新生儿线粒体病诊断与治疗专家共识2024

新生儿线粒体病诊断与治疗专家共以2024(全文)

线粒体病是罕见病中相对常见的疾病，是由于编码线粒体结构

蛋白或参与线粒体功能蛋白的基因变异引起的一组遗传病，通

常存在一个或多个电子传递链复合物功能障碍或其他线粒体

功能和(或)结构紊乱，从而导致线粒体能量代谢障碍。线粒

体病可因核DNA(nuclearDNA,nDNA)或线粒体DNA

(mitochondrialDNA,mtDNA)变异引起，可在任何年龄

发病，总发病率估计为1/4300[，儿童发病率约为

1/6000,其中5%~30%的患儿在新生儿期出现症状，且绝大

部分在生后48h内发病o新生儿线粒体病发病率低，

临床表现缺乏特异性，易被误诊、漏诊。尽管国内外陆续发表

了许多有关新生儿线粒体病的个案报道，但目前尚无关于疾病

诊治的共识或指南。另外，我国各地诊疗水平存在差异，造成

不同医疗机构对新生儿线粒体病的管理缺乏同质化，疾病转归

差异较大。为此，执笔组邀请新生儿、神经、代谢内分泌及遗

传学专家讨论，以国内外循证医学证据为基础，结合临床实践

经验制订了本共识。本共识检索的数据库包括PubMed、

Embase>WebofScience、CochraneLibrary、Medline>

中国知网、万方数据、维普和中华医学期刊全文数据库，系统

检索了从建库至2023年12月的中英文文献。本共识的目标

人群为新生儿科医护人员及相关领域的研究人员，以期进一步

规范新生儿线粒体病的诊断与治疗。

一、背景介绍

线粒体是细胞内的一种双膜细胞器，是能量与物质代谢中心，

除成熟红细胞外的所有细胞中均有线粒体存在。线粒体通过5

个电子传递链复合物生成三磷酸腺昔，提供细胞所需的大部分

能量，参与细胞凋亡、活性氧产生、钙稳态和免疫调节等活动。

线粒体受nDNA与mtDNA的双重调控，成年发病的线粒体病

患者中约80%为mtDNA致病变异所致，儿童期发病的线粒体

病患儿约80%为nDNA致病变异［生］。线粒体病既可原发，

也可继发。原发性线粒体病是由于nDNA或mtDNA的致病性

变异直接影响呼吸链成分和呼吸链功能，或线粒体自身功能和

（或）结构异常，导致单器官或多器官功能障碍。继发性线粒

体病是指由于其他疾病导致线粒体损伤而引起的一系列疾

病。本共识主要针对新生儿期发病的原发性线粒体病。

二、新生儿线粒体病的早期识别

推荐意见1新生儿线粒体病表型缺乏特异性，少数患儿胎儿期

生长受限、胎动减少，出生后可表现为喂养困难、肌张力异常、

癫痫发作、肝功能损害、心肌损害、呼吸循环衰竭。新生儿出

现以上多系统表现时应警惕线粒体病的可能。推荐说明线粒体

病可表现为任何症状、任何器官或组织损害、任何年龄发病、

任何遗传模式，尤其易影响高能量需求组织，如心脏、骨骼肌

和中枢神经系统。新生儿线粒体病患儿表型缺乏特异性，

约1/3的患儿在宫内可能出现胎儿生长受限、羊水过多或减少、

胎动减少等表现，偶尔有胎儿肥厚型心肌病、心律失常及胎儿

水肿，出生后可表现为喂养困难、肌张力低下、癫痫发作、肝

功能损害（伴或不伴胆汁淤积、低血糖）、呼吸功能不全及循

环衰竭13,口二），常被考虑为围产期窒息、新生儿败血症、

心力衰竭、坏死性小肠结肠炎等。新生儿线粒体病最常见的临

床表现是肌张力低下、血乳酸升高，其次为呼吸暂停、高氨血

症、心肌病和肝损伤。心脏受累常表现为肥厚型心肌病、

扩张型心肌病、心律失常及心力衰竭，这也是决定新生儿线粒

体病预后的重要因素［&，"或］o研究发现，生后2d内出

现线粒体病多系统功能受累预示病死率更高121。新生儿线

粒体病除了可表现为单一器官或多系统受累，也可以表现为某

种综合征，见芨工o

三、新生儿线粒体病的实验室检验及辅助检查

识别新生儿线粒体病的临床表型仅为诊断评估的第一步，还需

要各种检验及检查来辅助诊断。

（一）实验室检验项目

推荐意见2疑似新生儿线粒体病的患儿，除常规进行实验室检

验，还需检测血氨、乳酸、丙酮酸、酰基肉碱、氨基酸及尿有

机酸等。但这些代谢标志物检测结果正常不能排除线粒体病。

推荐说明L常规检验项目：对所有怀疑新生儿线粒体病的患儿

应全面评估电解质及酸碱平衡，其中代谢性酸中毒可能与乳酸

盐积聚所致阴离子间隙增加有关，也可能与肾小管功能障碍有

关。肝功能损害、低血糖、血肌酸激触升高等可反映肝脏和肌

肉组织受累。2.血与脑脊液代谢标志物：主要包括血乳酸、丙

酮酸、血氨、氨基酸、游离肉碱和酰基肉碱水平等I”］。血

乳酸＞3mmol/L、乳酸/丙酮酸比值和丙氨酸升高可作为疑似

线粒体病患儿相对敏感的初始检测指标13,呈，厄］。但新生

儿血乳酸水平升高也可由于呼吸衰竭、循环衰竭、坏死性小肠

结肠炎、败血症和其他遗传代谢病导致，血乳酸水平正常也不

能排除线粒体病的可能［或，。如果血或脑脊液乳酸升高，

同步检测相应标本乳酸/丙酮酸比值＞25,对诊断线粒体病意义

较大18］。血甘氨酸、脯氨酸和苏氨酸升高以及瓜氨酸

降低均提示新生儿线粒体病可能；线粒体功能障碍可造成尿素

循环障碍而导致继发性高氨血症［色，取，里］。对于血游离肉

碱及酰基肉碱异常，目前尚无数据证实其对新生儿线粒体病的

诊断价值［生］。3.尿代谢标志物：新生儿线粒体病患儿尿乳

酸通常增高。约31%的患儿尿有机酸检查出现三竣酸循环中间

产物（如琥珀酸盐、富马酸盐、Q-酮戊二酸盐）升高，这可能

为线粒体功能障碍的非特异性标志物［也，。尿甲基丙二

酸浓度升高可能是SUCLA1基因或SUCLG1基因相关疾病的

诊断线索［生］，需要排除钻胺素代谢缺陷和维生素B缺乏

症等疾病导致的甲基丙二酸尿症。尿3-甲基戊烯二酸升高提示

Barth综合征及3-甲基戊烯二酸尿症［功，型］。4.其他代谢

标志物：生长分化因子15和成纤维细胞生长因子21是提示线

粒体功能障碍的两种新的代谢标志物［2］。国外研究发现上

述两种因子对线粒体翻译缺陷或mtDNA缺失引起的肌病型线

粒体病的一级诊断最为敏感［更，迫，丝，空］,但国内目前仅

部分单位将其用于科研，临床应用价值需进一步研究。

（二）影像学及专科检查

推荐意见3疑似新生儿线粒体病患儿需检查心电图、超声心动

图、头颅磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI）、

视觉及听觉诱发电位等。根据临床表型酌情完善脑电图、肌电

图、肌肉超声。

推荐说明心肌损害是新生儿线粒体病常见的危重症之一，对所

有怀疑新生儿线粒体病的患儿均需做心电图和超声心动图检

查明确是否有传导阻滞和肥厚型心肌病［3］。新生儿线粒体

病患儿的视神经、视网膜和内耳常受累，对疑诊患儿应进行眼

科检查和听力评估［也o所有疑诊新生儿线粒体病且伴

有神经症状的患儿均应检查颅脑MRI明确是否有肿月氏体、脑白

质、双侧半球病变，长T1、长T2信号，DWI高信号［4,也：

如有条件，可进一步分析磁共振波谱，评估脑组织局部代谢及

乳酸酸中毒的程度以协助诊断［。若患儿出现惊厥发作或

脑病，需做脑电图观察有无棘波、尖波和棘-慢复合波。若怀疑

肌病和（或）神经病变，建议进行肌电图明确肌源性或神经源

性受损，并进行神经传导检测。肌肉超声对线粒体病的敏感度

低，但特异度高，需要经验丰富的超声专科医生实施，可作为

疑似新生儿线粒体病患儿的检查之一o

（三）分子遗传学检测

推荐意见4疑似线粒体病新生儿临床表型高度提示某种基因

变异时，可先进行常见mtDNA变异和（或）nDNA变异靶向

检测。对于急危重症需要全面检测线粒体相关疾病的新生儿，

首选快速全外显子组测序（wholeexomesequencing,WES）

+mtDNA检测，必要时补充全基因组测序（wholegenome

sequencing,WGS）检测。

推荐说明对于疑似新生儿线粒体病的患儿，分子遗传学检测非

常重要［组］,明确诊断可为部分患儿提供靶向治疗，减轻病

情［独］。目前常用的基因检测方法包括Sanger测序和二代

测序（nextgenerationsequencing,NGS）,其中NGS包

括针对性Panel检测、WES和WGS。WES主要针对nDNA

变异，可识别外显子区域蛋白质编码基因内的遗传变异，包括

单核甘酸替代变异、插入、缺失和拷贝数变异，但对于嵌合变

异、结构改变，例如染色体重排、重复扩增及深度内含子和调

节区变异等则需要通过WGS检测。对于疑似线粒体病的患儿，

WES在各类研究中的诊断率为35%~7。％,目前尚无关于

WGS对于线粒体病诊断率的系统评估［殁］o对于依据临床

表型高度怀疑由特定基因变异所致的疑似线粒体病患儿，可先

进行常见mtDNA变异和（或）nDNA变异的靶向测序，但可

能会延长确诊时间。因为疑似线粒体病的新生儿常为急症和危

重症患儿，临床表型不典型，且儿童线粒体病约80%的病因为

nDNA致病变异，故优先推荐快速WES检测，如经济条件允

许，可同时检测mtDNA,或直接选择WGS。如临床高度怀疑

新生儿线粒体病，外周血基因检测阴性，需选择尿液或肌肉组

织、口腔拭子进行基因检测。

（四）病理学检查

推荐意见5基因检测结果阴性或疑似新生儿线粒病的患儿，可

对肌肉或肝脏组织进行病理检查。对于诊断不明、疑似新生儿

线粒体病的濒死患儿，建议留取血、尿样本，充分告知家属患

儿死亡后代谢尸检的重要性，并在患儿死亡后争取代谢尸检。

推荐说明对于成年人及青少年，肌肉组织的病理学检查是确诊

线粒体病以及鉴别其他肌病的重要方法，其可观察线粒体的超

微结构、量化氧化磷酸化功能、检测呼吸链复合物功能等,

但是，病理学检查的局限性在于难以区分原发性线粒体病与继

发性线粒体病，而且新生儿肌肉组织少，病情不稳定时更难获

取标本，缺乏新生儿酶活性的正常参考范围，因此目前临床极

少针对新生儿进行病理学检查。如果基因检测阴性或结果不确

定，例如外周血基因检测出临床意义未明变异或低水平异质性，

但临床高度怀疑线粒体病或神经肌肉病时，在医疗技术发达的

地区可尝试进行病理学检查。除了肌肉组织，建议对受影响最

严重的器官进行病理学检查，如对主要表现为肝病的患儿进行

肝活检。如无法获得组织样本，也可尝试通过皮肤活检或口腔

拭子进行电子传递链分析O对诊断不明的危重或濒死新

生儿应关注病因诊断。患儿死亡前或家属放弃前留取相关标本

或死亡后进行代谢尸检非常重要，建议保存适量尿液、干血片、

抗凝血及冷冻组织，例如未经甲醛溶液固定的皮肤、肝、脑、

心肌、骨骼肌、肾等，进行生化、代谢、血氨基酸、酰基肉碱

谱、尿有机酸谱和基因检测［阻］0

四、新生儿线粒体病的诊断流程

推荐意见6因线粒体病标准评分量表中的症状和体征在新生

儿期表现不完全，组织形态学检查不适合新生儿，故不推荐常

规使用线粒体病标准评分量表进行线粒体功能障碍评估。

推荐说明目前对于成年人和青少年推荐使用线粒体病标准评

分量表，从临床表型、生物学指标、肌肉组织活检、酶学等角

度判断是否存在线粒体功能障碍，多参考Morava量表1"1、

儿童神经线粒体病标准评分量表［均，丝］、改良的Walker

量表［也］、Nijmegen量表［等。但新生儿线粒体病临

床表型缺乏特异性，且无法在新生儿患儿群体中普遍开展量表

中的组织形态学检查，故不推荐常规使用线粒体病标准评分量

表评估新生儿线粒体功能障碍。

推荐意见7如果新生儿表现为多器官系统功能障碍，同时合并

代谢标志物及头颅MRI异常，建议按照本共识流程进一步检测

基因。见图10

推荐说明新生儿线粒体病患儿的临床表现及生化、代谢等检查

非特异，无单一的指标能证实患儿存在线粒体功能障碍，极易

与其他新生儿危重症混淆。国内有许多新生儿线粒体病的个案

报道，检索国内2013年4月至2024年4月的文献和专著，

新生儿线粒体病患儿的主要临床表现为代谢性酸中毒、高乳酸

血症、呼吸困难、吮奶差、反复低血糖、惊厥、黄疸、肝功能

异常、呼吸暂停等，部分病例表现为脑白质病变、嗜睡、反应

低下、肝病、呕吐、腹泻伴体重不增、营养不良、贫

血［35,36,37,38,39,40,41,42,43,41,45,46,47］。国外

Ebihara等1小报道281例新生儿线粒体病患儿，主要表现

为呼吸障碍（25.9%）、新生儿窒息（14.3%）、喂养困难/

发育落后（10.6%）、先天性畸形（10%）、高乳酸血症（86%）。

本共识专家组建议，对于新生儿出现不明原因的神经系统表现,

例如惊厥、肌张力障碍、脑病、窒息等，同时合并1个或多个

其他系统表现，包括内分泌系统（持续或反复低血糖、代谢性

酸中毒、甲状腺功能低下）、消化系统（喂养困难、肝功能受

损）、心血管系统（心肌病、心律失常）等，同时代谢标志物

异常（持续高乳酸血症、高丙氨酸血症、高氨血症）或脑白质

病变，临床高度怀疑新生儿线粒体病，建议按照流程积极完善

基因检测以确诊。针对危重新生儿，极速基因检测对临床早期

诊断及治疗更有意义。

五、新生儿线粒体病的治疗

新生儿线粒体病患儿常常处于急症、危重症或濒危状态，预后

不佳，治疗策略通常以对症及支持治疗为主，以降低致残率与

病死率。

推荐意见8对所有新生儿线粒体病患儿，推荐基于症状的综合

管理方案，可考虑使用鸡尾酒疗法。

推荐说明对于新生儿线粒体病患儿，临床医生需面对不断出现

的各个系统器官功能障碍，因此基于症状的管理目标是延缓疾

病进展、降低病死率，为可能的靶向治疗争取时间，包括纠正

乳酸性酸中毒、及时治疗感染、补液预防脱水及维持内环境稳

定、营养支持、控制癫痫发作等。对于运动障碍、精神发育迟

缓和骨关节异常等并发症，应采用物理治疗、体位治疗、矫形

辅助和（或）手术矫正。线粒体鸡尾酒疗法是一种非特异性治

疗方法，能最大限度发挥线粒体复合物的残余功能，减轻线粒

体中的氧化应激和氧化还原失衡［2，组］,常见成分包括抗

氧化剂和氧化应激猝灭剂（如N-乙酰半胱氨酸、Q-硫辛酸、泛

醍或辅酶Qio）、参与线粒体功能的辅助因子（如各类B族维

生素与脂溶性维生素），以及其他营养补充剂（瓜氨酸、左卡

尼汀和肌酸）［也，鸵，舁］。但目前尚无强有力的证据表明线

粒体鸡尾酒疗法对线粒体病有效［也］，新生儿使用线粒体鸡

尾洒疗法的临床经验及证据不足，可考虑使用左卡尼汀、辅酷

Qio、维生素B1、维生素B2、维生素。、维生素E和牛磺酸。

现列举鸡尾酒疗法具体剂量，左卡尼丁30-300mg/(kg・d),

辅酶Q105〜50mg/(kg・d),维生素BU0-20mg/(kg・d),

维生素B25~20mg/(kg•d),维生素C500mg/d、维

生素E100-400lU/d和牛磺酸l~10g/do

推荐意见9对于确诊的新生儿线粒体病患儿，可根据科学证据

和理论推理，经家属签署知情同意书、医院相关部门多学科讨

论、获医院伦理审批后尝试进行特异性治疗。

推荐说明对部分发病机制相对明确的线粒体病可尝试进行特

异性治疗，包括清除体内有毒物质、酶替代、异基因造血干细

胞移植、分子旁路及辅助因子治疗等。N-乙酰半胱氨酸和甲硝

睫是乙基丙二酸脑病姑息性治疗的标准方案［览］；线粒体神

经胃肠道脑病综合征是第一个通过酶替代疗法(红细胞封装重

组大肠埃希菌TP)治疗的线粒体病［取］,异基因造血干细

胞移植可有效降低血液胸腺嗑噬和脱氧尿甘水平，从而改善线

粒体神经胃肠道脑病综合征患儿的症状［汪，旭，江］;对于酶

缺乏引起的线粒体病可使用缺乏的酶产物恢复生化稳态，例如

原发性辅酶Q缺乏症使用辅酶Qio补充剂治疗［江，盟，%］;

艾地苯醒可用于预防铺的Q】。缺乏症患儿的视力障碍和促进

视力恢复［胆，殁血］;Fujii等［处］研究证实短期内使用

丙酮酸钠可改善MELAS综合征患儿的症状；Ohsawa

等［町］对1。例反复卒中发作的MELAS综合征患儿实施临

床试验，发现每日口服大剂量牛磺酸后卒中发作次数减少；大

剂量维生素B2可显著改善ACAD9基因变异患儿的乙酰辅酶

A脱氢酶活性，缓解脑病、心肌病和肌肉病［妇］;维生素

或生物素反应性脑病患儿，服用维生素B1和生物素疗效良

好［竺］；大剂量维生素B1对丙酮酸脱氢能复合物缺陷患儿

疗效显著［啦］。但新生儿线粒体病采用上述靶向治疗的报道

极少，将来仍需大量的临床研究。

推荐意见10对于疑似新生儿线粒体病的患儿，禁用丙戊酸盐、

氨基糖甘类抗生素；慎用影响线粒体代谢功能的药物，如推荐

说明中的抗癫痫药物、利奈映胺、丙泊酚、大环内酯类药物、

对乙酰氨基酚及阿司匹林。

推荐说明线粒体病患儿应尽量避免使用一些药物，虽然该类药

物在新生儿期使用概率较小，但临床医生有必要知晓：（1）

抗癫痫药物：丙戊酸盐有导致肝功能损害和癫痫发作的风险，

尤其对于POLG基因变异携带者应避免使用［好］；卡马西平、

苯妥英和苯巴比妥可导致部分线粒体病患儿癫痫发作加重，托

吐酯和哇尼沙胺可能使一些线粒体病患儿出现代谢性酸中

毒［啦，远］,需在严密观察药物不良反应的情况下使用。（2）

抗生素类药物：线粒体对氨基糖昔类抗生素敏感，可能增加线

粒体病患儿发生听力损失的风险；利奈哇胺会增加乳酸酸中毒

的风险，故疑似新生儿线粒体病患儿应避免使用［组］。（3）

丙泊酚有潜在的线粒体毒性，线粒体病患儿发生丙泊酚输注综

合征的风险可能增加1些］

六、遗传咨询

推荐意见11对于nDNA变异所致的线粒体病家庭，遗传咨询

可遵循单基因遗传病相关流程和专家共识，通过产前诊断和胚

胎植入前遗传检测实施方法明确；对于mtDNA变异所致的线

粒体病家庭，生育风险评估与nDNA变异不同，遗传咨询和产

前诊断困难较大。针对以上两组基因遗传变异，均建议检测患

儿父母变异携带状态，作为患儿是否发生新发变异的参考。

推荐说明对于nDNA变异导致的线粒体病，变异的致病性分

类、家庭的生育选择与孟德尔遗传病相同，可参考美国医学遗

传学与基因组学学会制订的《序列变异解读标准和指南》，针

对致病性或可能致病性的变异提出建议，作为指导家庭再生育

计划的依据。对于mtDNA变异，需遵循母系遗传规律。由于

胎儿变异负荷的潜在不稳定性，缺乏将产前变异负荷与出生后

观察联系起来的数据，产前诊断仍面临挑战，特别是对于变异

水平与疾病严重程度相关性复杂的情况，需要特别谨慎地进行

评估和决策。

七、随访

推荐意见12每年检