急性缺血性卒中机械取栓后辅助动脉溶栓治疗研究进展2026

急性缺血性卒中机械取栓后辅助动脉溶栓治疗研究进展2026随着神经介入技术水平的不断进步和器材的更新迭代,机械取栓已成为大血管闭塞性急性缺血性卒中(acuteischemicstrokewithlargevesselocclusion,AIS-LVO)的一线治疗方法[1],但仍有约50%的AIS-LVO患者血管成功再通3个月后未获得良好神经功能预后[2],术后微循环灌注不足可能是其原因之一[3-4]｡近年来,动脉溶栓作为机械取栓后的辅助或补救治疗措施受到临床医师广泛关注,然而其有效性和安全性尚不确定｡《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2023》[5]指出,单纯动脉溶栓治疗的获益有限,其可作为AIS补救性治疗方法,而并非主要治疗方式｡笔者拟对动脉溶栓的时间窗､机械取栓后辅助动脉溶栓药物种类和剂量及其有效性和安全性进行综述,并探讨动脉溶栓在前､后循环AIS中的适用性,以期为临床决策提供参考｡1动脉溶栓时间窗动脉溶栓时间窗设定为AIS发病后6h的临床证据主要来自动脉内重组尿激酶原溶栓治疗急性脑血栓栓塞Ⅱ(prolyseinacutecerebralthromboembolismⅡ,PROACTⅡ)[6]和大脑中动脉栓塞局部纤溶干预试验(middlecerebralarteryembolismlocalfibrinolyticinterventiontrial,MELT)[7]两项随机对照试验｡目前国内外指南推荐,阿替普酶静脉溶栓应在AIS症状出现后4.5h内进行,尿激酶静脉溶栓应在AIS症状出现后6h内进行,前循环AIS动脉溶栓时间窗为发病6h内,后循环AIS动脉溶栓时间窗可扩展至发病12~24h[8-9]｡就诊时已超过动脉溶栓时间窗的患者需通过多模态影像学(如CT灌注成像､MR扩散加权成像或灌注加权成像)评估缺血半暗带,筛选可能从动脉溶栓治疗中获益的患者[5]｡李宗树等[10]纳入44例急性非大血管性缺血性卒中晚时间窗(发病4.5~24.0h)行尿激酶动脉溶栓患者,结果显示,与内科治疗患者相比,动脉溶栓患者治疗后90d无卒中后遗症[改良Rankin量表(mRS)评分0分]比例更高[57%(25/44)比35%(14/40),P=0.045],且治疗后24h美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分较基线下降≥2分患者比例更高[16%(7/44)比0(0/40),P=0.025],提示发病4.5~24.0h的急性非大血管性缺血性卒中患者行动脉溶栓可能获益｡2机械取栓后辅助动脉溶栓药物种类及剂量2.1药物种类目前临床常用的动脉溶栓药物主要包括尿激酶､阿替普酶和替奈普酶[5,11]｡尿激酶为第一代溶栓药物,属于非特异性纤溶酶原激活剂,可直接将循环血液中的纤溶酶原转变为有活性的纤溶酶,无抗原性和过敏反应[12],具有较长的临床应用历史[6],目前在临床上广泛使用｡阿替普酶为第二代溶栓药物,对纤维蛋白具有选择性,不引起循环系统纤维蛋白原和纤溶酶原耗竭,可避免全身纤溶状态[13]｡《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2023》[5]推荐考虑动脉溶栓的患者选择阿替普酶或尿激酶｡替奈普酶为第三代纤溶酶原激活剂,其对纤维蛋白具有更高的亲和力,与阿替普酶相比,替奈普酶与纤溶酶原抑制剂1的结合减少,半衰期延长,可静脉注射5~10s给药[14]｡多项临床研究显示,替奈普酶静脉溶栓疗效不劣于阿替普酶[15-19],但替奈普酶用于机械取栓后辅助动脉溶栓治疗的研究较少[20],其潜在应用价值尚待探究｡目前机械取栓后辅助动脉溶栓治疗尚缺乏统一的药物选择标准,不同溶栓药物各具特点,临床应用时应结合患者具体情况,权衡安全性与有效性,以实现血管再通和脑组织灌注的最大获益｡2.2剂量中国指南推荐选择阿替普酶或尿激酶行单纯动脉溶栓,阿替普酶推荐1mg/min,总剂量不超过40mg,尿激酶推荐1万~3万IU/min,总剂量不超过100万IU,但目前最佳剂量尚不确定[5]｡机械取栓后辅助动脉内替奈普酶治疗试验(adjunctiveintraarterialtenecteplasefollowingmechanicalthrombectomy,ALLY)[20]为一项单中心､非随机试点研究,前瞻性纳入AIS-LVO行机械取栓未完全再通[术后即刻改良脑梗死溶栓(modifiedthrombolysisincerebralinfarction,mTICI)分级2b级或2c级]患者,分为ALLY组(机械取栓后应用替奈普酶4.5mg动脉溶栓;20例)和ALLY机械取栓组(机械取栓后未行动脉溶栓;61例),结果显示,两组患者治疗后24h内症状性颅内出血(symptomaticintracranialhemorrhage,sICH)发生率差异无统计学意义[5.0%(1/20)比4.9%(3/61),P=1.0],治疗后90d良好预后(mRS评分0~2分)患者比例[50.0%(10/20)比37.7%(20/53),P=0.4]和病死率[15.0%(3/20)比24.5%(13/53),P=0.5]差异均无统计学意义｡AIS-LVO行机械取栓后辅助动脉内应用替奈普酶的最佳剂量试验(theoptimaldoseofadjunctiveintra-arterialtenecteplaseaftersuccessfulendovascularthrombectomyinpatientswithlargevesselocclusionacutestroketrial,DATE)[21]分为1b期和2a期两个阶段,纳入AIS-LVO行机械取栓血管成功再通[术后即刻扩展脑梗死溶栓(expandedthrombolysisincerebralinfarction,eTICI)分级2b~3级]后动脉内注射替奈普酶的患者205例,结果显示,1b期患者(48例)中替奈普酶剂量0.0313､0.0625､0.1250mg/kg患者治疗后24h内发生sICH的比例分别为1/14､2/22和3/12,差异有统计学意义(P=0.04),且剂量为0.1250mg/kg的患者治疗后24h内发生sICH的比例超过预先规定的安全阈值(13.8%);2a期(157例)患者中,替奈普酶剂量0.0313､0.0625mg/kg患者治疗后90dmRS评分0~1分患者比例与对照组(无动脉内溶栓;65例)相比差异均无统计学意义[37.0%(17/46)比33.8%(22/65),aRR=0.85,95%CI:0.54~1.35,P=0.50;43.5%(20/46)比33.8%(22/65),aRR=1.15,95%CI:0.73~1.80,P=0.55],表明AIS-LVO患者机械取栓血管成功再通后辅助性动脉内应用0.0313mg/kg或0.0625mg/kg替奈普酶可能是安全的｡多中心､前瞻性､开放标签､随机对照试验机械取栓血管成功再通后辅助动脉内注射替奈普酶治疗急性大血管闭塞(intra-arterialtenecteplasethrombolysisforacutelargevesselocclusionaftersuccessfulmechanicalthrombectomyrecanalization,ANGEL-TNK)[22]纳入AIS-LVO行机械取栓术后动脉溶栓患者126例,动脉内应用替奈普酶剂量为0.125mg/kg,高于DATE[21]研究结果所示的安全剂量(0.0625mg/kg),但其治疗后48h内sICH发生率为5.6%(7/126),低于DATE[21]研究中0.1250mg/kg替奈普酶动脉溶栓后24h内sICH发生比例(3/12),这可能与ANGEL-TNK研究采取缓慢于大脑中动脉水平段给药,一定程度上减少了出血转化风险有关｡目前,AIS-LVO患者行机械取栓后辅助动脉溶栓治疗的药物最佳剂量尚不明确,未来需通过大型随机对照研究进一步验证｡3机械取栓后辅助动脉溶栓的安全性和有效性机械取栓术后药物优化(chemicaloptimizationofcerebralembolectomy,CHOICE)[23]研究纳入7个卒中中心的1825例AIS-LVO患者,最终纳入113例机械取栓术后即刻eTICI分级2b50~3级患者,分为动脉内注射阿替普酶组(0.225mg/kg,最大剂量22.5mg)和安慰剂组,结果显示,阿替普酶组患者治疗后90dmRS评分0~1分的患者比例为59.0%(36/61),安慰剂组为40.4%(21/52),差异有统计学意义(aRD=18.4%,95%CI:0.3%~36.4%,P=0.047);阿替普酶组与安慰剂组患者治疗后24h内sICH发生率[0(0/61)比3.8%(2/52);RD=-3.8%,95%CI:-13.2%~2.5%]､治疗后90d病死率[8.2%(5/61)比15.4%(8/52);RD=-7.2%,95%CI:-19.2%~4.8%]差异均无统计学意义(均P>0.05)｡尽管该研究仅纳入计算样本量的60%,但其结果表明动脉内阿替普酶辅助治疗可能有助于机械取栓术后患者获得术后90d良好预后｡ANGEL-TNK[22]研究纳入机械取栓术后血管成功再通(术后即刻eTICI分级2b~3级)患者,结果显示,发病4.5~24.0h内辅助动脉内应用替奈普酶组治疗后90dmRS评分0~1分的患者比例为40.5%(51/126),高于标准药物治疗组[26.4%(34/129);RR=1.44,95%CI:1.06~1.95,P=0.02];与标准药物治疗组相比,动脉内应用替奈普酶组治疗后48h内sICH发生率[5.6%(7/126)比6.2%(8/129);RR=0.95,95%CI:0.36~2.53,P=0.92]及治疗后90d病死率[21.4%(27/126)比21.7%(28/129);RR=0.76,95%CI:0.40~1.43,P=0.78]并未增加｡Alkhiri等[24]的荟萃分析结果显示,与单纯行机械取栓血管成功再通(术后即刻eTICI分级2b50~3级)患者相比,机械取栓血管成功再通后辅助动脉溶栓患者治疗后90d良好预后(mRS评分0~1分)率更高[45%(485/1082)比36%(378/1046);OR=1.44,95%CI:1.21~1.72,P<0.01,I2=0]｡Doheim等[25]纳入6项随机对照研究的荟萃分析结果显示,机械取栓后辅助动脉溶栓AIS患者治疗后90dmRS评分0~1分的比例高于单纯行机械取栓患者[45%(448/989)比36%(356/980);OR=1.47,95%CI:1.21~1.80,P<0.01,I2=13%],且动脉溶栓与治疗后48h内sICH发生率增加无关(OR=1.15,95%CI:0.75~1.76,P=0.51)｡Wang等[26]纳入7项随机对照试验共2131例AIS-LVO患者的荟萃分析结果显示,与单纯行机械取栓血管成功再通(术后即刻mTICI分级或eTICI分级≥2b级)相比,机械取栓血管成功再通后辅助动脉溶栓可增加患者治疗后90d良好预后(mRS评分0~1分)率[44.9%(485/1081)比36.2%(378/1045);RR=1.25,95%CI:1.11~1.36,P<0.01]和治疗后90dmRS评分较基线降低≥1分患者比例(cOR=1.20,95%CI:1.03~1.40,P=0.02),但不增加治疗后48h内sICH发生率[5.1%(50/990)比4.5%(44/983);RR=1.14,95%CI:0.76~1.70,P=0.52]和治疗后48h内病死率[18.2%(197/1081)比18.6(194/1045);RR=0.98,95%CI:0.82~1.18,P=0.86]｡除上述研究外,多项荟萃分析结果均表明机械取栓后辅助动脉溶栓治疗可改善AIS-LVO患者预后[27-32]｡然而也有随机对照研究得出阴性结果｡AIS-LVO血管成功再通后动脉内注射替奈普酶治疗(intra-arterialtenecteplasefollowingendovascularreperfusionforlargevesselocclusionacuteischemicstroke,POST-TNK)[11]研究纳入前循环AIS-LVO患者,所有患者发病后24h内行机械取栓且血管成功再通(术后即刻eTICI分级2c~3级),结果显示,机械取栓血管成功再通后动脉内应用替奈普酶组与对照组(未行动脉溶栓)治疗后48h内sICH发生率差异无统计学意义[6.3%(17/268)比4.4%(12/271);RR=1.43,95%CI:0.68~2.99,P=0.35],治疗后90dmRS评分0~1分的患者比例[49.1%(132/269)比44.1%(119/270)]及病死率[16.0%(43/269)比19.3%(52/270)]差异也均无统计学意义(均P>0.05)｡多中心､随机､开放临床试验AIS血管成功再通后桥接尿激酶动脉溶栓治疗(intra-arterialurokinaseafterendovascularreperfusionforacuteischemicstroke,POST-UK)[33]纳入前循环AIS-LVO患者,所有患者发病后24h内行机械取栓且术后即刻eTICI分级2c~3级,结果显示,机械取栓后动脉内应用尿激酶溶栓组与对照组(未接受动脉溶栓)治疗后48h内sICH发生率[4.1%(11/266)比4.1%(11/266)]､治疗后90dmRS评分0~1分患者比例[45.1%(120/266)比40.2%(107/266)]及治疗后90d病死率[18.4%(49/266)比17.3%(46/266)]差异均无统计学意义(均P>0.05),表明机械取栓后联合动脉内尿激酶溶栓治疗并未增加前循环AIS-LVO患者90d无残疾生存率｡CHOICE[23]研究纳入了机械取栓术后即刻eTICI分级2b50级患者,而POST-UK和POST-TNK研究对象为eTICI分级2c级及以上的患者,这可能是POST-UK和POST-TNK研究得出阴性结果的主要原因之一,此外,POST-UK和POST-TNK两项研究的安全性结局(sICH)并未进行校正,其结论尚需进一步研究证实｡4机械取栓后辅助动脉溶栓在前､后循环AIS-LVO中的研究进展Doheim等[25]纳入6项随机对照研究的1984例行机械取栓术后血管成功再通(术后即刻eTICI分级≥2b50级)的AIS-LVO患者进行荟萃分析,结果显示,与单纯机械取栓相比,机械取栓后动脉溶栓可提高治疗后90d预后良好(mRS评分0~1分)的患者比例(OR=1.47,95%CI:1.21~1.80,P<0.01),机械取栓后动脉溶栓与前循环AIS-LVO患者(1764例)治疗后90d预后良好(mRS评分0~1分)具有相关性(OR=1.48,95%CI:1.18~1.87,P<0.01),但与后循环AIS-LVO患者(208例)治疗后90dmRS评分0~1分无关(OR=1.51,95%CI:0.83~2.74,P=0.18)｡目前,针对后循环AIS-LVO患者机械取栓血管成功再通后动脉溶栓的研究较少｡急性后循环动脉闭塞患者血管内治疗血管成功再通后桥接动脉内替奈普酶(intra-arterialtenecteplaseaftersuccessfulendovascularrecanalisationinpatientswithacuteposteriorcirculationarterialocclusion,ATTENTION-IA)[34]为一项多中心随机对照试验,共纳入208例机械取栓术后血管成功再通(eTICI分级2b50~3级)的后循环AIS-LVO患者,结果显示,机械取栓后动脉内应用替奈普酶组与对照组(单纯机械取栓)治疗后90dmRS评分0~1分的患者比例[34.6%(36/104)比26.0%(27/104)]､治疗后90d病死率[27.9%(29/104)比26.9%(28/104)]及治疗后36h内sICH发生率[7.7%(8/104)比2.9%(3/104)]差异均无统计学意义(均P>0.05),表明后循环AIS-LVO患者行血管内治疗血管成功再通后动脉内应用替奈普酶