药的结核杆菌引起的各种肺结核及肺外结核.可单用,多与异烟肼、链霉素合用.抗结核抗生素：利福平大环内酰胺,1,4-萘二酚8位:N-甲基哌嗪亚氨基甲基作用特点抑制分枝杆菌依赖DNA的RNA聚合酶,对结核杆菌产生抑制作用.体内酯(21位)水解,药效↓.尿、粪、唾液、痰液、汗液排泄,带红色硫酸链霉素临床用于治疗各种结核病.常与Isoniazid和SodiumAminosalicylate合用,以克服其耐药性等缺点§3.磺胺类药物及抗菌增效剂

AntimicrobialSulfonamidesandAntibacterialSynergists一.磺胺类抗菌药:磺胺类药物的发现,开创了化学治疗的新纪元,使死亡率极高的细菌性感染得到了控制.磺胺(Sulfanilamide)早在1908年合成,但当时只是作为合成偶氮染料的中间体,并未注意到其医疗价值.一直到了1932年,Domagk发现百浪多息可使鼠兔免受链球菌和葡萄球菌的感染.1933年又报道用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的第一个病例,引起了世界范围内的极大兴趣.当时人们曾认为偶氮染料中的偶氮基团是抑菌的有效基团.但经研究表明,只有含磺酰胺的偶氮染料才具抗链球菌的作用,无磺酰胺的偶氮染料则无抗链球菌的作用.说明偶氮染料不是生效基团.进一步研究发现,百浪多息在体外均无活性,只有在动物体内才显活性.后来又从服用药物的病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺,由此推断百浪多息在体内代谢生产了磺胺,从而产生了抗菌作用.接着证明了磺胺在体内体外均有抑菌活性,从而确定了磺胺药物的基本结构.从此,磺胺类药物的开发一发不可收拾.至1946年,一共合成了5500多种磺胺类化合物,有20多种在临床上使用.如磺胺醋酰、磺胺嘧啶等并在此期间建立了磺胺类药物的作用机制.磺胺嘧啶

SulfadiazineSDN-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺临床用途Sulfadiazine在脑脊液中的浓度高.预防和治疗流行性脑膜炎.静脉注射.用SD-Na盐.属于中效磺胺.磺胺:

sulfanilamide对氨基苯磺酰胺磺胺醋酰:

Sulfacetamide磺胺乙酰化

磺胺嘧啶银:

SulfadiazinumArgenticum与硝酸银反应生产的盐具有抗菌作用和收敛作用,可抑制绿脓杆菌感染.用于烧伤和烫伤创面的抗感染.

磺胺甲噁唑:

SulfamethoxazolSMZSMZ与甲氧苄啶(TMP)合用:复方制剂:复方新诺明.作用↑,应用范围↑.临床用于泌尿道、呼吸道感染、伤寒、布氏杆菌病等.磺胺类药物的作用机制Wood-Fields学说:抑制二氢叶酸合成酶与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)产生竞争性拮抗,取代PABA的位置,生产无功能的化合物,妨碍了细菌的DNA合成,影响细菌的生长繁殖.磺胺药和PABA的分子大小和电荷分布非常相似.高选择性:人体作为微生物的宿主,可以从食物中摄取叶酸,磺胺药不会影响人体的正常叶酸代谢.而微生物依靠自身合成二氢叶酸,一旦二氢叶酸合成受阻,生长繁殖则受阻.因此,微生物对磺胺药非常敏感.代谢拮抗设计与生物体内基本代谢物的结构具有某种程度相似的化合物,使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的利用,或掺入生物大分子的合成中形成伪生物大分子,导致致死合成,从而影响细胞的生长.Wood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径,这也是磺胺药在药物化学理论研究方面的巨大贡献.抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理.代谢拮抗的概念已广泛应用于抗菌、抗疟和抗癌药物的设计中.抗代谢抗肿瘤药:5-FU、MTX二.抗菌增效剂:甲氧苄啶

TrimethoprimTMP5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧啶二胺合成作用机制可逆性的抑制二氢叶酸还原酶使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻影响辅酶F的形成从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制增效的机制与磺胺药物联用，使细菌代谢受到双重阻断从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍使对细菌的耐药性减少二氢叶酸还原酶二氢叶酸合成酶体内代谢口服可完全吸收分布于全身组织和体液在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，多高于血药浓度本品10~20%的药量在肝中代谢，大部分以原药由尿中排泄可通过胎盘，并分泌于乳汁选择性甲氧苄啶对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱10000至60000倍它对人和动物的影响很小应用与磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶合用增效

复方新诺明磺胺甲噁唑（SMZ）与甲氧苄啶(TMP)合用的复方制剂§4.抗真菌药物

AntifungalDrugs分类：抗真菌抗生素类多烯类和非多烯类唑类抗真菌药物其他类抗真菌药物

抗真菌抗生素类多烯类制霉菌素、两性霉素非多烯类灰黄霉素，主要用于浅表真菌感染两性霉素B:制霉菌素:灰黄霉素:唑类抗真菌药物唑类抗真菌药的构效:1.分子中至少含一个唑环(咪唑或三氮唑)2.唑环的1-位N原子，通过中心碳原子与芳烃基相连.3.芳烃基一般为一卤或二卤取代苯环.克霉唑Clotrimazole外用;口服吸收无规律.咪康唑Miconazole可以口服。治疗体内深部感染硝酸益康唑Econazolenitrate氟康唑:Fluconazoleα-(2,4-二氟苯基)-α-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基乙醇合成理化性质:白色、类白色,无臭或微特臭,味苦.用途:*生物利用度高,穿透中枢.*抑制真菌细胞色素P-450.其他类:萘替芬具有较高的抗真菌的活性。局部使用治疗皮肤癣菌病的效果优于克霉唑与益康唑§5.抗病毒药物

AntiviralAgents分类:1.三环胺类:2.核苷类:a.非开环核苷类:利巴韦林、齐多夫定b.开环核苷类:阿昔洛韦3.多肽类:核苷类:

利巴韦林Ribavirin1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺1-β–D-Ribofuranosul-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide又名：病毒唑结构特点人工合成的核苷类广谱抗病毒药1,2,4-三氮唑碱基β-D-呋喃核糖合成理化性质:白色结晶性粉末，无臭，无味易溶于水，在乙醇中微溶，在乙醚或氯仿中不溶。有两种晶型，活性相同常温下稳定作用机制利巴韦林进入被病毒感染的细胞后迅速磷酸化磷酸化产物是病毒合成酶的竞争性抑制剂破坏病毒RNA和蛋白质合成，复制和传播受到抑制体内代谢口服或吸入给药口服1.5小时血药浓度达峰值主要代谢产物为磷酸化产物和失糖产物，其代谢产物均有活性可透过胎盘，进入乳汁，具有致畸和胚胎毒性，故妊娠期妇女禁用临床用途:广谱抗病毒病毒性的呼吸道感染、乙型脑炎、腮腺炎、带状疱疹、病毒性肺炎和流行性出