耐药妊娠滋养细胞肿瘤患者再次耐药风险的评估2026

耐药妊娠滋养细胞肿瘤患者再次耐药风险的评估2026目的

探讨耐药妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）患者再次耐药风险危险因素。方法

回顾性收集2002年1月至2019年6月在中国医学科学院北京协和医院诊治GTN患者的临床病理资料，根据其既往治疗及耐药情况将患者分为耐药组（248例）与初治组（438例）进行比较。采用logistic回归分析评估耐药组患者国际妇产科联盟（FIGO，2000年）预后评分与本次治疗后再次耐药风险之间的关系。采用受试者工作特征（ROC）曲线评估FIGO预后评分对耐药组患者再次耐药风险的预测价值，计算FIGO预后评分的约登指数，并确定相应的最佳截断值，依据最佳截断值将耐药组患者进一步分为2个亚组，比较亚组间的预后差异。采用单因素及多因素logistic回归分析筛选耐药组患者再次耐药的危险因素，并应用筛选出的独立危险因素建立预测耐药组患者再次耐药风险新评分系统。结果

（1）耐药组患者中位FIGO预后评分高于初治组患者（分别为9、7分），差异有统计学意义（

P<0.001）。耐药组患者本次治疗后耐药率及疾病进展率［分别为34.7%（86/248）、11.3%（28/248）］均显著高于初治组患者［分别为14.8%（65/438）、0.9%（4/438）］，差异均有统计学意义（P均<0.001）。根据分数段对FIGO预后评分进一步分层分析，FIGO预后评分≥9分时各分数段耐药组患者本次治疗后耐药率及疾病进展率均高于同分数段的初治组患者，分别比较，差异均有统计学意义（P均<0.05）。（2）FIGO预后评分与再次耐药风险显著相关（OR=1.532，95%CI为1.359~1.726，P<0.001），ROC曲线计算FIGO预后评分的最佳截断值为9.5分，取整数为10分。将耐药组患者分为FIGO预后评分≥10分亚组与FIGO预后评分<10分亚组，与FIGO预后评分<10分亚组患者相比，FIGO预后评分≥10分亚组患者本次治疗后的耐药率［分别为13.5%（19/141）、62.6%（67/107）］、疾病进展率［分别为2.1%（3/141）、23.4%（25/107）］及复发率［分别为5.7%（8/141）、14.0%（15/107）］均更高，分别计较，差异均有统计学意义（P均<0.05）。（3）多因素logistic回归分析结果提示，前次妊娠终止至化疗开始时间间隔≥12个月（OR=4.367，95%CI为2.199~8.927，P<0.001）、化疗前血清人绒毛膜促性腺激素β亚单位≥500U/L（OR=3.969，95%CI为2.076~7.833，P<0.001）、既往化疗线数≥2（OR=2.458，95%CI为1.124~5.399，P=0.024）及既往化疗疗程≥7个（OR=2.216，95%CI为1.046~4.665，P=0.036）为耐药GTN患者再次耐药风险的独立危险因素。（4）将上述4个独立危险因素作为预测变量建立耐药GTN患者再次耐药风险新评分系统，满分为6分。ROC曲线分析结果提示，新评分系统曲线下面积为0.829，敏感度为69.8%，特异度为83.3%，最佳截断值为3.5分，据此将新评分≥4分的耐药GTN患者视为再次耐药高风险人群。结论

耐药GTN患者具有独特的预后特征，FIGO预后评分≥10分或者再次耐药风险新评分≥4分的耐药GTN患者为再次耐药高风险人群。讨论尽管随着规范化疗的普及，GTN患者的预后已经得到了极大改善，但仍有一部分GTN患者初次化疗后出现耐药，这些患者面临治疗疗效不佳及预后不良的困境。临床中仍沿用FIGO预后评分对耐药患者进行评估，但这类耐药人群应用FIGO预后评分的合理性仍缺乏证据支持。本研究聚焦于耐药GTN患者再次耐药风险的评估，重新解读FIGO预后评分在耐药患者中的应用价值，并针对耐药GTN患者，构建了一种新的再次耐药风险评分系统，以期更好地指导耐药患者的治疗决策。一、耐药GTN患者的临床特点本研究发现，与初治GTN患者相比，耐药GTN患者的中位FIGO预后评分更高，其差异主要源于FIGO预后评分中以下项目的显著不同：前次妊娠终止至化疗开始时间间隔更长，化疗前血清β-hCG水平更低。既往对于耐药GTN人群的研究也显示出同样的特点

［10,11,12］

。鉴于耐药GTN患者与初治GTN患者的异质性较明显，FIGO预后评分对耐药和初治GTN患者的预后含义可能并不相同，对所有GTN患者统一应用FIGO预后评分的合理性值得进一步探讨。二、耐药GTN患者预后评估方式及治疗选择如何评估耐药GTN患者是本研究的关键，本研究结果显示，耐药GTN患者的再次耐药及疾病进展风险较初治GTN患者更高，尤其是在FIGO预后评分≥9分的患者中，这种风险的差异更显著。这些提示，既往以FIGO预后评分7分及13分为截断值，对GTN患者低危、高危、超高危的分类方法在耐药GTN患者中价值有限。根据本研究的结果，本课题组提出了10分这一新的FIGO预后评分截断值。依据新的10分截断值分组，比较FIGO预后评分≥10分亚组与<10分亚组的耐药GTN患者，本次治疗的疗效及预后有显著差异。即使是既往被认为整体预后最差的多次耐药患者，FIGO评分<10分在本次治疗时仍能有较好的疗效。为进一步优化耐药GTN患者再次耐药的风险评估，本研究评价了临床相关危险因素对耐药GTN患者再次耐药的影响，并构建了耐药患者再次耐药风险新评分系统，结果显示前次妊娠终止至化疗开始时间间隔≥12个月、化疗前血清β-hCG≥500U/L、既往化疗线数≥2、既往化疗疗程≥7个为耐药患者再次耐药的独立危险因素，ROC曲线分析证实上述4个因素建立的新评分系统对耐药患者再次耐药的预测效能较好。新评分系统仅需要考虑4个危险因素，对评估过程进行了简化。尽管本研究识别出4个危险因素，其背后的生物学机制仍需进一步探讨。前次妊娠终止至化疗开始间隔时间的延长，可能使得肿瘤有更充分的时间积累基因突变、增强肿瘤异质性；化疗前高β-hCG水平往往提示肿瘤负荷更大或侵袭性更强；而既往化疗线数及疗程数的增加则提示肿瘤已经历多轮药物筛选压力，既往研究结果同样表明，多次耐药史是挽救化疗耐药的独立危险因素

［10］

。此外，既往研究及临床实践中常以FIGOⅣ期作为耐药的危险因素，而本研究多因素分析显示，FIGOⅣ期并非耐药患者再次耐药的独立预测因素，Ⅳ期患者常伴随广泛的远处转移，其临床特征往往已体现在高β-hCG水平、长治疗间隔或多线治疗史中，因此在构建简化的新评分系统时，这些更具操作性和可量化的指标被优先纳入。尽管如此，FIGOⅣ期作为判定不良预后的重要因素，其在初治和耐药GTN患者中的预后意义不应被忽视。在临床实践中，FIGOⅣ期患者仍应被视为高危人群，并给予更积极的监测与个体化治疗。FIGO预后评分≥10分或新评分≥4分的耐药GTN患者治疗失败风险显著升高，标准的挽救化疗可能不足，应作为高风险患者，尽早引入其他治疗策略。近年来免疫治疗在GTN中的应用逐渐广泛，目前临床研究多针对多线化疗耐药及复发高危GTN患者展开，FIGO指南及美国国立综合癌症网络指南相继将其作为多线化疗耐药患者的一种治疗选择

［13,14,15］

。而免疫治疗能否提前至GTN患者的二线治疗及其在二线治疗中的适用人群一直是研究者们热议的问题，目前尚无充分的临床证据支持免疫治疗应用于GTN患者的二线治疗可以增加GTN患者的获益

［16］

。本