组合型生物标志物在急性肾损伤诊疗中的应用

组合型生物标志物在急性肾损伤诊疗中的应用【摘要】急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI）的早期诊断对改善患者预后至关重要。该文综述了组合型生物标志物在AKI诊疗中的研究进展，重点介绍了肾功能、肾脏损伤、炎性反应及血细胞来源生物标志物之间的多种组合模式，阐述其在提升早期诊断敏感性与预后评估准确性方面的价值。通过整合多维度指标，组合型生物标志物突破了单一标志物的效能局限，为AKI的精准风险分层与个体化干预提供了新思路。【关键词】急性肾损伤；早期诊断；肾功能不全；组合型生物标志物急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI）是临床常见危重症，主要表现为肾功能急剧恶化，伴随血肌酐（serumcreatinine，sCr）升高和尿量减少。由于经典标志物如sCr反应滞后，研究者正在探索新的生物标志物［1］。AKI病因复杂，涉及多种生物学途径，相关生物标志物主要分为肾功能标志物、肾脏损伤标志物、炎性反应标志物及血细胞四类。肾功能标志物如血尿素氮（bloodureanitrogen，BUN）和sCr虽可反映肾功能变化，但灵敏性不足，难以实现早期预警［1］。肾脏损伤标志物如金属蛋白酶组织抑制物2与胰岛素样生长因子结合蛋白7的乘积具有较好的敏感性，具有早期诊断AKI的潜力［2］。炎性反应相关标志物如C反应蛋白（Creactiveprotein，CRP）、降钙素原和白蛋白等有助于评估AKI严重程度及并发症风险［3］。此外，一些血细胞，尤其是中性粒细胞、淋巴细胞和血小板，也被认为是AKI的生物标志物，它们通过促进局部炎性反应及参与凝血共同影响AKI的进展［4］。值得关注的是，血细胞之间的组合，如中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil/lymphocyte，NLR）具有良好的敏感性与特异性，展现出早期诊断AKI的潜力［4］。鉴于单一标志物的灵敏度与特异性有限，难以满足临床需求，基于多指标构建的组合型生物标志物已受到广泛关注，为AKI的早期诊断与预后评估提供了新方向［1］。本文综述了整合肾功能、肾脏损伤、炎性反应及血细胞来源生物标志物的组合型生物标志物在AKI诊疗中的研究进展。一、常见急性肾损伤组合型生物标志物介绍AKI的组合型生物标志物按照其组合方式，可分为肾功能标志物之间、肾脏损伤标志物之间、肾功能标志物与肾脏损伤标志物之间、肾功能标志物与炎性反应标志物之间、炎性反应标志物之间、血细胞之间以及其他组合共7种主要类型。见图1，表1。1.肾功能标志物之间的组合：肾功能标志物是指在肾脏功能异常时，能够在血液、尿液或其他体液中检测到的特定分子或生化物质，常见肾功能标志物包括BUN和sCr等［1］。其中，BUN与sCr的比值不仅可反映肾小球滤过率的变化［1］，而且在神经激素系统如交感神经系统或肾素血管紧张素醛固酮系统激活时，由于尿素重吸收增加，该比值会显著升高［1］。因此，BUN与sCr的比值对于区分急性心力衰竭所致肾功能不全与内源性肾病具有重要价值，且其水平与AKI患者的死亡风险密切相关，可用于危险分层［1］。除上述传统组合外，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C与sCr比值（cystatinCtocreatinineratio，CysC/sCr）亦备受关注。由于半胱氨酸蛋白酶抑制剂C在肾小球滤过率中度降低时即显著升高，其升高时间比sCr提前1～2d［5］，且其水平不受肌肉量影响［5］，因此CysC/sCr升高与造影剂相关急性肾损伤（contrastmediuminducedacutekidneyinjury，CIAKI）的发生风险密切相关［5］。值得注意的是，前血肌酐（preserumcreatinine，presCr）与前半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（preserumcystatinC，preCysC）的差值（discrepancybetweenpresCrandpreCysC，presCrpreCysC）对肾后性AKI的预测作用的研究亦有新进展［6］。研究表明，presCrpreCysC在泌尿外科术后患者中与sCr下降呈显著负相关，提示在早期肾后性梗阻解除后，肾后性AKI发生率也会降低［6］。此外，在失代偿期肝硬化患者中，尿钠与尿钾的比值作为评估钠排泄的简便工具，与AKI短期生存率呈正相关［7］，能有效预测AKI进展和患者病死率［7］。2.肾脏损伤标志物之间的组合：肾脏损伤标志物是指在肾脏损伤或病理状态下，释放到血液或尿液中的生物标志物分子［2］。其中，金属蛋白酶组织抑制物2与胰岛素样生长因子结合蛋白7乘积是备受关注的细胞周期停滞标志物［2］。当肾小管细胞受应激时，金属蛋白酶组织抑制物2与胰岛素样生长因子结合蛋白7表达均上调，当其乘积值≥2.0时，患者发生AKI的风险将增加，且敏感性优于传统单一的尿沉渣检查，临床常与尿沉渣检查联合用于AKI的筛查与危险分层［2］。另一重要组合为尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（urinaryneutrophilgelatinaseassociatedlipocalin，uNGAL）与尿铁调素25比值。在心肺转流术后，炎性反应引发的溶血过程会释放催化铁，从而诱导肾脏损伤，而uNGAL与尿铁调素25作为铁代谢相关蛋白被释放入尿［8］。研究发现，该比值升高相较于单一uNGAL指标，能更敏感地早期识别AKI高危患者，为围手术期肾功能监测提供了新工具［8］。3.肾功能标志物和肾脏损伤标志物之间的组合：将肾功能标志物与肾脏损伤标志物联合应用，可更全面地评估AKI风险。在急性淋巴细胞白血病患儿中，uNGAL与尿肌酐比值升高可灵敏反映肾小管损伤，对早期诊断抗癌治疗相关AKI具有重要意义［9］。此外，尿肾损伤分子1作为近端肾小管损伤的特异性标志物，其与尿肌酐的比值升高亦提示患儿发生AKI的风险增加［9］。4.肾功能标志物和炎性反应标志物之间的组合：炎性反应在AKI的病理进程中占据核心地位，将肾功能与炎性反应标志物组合可提升AKI发生风险的预测效能［3］。BUN与白蛋白比值整合了肾功能与营养炎性反应状态，其比值升高与AKI发生率及病死率升高显著相关，尤其在烧伤或横纹肌溶解患者中具有重要预测价值［3］。而尿酸与白蛋白比值则反映了嘌呤代谢与炎性反应的交互作用，该比值升高与发生CIAKI的风险及患者30d病死率升高密切相关［10-11］，其机制可能与尿酸诱导的炎性反应及内皮功能障碍有关［12］。5.炎性反应标志物之间的组合：单一炎性反应标志物难以可靠预测AKI风险，组合多个标志物能显著提高预测准确性。目前，基于白蛋白构建的系列比值指标备受关注［13］。血清总蛋白与白蛋白比值（serumtotalproteintoalbuminratio，TAR）整合了血浆容量变化与营养状况，能稳定反映患者炎性反应程度。研究发现，对于脓毒症急性肾损伤（septicacutekidneyinjury，SAKI）患者，入院时TAR升高与其30d及90d的病死率升高相关［13］。降钙素原与白蛋白比值同样具有预测SAKI患者预后的价值，该比值升高提示感染控制不佳及死亡风险上升，需加强临床干预［14］。CRP与白蛋白比值（Creactiveproteintoalbuminratio，CAR）则是反映炎性反应严重程度的有效指标［15］，由于CRP与炎性反应呈正相关，而炎性反应越重，白蛋白越低［16］，因此较高的CAR通常提示内皮功能障碍及微循环障碍［17-18］，CAR与AKI患者远期病死率密切相关［15］。纤维蛋白原与白蛋白比值结合了凝血与炎性反应双重机制，研究发现，在非ST段抬高急性冠脉综合征患者中，该比值升高与CIAKI风险增加显著相关［19］。此外，乳酸脱氢酶与白蛋白比值通过反映活性氧介导的组织损伤程度，在经皮冠状动脉介入术后患者中展现出优于单一指标的AKI预测效能［20］。6.血细胞之间的组合：AKI引发的免疫应答常伴随外周血细胞的动态变化，基于血常规衍生出的组合指标，因其实时、便捷的特性，已成为评估AKI炎症负荷及预后的重要工具［21］。NLR是其中敏感的指标之一［22］，在应激后数小时内［23］，皮质醇介导的中性粒细胞增多与淋巴细胞减少即可推动NLR升高［24］，其动态变化趋势比单纯白细胞计数更具预后价值［25-27］。研究表明，NLR持续高值或上升轨迹与SAKI患者的远期病死率升高独立相关［28］。血小板与淋巴细胞比值则反映了促炎与抗炎的失衡状态。血小板过度活化伴随淋巴细胞凋亡加剧［29］，这种免疫失衡状态可预测SAKI患者及接受连续性肾脏替代治疗的AKI患者的不良结局［30-31］。为进一步整合多重信息，有研究者构建了中性粒细胞淋巴细胞血小板比值，其理论基础在于，血小板中性粒细胞聚集体可诱导淋巴细胞浸润并释放炎性反应介质［32-33］，从而加重肾血管损伤［34-35］，研究显示该指标在AKI早期即显著升高［36］。此外，单核细胞与淋巴细胞比值聚焦于单核巨噬细胞系统激活，单核细胞向受损肾脏迁移并分化为促炎表型，其水平升高与主动脉夹层术后AKI风险及30d病死率升高密切相关［37-38］。在此基础上，单核细胞淋巴细胞血小板比值进一步整合了术后血小板消耗与免疫紊乱的双重信息，研究证实其与心脏手术后AKI风险呈“J”形曲线关系［39］。7.其他组合：表观遗传调控在AKI中扮演重要角色，S腺苷同型半胱氨酸（Sadenosylhomocysteine，SAH）作为强效甲基化抑制剂，主要经肾脏排泄［40］。肾功能受损时，血浆SAH蓄积，导致其前体S腺苷甲硫氨酸与SAH比值降低，反映机体甲基化能力下降。因此，该比值有望成为评估AKI相关表观遗传紊乱的潜在生物标志物［40］。二、组合型生物标志物的应用场景组合型生物标志物在AKI诊断和预后评估中的应用需结合具体临床背景和人群特征。对于SAKI，TAR［13］、降钙素原与白蛋白比值［14］、NLR［21］以及血小板与淋巴细胞比值［29］等指标可有效预测疾病进展与死亡风险，尤其适用于多器官损伤的评估［13］。在心肺转流术中，uNGAL与铁调素25比值［8］组合能较传统sCr提前12～24h预警肾脏损伤［2］。在CIAKI中，CysC/sCr有助于评估肾功能恢复情况［5］，而尿酸与白蛋白比值［11］和纤维蛋白原与白蛋白比值［19］则可预测患者生存时间。此外，在主动脉夹层术后人群中，单核细胞与淋巴细胞比值可用于预测AKI的发生风险［37］。而在泌尿外科术后患者中，可通过presCrpreCysC评估术后肾功能改善情况［6］。在人群适用性方面，老年患者更适合采用NLR进行风险分层［28］；而儿童则宜采用无创尿液标志物组合，以减少sCr波动所带来的干扰［9］。在合并症相关研究中，低尿钠与尿钾比值降低提示失代偿期肝硬化患者发生AKI进展的风险增加［7］；高CAR提示急性胰腺炎合并AKI患者预后不良［16］；而纤维蛋白原与白蛋白比值升高则有助于识别非ST段抬高急性冠脉综合征患者中的AKI高危人群［19］。在整合临床背景与人群特征后，组合型生物标志物将有助于进一步优化AKI的风险分层，并为个体化干预策略的制定提供依据［41］。三、组合型生物标志物的局限性和未来研究方向尽管组合型生物标志物在提升AKI诊断效能与预后评估方面展现出显著优势，但其临床转化仍面临多重挑战［42］。在人群验证层面，组合型生物标志物的验证通常需要大量临床样本，而且不同患者群体（如儿童、老年人、不同种族以及有特定合并症的患者）可能对组合型生物标志物的反应不同，因此需要在各种人群中进行广泛的验证研究，以确保其普适性和适用性［41］。在检测操作层面中，多指标同步分析可能存在灵敏度差异，且样本处理缺乏统一标准等问题，并可能存在潜在的交叉干扰，以上因素均可能导致检测结果产生偏差［42］。此外，在标准化与推广层面，不同医疗机构的检测平台各异，检测结果难以实现跨系统标准化，严重制约了其临床推广应用［42］。展望未来，需构建多层次解决方案。在基础研究阶段，应引入系统生物学与人工智能技术，解析生物标志物之间的协同作用机制，并验证其在人群中的普适性［41］；在技术创新方面，需优化高通量检测设备的设计，兼顾设备集成度与经济性，确保临床应用的可及性［42］；在标准化建设方面，则应依托相关学术组织，统一样本采集、检测流程与数据分析规范［42］；在临床转化方面，应着力开发整合生物标志物、临床参数及影像特征的智能化风险预测模型，并通过真实世界研究评估其成本效益［42］；未来有望通过多学科协作与多维度突破，推动组合型生物标志物在AKI精准诊疗中的规模化应用。四、结语AKI的诊断与预后评估正从依赖传统肾功能指标向基于多维度组合型生物标志物的精准模式转变［42］。组合型生物标志物通过整合肾功能、肾脏损伤、炎性反应及血细胞等多维度指标，显著提升了AKI早期诊断的敏感性和预后分层的准确性，为个体化诊疗提供了有力支撑。未来，组合型生物标志物有望成为AKI精准管理的重要工具，为改善患者预后提供关键依据。参考文献[1]TakayaY,YoshiharaF,YokoyamaH,etal.Riskstratificationofacutekidneyinjuryusingthebloodureanitrogen/creatinineratioinpatientswithacutedecompensatedheartfailure[J].CircJ,2015,79(7):1520-1525.DOI:10.1253/circj.CJ-14-1360.[2]KimmelM,ShiJ,WasserC,etal.Urinary[TIMP-2]·[IGFBP7]-novelbiomarkerstopredictacutekidneyinjury[J].AmJNephrol,2016,43(5):375-382.DOI:10.1159/000446451.[3]ChenX,ZhouJ,WangR,etal.Bloodureanitrogentoalbuminratiopredictsriskofacutekidneyinjuryandin-hospitalmortalityassociatedwithimmunologicalandsurgicaldiseases:aretrospectiveanalysisof1994patients[J].IntImmunopharmacol,2024,143(Pt3):113600.DOI:10.1016/imp.2024.113600.[4]PanYH,TsaiHW,LinHA,etal.Earlyidentificationofsepsis-inducedacutekidneyinjurybyusingmonocytedistributionwidth,red-blood-celldistribution,andneutrophil-to-lymphocyteratio[J].Diagnostics(Basel),2024,14(9):918.DOI:10.3390/diagnostics14090918.[5]LüdersF,MeyborgM,MalyarN,etal.Thepreinterventionalcystatin-creatinine-ratio:aprognosticmarkerforcontrastmedium-inducedacutekidneyinjuryandlong-termall-causemortality[J].Nephron,2015,131(1):59-65.DOI:10.1159/000438755.[6]MatsukiM,TanakaT,MaehanaT,etal.ThediscrepancybetweenserumcreatinineandcystatinCcanpredictrenalfunctionaftertreatmentforpostrenalacutekidneyinjury:multicenterstudyandpooleddataanalysis[J].ClinExpNephrol,2017,21(5):852-857.DOI:10.1007/s10157-016-1377-2.[7]MoraisRatekeEC,MatiolloC,deAndradeMouraEQ,etal.Lowsodiumtopotassiumratioinspoturinesampleisassociatedwithprogressiontoacutekidneyinjuryandmortalityinhospitalizedpatientswithcirrhosis[J].DigLiverDis,2021,53(9):1159-1166.DOI:10.1016/j.dld.2020.12.117.[8]ElitokS,KuppeH,DevarajanP,etal.Urinaryneutrophilgelatinase-associatedlipocalin/hepcidin-25ratioforearlyidentificationofpatientsatriskforrenalreplacementtherapyaftercardiacsurgery:asubstudyoftheBICARBONATEtrial[J].AnesthAnalg,2021,133(6):1510-1519.DOI:10.1213/ANE.0000000000005741.[9]LatochE,KonończukK,Taranta-JanuszK,etal.UrineNGALandKIM-1:tubularinjurymarkersinacutelymphoblasticleukemiasurvivors[J].CancerChemotherPharmacol,2020,86(6):741-749.DOI:10.1007/s00280-020-04164-3.[10]JeonYH,LeeSW,JeonY,etal.TheimpactofC-reactiveprotein-to-albuminratioonmortalityinpatientswithacutekidneyinjuryrequiringcontinuousrenalreplacementtherapy:amulticenterretrospectivestudy[J].Nephron,2024,148(6):379-389.DOI:10.1159/000534970.[11]ZhangY,XuZ,HeW,etal.Elevatedserumuricacid/albuminratioasapredictorofpost-contrastacutekidneyinjuryafterpercutaneouscoronaryinterventioninpatientswithST-segmentelevationmyocardialinfarction[J].JInflammRes,2022,15:5361-5371.DOI:10.2147/JIR.S377767.[12]ÖzgürY,AkınS,YılmazNG,etal.Uricacidalbuminratioasapredictivemarkerofshort-termmortalityinpatientswithacutekidneyinjury[J].ClinExpEmergMed,2021,8(2):82-88.DOI:10.15441/ceem.20.024.[13]YinT,WeiW,HuangX,etal.Serumtotalprotein-to-albuminratiopredictsriskofdeathinsepticacutekidneyinjurypatients:acohortstudy[J].IntImmunopharmacol,2024,127:111358.DOI:10.1016/imp.2023.111358.[14]ChenL,WuX,QinH,etal.ThePCTtoalbuminratiopredictsmortalityinpatientswithacutekidneyinjurycausedbyabdominalinfection-evokedsepsis[J].FrontNutr,2021,8:584461.DOI:10.3389/fnut.2021.584461.[15]LiuB,LvD.PrognosticvalueofC-reactiveproteintoalbuminratioformortalityinacutekidneyinjury[J].BMCNephrol,2023,24(1):44.DOI:10.1186/s12882-023-03090-9.[16]WuW,ZhangYP,PanYM,etal.PredictivevalueofC-reactiveprotein/albuminratioforacutekidneyinjuryinpatientswithacutepancreatitis[J].JInflammRes,2024,17:5495-5507.DOI:10.2147/JIR.S473466.[17]XieQ,ZhouY,XuZ,etal.TheratioofCRPtoprealbuminlevelspredictmortalityinpatientswithhospital-acquiredacutekidneyinjury[J].BMCNephrol,2011,12:30.DOI:10.1186/1471-2369-12-30.[18]YuJ,ParkJY,HaS,etal.C-reactiveprotein/albuminratioandacutekidneyinjuryafterradicalcystectomyamongelderlypatients:apropensityscore-matchedanalysis[J].DisMarkers,2020,2020:8818445.DOI:10.1155/2020/8818445.[19]QiaoY,LiM,LiL,etal.Fibrinogen-to-albuminratiopredictspostcontrastacutekidneyinjuryinpatientswithnon-STelevationacutecoronarysyndromeafterimplantationofdrug-elutingstents[J].JReninAngiotensinAldosteroneSyst,2022,2022:9833509.DOI:10.1155/2022/9833509.[20]ZengJL,ChenJH,ZhangLW,etal.Lactatedehydrogenase-to-albuminratio:asuperiorinflammatorymarkerforpredictingcontrast-associatedacutekidneyinjuryafterpercutaneouscoronaryintervention[J].ClinCardiol,2024,47(2):e24219.DOI:10.1002/clc.24219.[21]WeiW,LiuC,SongG,etal.Prognosticvalueofneutrophil-to-lymphocyteratiodynamicsinpatientswithsepticacutekidneyinjury:acohortstudy[J].RenFail,2024,46(1):2343818.DOI:10.1080/0886022X.2024.2343818.[22]KimHY,KongYG,ParkJH,etal.Acutekidneyinjuryafterburnsurgery:preoperativeneutrophil/lymphoc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