仿制药药学研究重大缺陷（试行）

仿制药药学研究重大缺陷（试行）本清单为仿制药药学研究重大缺陷判定试行依据，适用于化学仿制药上市许可申请（含进口仿制药、国内生产仿制药）、仿制药上市后重大药学变更申请的技术审评，重大缺陷指药学研究存在系统性、根本性问题，无法支持仿制药与参比制剂质量和疗效一致的判定，或存在真实性、合规性问题，直接导致注册申请不通过或发补后仍无法符合要求的缺陷情形。一、处方工艺研究重大缺陷1.1处方设计存在根本性不合理（1）处方中使用未获批在对应给药途径中使用的辅料，且未提供充分的安全性评估数据：如儿童吸入制剂中使用未经批准用于吸入给药的滑石粉、可吸入碳纳米材料等具有肺部毒性风险的辅料；注射剂中使用仅获批用于口服给药的着色剂、防腐剂；眼用制剂中使用具有角膜刺激性的未获批辅料，且无充分的眼部安全性试验数据。（2）高风险辅料用量超出法定或权威指南规定的最大允许日摄入量：如眼用制剂中苯扎氯铵用量超过《中国药典》规定的0.01%（g/g）上限；口服制剂中阿司帕坦用量超过儿童每日每公斤体重40mg的安全阈值；注射剂中丙二醇用量超过每日每公斤体重25g的安全限值，且未提供额外的安全性研究数据支持用量合理性。（3）复杂制剂关键辅料的种类、用量与参比制剂存在显著差异且无充分桥接数据：如脂质体、微球等长效注射剂的磷脂、降解性聚乳酸羟基乙酸（PLGA）骨架材料种类与参比制剂不一致，或用量差异超过±20%，未提供体外释放、体内药代动力学、毒理学研究数据证明质量、安全性与参比制剂一致；缓控释制剂的骨架材料、阻滞剂种类与参比制剂不一致，且未证明体外多条溶出曲线、体内生物等效性与参比制剂无差异。（4）特殊人群制剂处方存在安全性风险：如儿童制剂、妊娠期用药制剂中使用具有明确生殖毒性、神经毒性的辅料，如邻苯二甲酸酯类增塑剂、偶氮类着色剂、亚硫酸盐类抗氧剂，且无充分的风险收益评估数据支持处方合理性。1.2生产工艺研究与验证存在系统性问题（1）生产工艺路径与参比制剂关键工艺存在本质差异且未证明合理性：如参比制剂采用熔融挤出工艺制备难溶性药物固体分散体片，申报工艺采用粉末直接压片，未提供晶型、溶出行为、体内生物等效性数据证明工艺差异未影响制剂质量；参比制剂采用终端湿热灭菌工艺制备小容量注射剂，申报工艺采用无菌生产工艺，未提供无菌保证水平（SAL）达到10^-6的完整验证数据。（2）关键工艺参数验证不符合要求：关键工艺参数的验证范围未覆盖实际生产波动范围，如压片压力的验证范围为10kN-15kN，实际生产过程中压力波动范围为8kN-20kN，且未证明超出范围的参数不会影响制剂关键质量属性；无菌制剂的湿热灭菌工艺参数设置为115℃、15min，未提供微生物挑战试验数据证明该工艺可达到10^-6的无菌保证水平；冻干制剂的冻干曲线设置未考虑共晶点温度，导致产品出现塌陷、含水量超标，且未采取有效整改措施。（3）工艺验证批次、批量不符合要求：工艺验证批次不足3批中试及以上规模，或验证批次的批量不足拟商业化批量的10%，且未提供多批次规模放大的桥接研究数据证明批间一致性；吸入制剂、脂质体等复杂制剂的验证批次中，超过1批的关键质量属性（如递送剂量均一性、包封率、游离药物含量）超出质量标准，且未调查根本原因、未采取有效纠正预防措施。（4）无菌保障工艺存在重大风险：无菌制剂的生产环境未达到对应的洁净度要求，如A级洁净区的悬浮粒子（≥0.5μm、≥5μm）、微生物监测连续3次超出标准，且未提供有效的整改验证数据；最终灭菌注射剂的热分布试验显示冷点温度与标准温度差值超过2℃，且未证明冷点位置的无菌保证水平符合要求；眼用制剂的生产过程未采取微生物负荷控制措施，中间产品的微生物限度超过警戒限，且未进行偏差调查。1.3体外释放/溶出行为研究存在根本性不一致（1）口服固体制剂常规溶出曲线一致性不符合要求：在pH1.2盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、水4种法定溶出介质中，任意1种介质的溶出曲线相似性f2因子小于50，且未提供体内生物等效性试验数据证明体内吸收与参比制剂一致；BCSI类、III类药物申请生物等效豁免的，4种介质溶出曲线f2因子均小于50，不符合生物等效豁免的基本条件。（2）特殊制剂释放/溶出行为不符合要求：肠溶制剂在pH1.2介质中2小时累积释放度超过10%，不符合肠溶制剂的基本质量要求；缓控释制剂在释放度考察的关键时间点（如2h、6h、12h、24h）的累积释放度与参比制剂差值超过±10%，且未证明体内释放行为无差异；透皮贴剂的体外释放度、离体皮肤渗透速率与参比制剂差异超过±30%，且未提供体内药代动力学数据支持一致性；吸入粉雾剂的递送剂量均一性RSD超过15%，且未证明与参比制剂的一致性。（3）溶出方法缺乏区分力：溶出度试验条件过于宽松，无法区分不同处方、工艺制备的制剂的释放行为差异，如难溶性药物采用添加高浓度表面活性剂（超过临界胶束浓度5倍以上）的溶出介质，不同处方的溶出曲线均达到100%释放，无法反映处方工艺的差异，且未证明该溶出方法与体内吸收的相关性。二、质量研究与质量控制重大缺陷2.1有关物质研究存在重大遗漏或安全风险（1）杂质谱研究不全面：未对参比制剂中的已知杂质、降解杂质进行全面归属，漏检了参比制剂中含量超过0.05%的杂质；申报制剂的特定杂质含量超过参比制剂对应杂质的1.5倍，且未提供毒理学评估数据证明该杂质水平在每日允许暴露量（PDE）范围内，无安全性风险。（2）基因毒性杂质控制不符合要求：未对工艺过程中可能产生的基因毒性杂质（如甲磺酸酯类、亚硝胺类、芳胺类杂质）进行识别和控制，或检出的基因毒性杂质超过毒理学关注阈值（TTC）1.5μg/天的限值，且未采取优化工艺、精制去除等措施将杂质控制在安全范围内。（3）降解杂质研究不充分：强制降解试验中主成分降解率达到10%时，未检出主要降解杂质，说明有关物质分析方法灵敏度不足；未对长期稳定性考察中出现的新增降解杂质进行结构鉴定和安全性评估，杂质超过鉴定阈值（最大日剂量≤1g的制剂为0.1%，最大日剂量>1g的制剂为0.05%）仍未纳入质量标准控制。2.2关键质量属性（CQAs）控制不符合要求（1）常规制剂关键质量属性超标：口服固体制剂的含量均匀度不符合《中国药典》要求，A+2.2S大于15；注射剂的可见异物、不溶性微粒（≥10μm的微粒超过25粒/瓶，≥25μm的微粒超过3粒/瓶）连续3批中有2批超出标准；外用制剂的pH值、黏度与参比制剂差异超过±20%，且未证明该差异不会影响临床疗效和安全性。（2）复杂制剂关键质量属性不符合一致性要求：吸入制剂的空气动力学粒径分布（APSD）质量中值空气动力学直径（MMAD）与参比制剂差异超过±20%，微细粒子剂量（FPD）差异超过±25%，且未证明该差异不会影响肺部沉积效率和体内疗效；脂质体制剂的包封率与参比制剂差异超过±10%，游离药物含量差异超过±15%，且未提供桥接数据证明一致性。2.3分析方法验证存在系统性缺陷（1）分析方法专属性、灵敏度不足：有关物质分析方法中主峰与相邻杂质的分离度小于1.5，无法准确测定杂质含量；杂质定量限超过杂质限度的30%，无法准确检出低水平杂质；含量测定方法的重复性RSD超过2.0%，中间精密度RSD超过3.0%，不符合分析方法验证的基本要求。（2）分析方法无区分力或适用性不足：溶出度方法无法区分处方工艺差异导致的释放行为变化；有关物质方法无法有效检出强制降解产生的所有降解杂质；未对分析方法进行转移确认，申报单位的分析方法与委托研究单位的方法差异导致检验结果偏差超过10%，且未进行偏差调查。2.4质量标准制定存在重大不合理（1）关键质量属性漏项：质量标准中未纳入对应剂型的关键控制项目，如缓控释制剂未纳入多时间点释放度检查项，注射剂未纳入细菌内毒素/无菌检查项，吸入制剂未纳入递送剂量均一性、空气动力学粒径分布检查项。（2）限度设置不合理：质量标准中关键项目的限度宽松于已上市同品种的法定标准或参比制剂的实际质量水平，如《中国药典》规定某片剂有关物质单杂限度为0.2%，申报标准设置为0.5%且无充分依据；含量限度设置为90.0%-110.0%，宽松于同品种95.0%-105.0%的法定限度且无合理性说明。三、稳定性研究重大缺陷3.1稳定性试验设计不符合规范要求（1）稳定性试验批次、批量不符合要求：稳定性试验批次不足3批中试及以上规模，或批量不足拟商业化批量的1/10，且未提供规模放大的桥接研究数据；稳定性试验批次的处方工艺与拟商业化生产的处方工艺不一致，且未进行桥接研究。（2）稳定性试验条件、考察项目不符合要求：常温保存的制剂长期试验条件未按要求设置为25℃±2℃/60%RH±5%RH，仅采用30℃/65%RH的中间条件数据替代；考察项目未覆盖关键质量属性，如有关物质、释放度、含量、无菌/细菌内毒素等，仅考察部分非关键项目；考察时间点缺失，如申报24个月有效期的制剂，仅提供6个月长期稳定性数据，且无外推依据。（3）包装系统选择不符合要求：未采用拟上市包装进行稳定性试验，仅采用模拟包装进行试验且未证明模拟包装与上市包装的材料、密封性能、阻隔性能一致；冷链运输的制剂未进行运输稳定性模拟试验，无法证明运输过程中的质量稳定性。3.2稳定性考察结果存在重大质量风险（1）关键质量属性超出标准限度：长期试验考察期间，有关物质增长超过初始值的50%且超出质量标准限度；含量下降超过初始值的5%且超出标准限度；加速试验6个月后，缓控释制剂的释放度发生漂移，与参比制剂的f2因子小于50且未说明原因；无菌/注射剂在稳定性考察期间出现可见异物、不溶性微粒超标，且未调查根本原因。（2）稳定性考察出现OOS/OOT结果未处理：稳定性考察过程中出现的超出标准（OOS）、超出趋势（OOT）结果未进行调查，直接剔除不符合要求的数据，采用复测合格数据作为稳定性考察依据；未对关键质量属性的变化趋势进行分析，无法预测有效期内的质量变化情况。3.3有效期制定无充分依据有效期设置超过长期稳定性试验的实际考察时间，且未按照《化学药品稳定性研究技术指导原则》的要求进行有效期外推；不同包装规格、不同包装材料的制剂稳定性数据差异显著，采用统一有效期且无充分依据；对温度敏感的制剂未在说明书中明确储存条件、运输条件，且无稳定性数据支持。四、参比制剂选择与使用重大缺陷4.1参比制剂选择不符合监管要求未选择国家药品监督管理局发布的《化学药品参比制剂目录》中的品种，自行选择未纳入目录的产地产商的制剂作为参比制剂，且未按照《化学药品仿制药参比制剂遴选与确定程序》的要求提供充分的遴选依据；选择的参比制剂为境外已退市、未在原产国获批上市的品种，或参比剂型与申报剂型不一致且无充分合理性说明。4.2参比制剂使用不规范参比制剂采购渠道不合法，无法提供合法采购凭证、报关单、出厂检验报告；用于溶出、质量对比、稳定性对照研究的参比制剂为近效期产品（距效期不足3个月），且未证明参比制剂在效期内的质量稳定性；未对采购的参比制剂进行全项质量检验，仅进行部分项目检验，无法确认参比制剂的质量符合性。4.3一致性对比研究存在根本性缺陷未对参比制剂的关键质量属性进行全面表征，如复杂注射剂的粒径分布、包封率、游离药物含量、晶型等关键属性未进行至少3批参比制剂的批次间质量变异分析；对比研究结果显示申报制剂与参比制剂的关键质量属性差异超过参比制剂批次间变异的3倍范围，且未提供充分的一致性支持数据；生物等效性试验用制剂与药学研究用制剂的处方工艺不一致，批量差异超过10倍且无桥接研究数据。五、原料药、辅料与包材关联研究重大缺陷5.1原料药质量控制存在重大缺陷所用原料药未在国家药监局药品审评中心原辅包登记平台登记，或登记状态为“I”（未激活）且未提交单独审评审批申请；原料药的晶型、粒度与参比制剂所用原料药的晶型、粒度差异显著，如BCSII类难溶性药物的原料药粒度D90与参比制剂所用原料差异超过±50%，且未证明该差异对溶出行为、体内吸收无影响；原料药的有关物质、残留溶剂超出制剂用原料药的质量标准，且未提供制剂工艺可有效去除该类杂质的验证数据；原料药供应商发生变更未进行桥接研究，直接采用新来源原料药制备申报制剂。5.2辅料质量控制存在重大缺陷关键辅料（如缓控释骨架材料、增溶剂、防腐剂、乳化剂等）未在原辅包登记平台登记，或登记状态为“I”且未提交单独审评审批申请；辅料的质量标准低于《中国药典》或法定标准要求，如注射用吐温80的过氧化值限度高于0.05%的法定标准；特殊制剂所用辅料的功能性指标未进行控制，如吸入制剂用乳糖的微细粒子剂量、脂质体制剂用磷脂的氧化值、缓控释制剂用聚丙烯酸树脂的释放度未纳入控制标准；辅料供应商发生变更未进行相容性、一致性桥接研究。5.3包材相容性研究存在重大缺陷未进行制剂与拟上市包材的相容性研究，直接采用同品种其他厂家的包材相容性数据且未证明与申报制剂的适用性；相容性研究中检出的可提取物、浸出物超过每日允许暴露量（PDE）限值，且未采取更换包材、优化工艺等措施控制风险；注射剂、眼用制剂等无菌制剂未进行包材的密封完整性验证，或验证结果显示泄漏率超过10^-6mbar·L/s且无有效控制措施；包材发生变更未进行桥接研究，直接采用新包材的稳定性数据替代原有包材数据。六、数据可靠性与合规性重大缺陷