腹膜透析相关性腹膜炎预后因素的研究进展

腹膜透析相关性腹膜炎预后因素的研究进展【摘要】腹膜透析相关性腹膜炎是腹膜透析技术失败和患者预后不良的主要原因。我们通过系统检索中英文数据库，包括PubMed、Embase、中国知网和万方数据等，对近10年来该领域的相关研究进行综述，系统总结和分析了腹膜炎预后的各类影响因素，包括一般人口学特征、透析龄、临床合并症、营养不良炎症状态、腹膜炎发作特征以及新型生物标志物水平，并探讨了当前研究的局限性与未来方向。该综述旨在为临床识别高危患者、实施个体化干预以及规划后续研究提供参考，以期改善腹膜炎患者的临床结局。【关键词】腹膜透析；腹膜炎；预后腹膜透析（腹透）相关性腹膜炎是腹透常见的并发症，其发生率在不同地区和国家有所不同。腹透结果和实践模式研究（PeritonealDialysisOutcomesandPracticePatternsStudy，PDOPPS）的研究表明，全球范围内腹透相关性腹膜炎发生率波动在0.2～0.4次/患者年［1］。根据国际腹透学会（InternationalSocietyofPeritonealDialysis，ISPD）定期更新的有关腹透相关腹膜炎诊断和治疗共识［2］，腹透相关性腹膜炎患者的临床预后仍不乐观。腹透相关腹膜炎常引发住院（25%～70%）、技术失败（10%～20%）及死亡（6%～20%）等不良结局［1，3-6］，从而推高医疗成本［7］，并成为制约腹透在终末期肾病人群中推广的重要因素。因此，探究腹透相关腹膜炎预后的危险因素和早期识别高危个体十分重要。为探讨该领域的研究进展，我们综述了近10年来腹透相关性腹膜炎患者的预后的影响因素，包括一般人口学资料、透析龄、营养不良与炎症状态、腹膜炎相关信息及新型生物标志物水平，旨在为早期识别高危患者和改善预后提供依据。一、一般人口学资料1.年龄：现有的研究大多支持高龄为腹膜炎相关住院、技术失败或死亡的危险因素这一观点［3，8-13］。巴西腹透研究（BrazilianPeritonealDialysisStudy，BRAZPD）表明，年龄不仅是腹膜炎临床治愈率的影响因素，还是腹膜炎痊愈后长期技术失败的唯一预测因素［14］。然而，Htay等［15］的一项回顾性研究显示，>65岁腹膜炎患者在腹膜炎期间拔管概率比年轻患者低约50%，推测可能因高龄患者对腹透拔管接受度更低或医生治疗更为保守。这种差异可能与不同医疗中心对高龄患者的治疗策略（如拔管决策的保守性）不同有关。2.性别：目前关于性别对腹膜炎预后影响的研究结果并不一致。部分研究结果显示，相比男性患者，女性患者腹透相关性腹膜炎发展为难治性腹膜炎［16］、腹膜炎相关住院［17］以及腹膜炎治疗失败［18-19］的风险显著增加。相反，Liang等［20］的研究则提示，男性患者比女性患者更易发生腹膜炎治疗失败。另外两项在腹膜炎痊愈患者中开展的研究表明，相较于女性患者，男性患者发生远期技术失败和心血管死亡的风险显著增加［14，21］。现有的证据显示，有关性别对腹膜炎预后的影响尚无定论。这些矛盾的结果可能源于不同研究在人群特征、预后定义及混杂因素控制上存在差异。二、透析龄本中心既往的研究显示，除首次腹膜炎外，患者透析龄越长，随后腹膜炎治疗失败（腹膜炎相关死亡或转血透）的风险越高［22］。多项研究支持这一观点［5，20，23-25］。推测其原因，一方面可能是腹透液的生物不相容性导致腹膜结构和功能改变以及腹膜免疫防御受损［26］，另一方面，长期腹透患者营养状况和免疫功能可能恶化，合并症增多，也可能影响腹膜炎的临床转归［20，24］。近年来，早发腹膜炎对预后的影响也受到研究者们的关注。早发腹膜炎的定义在不同研究中差异较大，从腹透治疗开始后的90d到12个月内不等。研究表明，早发腹膜炎为腹膜炎治疗失败（腹膜炎相关死亡、转血液透析或复发）或长期技术失败的独立危险因素［10-11，27-29］。中国台湾的一项单中心研究将早发腹膜炎发作距开始透析的时间作为连续变量进行多因素Cox回归分析，结果显示，腹膜炎发作距开透时间每增加1个月，早发腹膜炎患者技术失败和全因死亡风险分别降低2%和3%［10］。早发腹膜炎对患者预后的影响似乎与透析龄对腹膜炎患者预后的影响相悖，该现象原因尚不清楚，可能与以下原因有关：（1）早发腹膜炎患者通常年龄较大和营养状况较差，这些因素均为腹膜炎不良预后的影响因素；（2）早发腹膜炎患者即使临床痊愈，后期腹膜炎的发生率仍较高；连续发生腹膜炎与营养耗竭、心血管并发症等因素有关，导致患者临床预后较差［21，27-28］。三、临床合并症1.糖尿病：关于糖尿病对腹膜炎预后的影响尚无一致性结论。多项研究显示，糖尿病患者腹膜炎治疗失败（腹膜炎相关死亡、转血液透析或复发）的风险显著高于非糖尿病患者［9-11，19，30］，且痊愈后远期心血管疾病死亡风险是非糖尿病患者的1.75倍［21］。然而，Meng等［31］研究发现，糖尿病患者与非糖尿病患者在腹膜炎治愈率上的差异并无统计学意义。另有一些研究亦未证实糖尿病与腹膜炎不良预后间存在相关关系［3，18，23］。糖尿病对腹膜炎预后影响不一致的原因可能有以下几点：（1）糖尿病人群中存在个体营养状况的差异；（2）糖尿病视网膜病变导致视力受损患者中，由接触污染导致的革兰阳性菌腹膜炎，其预后可能优于其他致病菌（如革兰阴性菌或真菌）引起的腹膜炎［9，31］。未来研究需要更精细的亚组分析或统一标准进一步研究糖尿病与腹膜炎不良预后的关系。2.脂代谢紊乱：近年来，血脂对腹膜炎临床预后的影响逐渐受到重视。Wan等［32］的一项回顾性研究揭示了基线高甘油三酯血症（>1.4mmol/L）是腹膜炎患者技术失败和全因死亡的独立危险因素。Liu等［33］建立的腹透相关腹膜炎治疗失败的预测模型中，高密度脂蛋白升高是腹膜炎治疗失败的保护因素，这一观点也得到Yu等［23］研究的支持。高密度脂蛋白的抗炎抗氧化作用、甘油三酯介导的炎症状态和血管内皮细胞功能障碍可能是血脂影响腹膜炎预后的原因。3.肥胖：体重对于腹膜炎预后影响的证据尚不充分。美国的一项研究根据体重指数（bodymassindex，BMI）的高低对腹膜炎患者进行分组，结果提示，高BMI与高腹膜炎住院率存在相关性［34］。澳大利亚和新西兰透析和移植登记（AustraliaandNewZealandDialysisandTransplantRegistry，ANZDATA）的研究也得到相似结论，即肥胖（BMI>30kg/m2）的腹膜炎患者获得临床治愈率更低［3］。但也有研究未能证实BMI与腹膜炎预后的关系［19，23，28，35］。糖尿病、脂代谢紊乱和肥胖均为代谢综合征（metabolicsyndrome，MetS）的重要因素，MetS在腹透人群中的患病率高达50%，通常被认为既与病态营养不良相关，又预示着慢性炎症状态的存在［36-37］。营养不良和炎症状态加重机体的氧化应激和免疫功能低下，可能是上述3项因素对腹膜炎预后产生影响的机制［38］。四、营养不良与炎症状态营养不良与炎症状态密切相关，共同构成影响腹膜炎预后的病理生理基础，也被概括为营养不良炎症动脉粥样硬化（malnutrition，inflammationandatherosclerosis，MIA）综合征。1.营养不良指标与预后：多项营养不良指标被证实与腹膜炎不良预后相关。血清白蛋白是最具代表性的指标，低白蛋白血症可使腹膜炎患者技术失败风险增加1～2倍［10，11，16，39］，并被纳入预测模型［40］。其他血液学指标也显示出预测价值：低血红蛋白水平与腹膜炎治愈后的远期心血管死亡相关［21］；较高的红细胞分布宽度/白蛋白比值提示治疗失败风险增加［41］；入院时低血钠（<130mmol/L）与住院时间延长及住院死亡相关［42］。电解质紊乱，尤其是低钾血症，不仅与蛋白质能量耗竭和腹膜炎发生风险相关［43］，在腹膜炎发作时更与技术失败风险增加50%相关［23］，且低血钾水平是远期心血管死亡的预测因素［21］。2.炎症标志物与预后：系统性炎性反应，无论是腹膜炎的急性期还是治愈后持续的慢性炎症，均提示预后不良。腹膜炎发作前的基线C反应蛋白（Creactiveprotein，CRP）水平升高与技术失败或全因死亡相关［11，23］。动态监测显示，抗生素治疗第3天时高CRP水平与腹膜炎治疗失败（死亡或转血液透析）风险增加显著相关［44］。3.营养炎症的交互作用与MIA综合征：炎性介质的释放可导致厌食、蛋白质分解增加，加剧营养不良；而营养不良又会削弱机体免疫功能，形成恶性循环。二者共同促进动脉粥样硬化，增加心血管事件风险［45］。这即是MIA综合征在腹膜炎患者中的具体体现，见图1。研究表明，即使腹膜炎临床治愈，MIA综合征所包含的因素越多，患者的长期死亡风险越高［46］。五、腹膜炎相关信息1.致病菌：病原菌的种类、毒力及耐药性是决定腹膜炎预后的关键因素。一项基于2004—2014年澳大利亚和新西兰的5367例患者的11122例次腹膜炎的多中心队列研究证实，与培养阴性的腹膜炎相比，培养阳性者死亡及转血透的风险更高［19］。根据ANZDATA的研究报道，在病原菌构成上，革兰阳性菌虽仍占主导，但革兰阴性菌感染比例呈上升趋势，其中以大肠埃希菌最为常见［19］。不同病原菌感染的预后差异显著。革兰阴性菌因细菌毒力强、易形成生物膜，其导致的腹膜炎在拔管、技术失败及死亡风险上均显著高于革兰阳性菌［5，9，15-16，19，23，30，47-48］。本课题组既往研究也支持这一发现［47，49］。若合并碳青霉烯类耐药或产超广谱β内酰胺酶等耐药特征，预后则更差［50］。此外，部分肠杆菌科细菌（如沙雷菌属、吲哚阳性变形杆菌、普罗威登斯菌、柠檬酸杆菌及肠杆菌属）可诱导产生头孢菌素酶，导致头孢类药物治疗失败风险增加［51］。真菌性腹膜炎的治疗失败率及病死率极高，因此ISPD指南建议一旦确诊应立即拔管并给予≥2周的抗真菌治疗［2，5，19，52］。结核性腹膜炎临床表现不典型、易诊断延迟，其拔管率常超过50%。由于治疗决策多基于临床经验，难以准确评估其作为独立危险因素的作用［53］。多菌种感染通常提示预后较差［3，5，15，19，30］。然而，有研究指出，相较于单纯的菌种数量，病原菌来源于肠道这一特征可能是预测不良预后更重要的因素［4］。2.实验室检查指标监测：引流液白细胞计数是反映腹腔内感染负荷与炎性反应强度的直接指标，对监测治疗反应和预测预后至关重要。抗生素治疗期间，其绝对水平及下降趋势与临床结局密切相关［20，23，29，49，54］。研究对此提供了量化依据：Tantiyavarong等［54］根据治疗第5天的白细胞计数将患者分为早期反应组（100/mm³但最终痊愈）和治疗失败组。结果显示，在治疗开始后的前5天内，3组的白细胞计数平均下降率分别为68.4%、34.0%和14.2%［54］。这一动态指标有助于在治疗早期识别反应不佳的患者，为临床决策（如是否拔管）提供参考。ISPD指南将难治性腹膜炎定义为抗生素治疗5d后引流液白细胞计数仍>100/mm³，并强调其监测的重要性［2］。3.临床病程类型：根据临床病程，ISPD指南明确了难治性、复发性、再发性及重现性腹膜炎等类型，这些类型通常代表持续性或复杂性感染，预后普遍不佳［2，55-58］。其中，难治性腹膜炎预后极差，患者即使转为永久性血液透析，其随后3个月内的病死率仍可高达33%［56］。导管相关性腹膜炎（即合并出口处或隧道感染）是另一类重要的预后不良类型。其定义为腹膜炎与导管感染（病原菌相同）在3个月内相继发生。研究表明，此类患者治愈率更低，预后更差［5，17，24］。六、新型生物标志物近年来除传统腹膜炎预后危险因素外，一些新型生物标志物逐渐受到重视。1.炎症相关标志物：Szeto等［59］从诊断腹膜炎起至抗生素治疗结束，每5天测定患者引流液中的细菌裂解DNA片段以及内毒素水平，结果提示复发性或再发性腹膜炎患者引流液中的细菌裂解DNA片段显著高于其他患者，其预测腹膜炎复发或再发的敏感性和特异性分别为88.9%和60.5%，抗生素治疗5d后引流液中仍可检测到的内毒素可能预示着革兰阴性菌腹膜炎的治疗失败［60］。有研究发现，腹膜炎治疗失败（腹膜炎相关死亡和转血液透析）患者腹膜炎第5天引流液中的补体C5b9、C3和C4［61］，以及中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白［62］水平均显著高于腹膜炎痊愈患者，提示上述指标与机体抗微生物感染和调节免疫反应相关。此外，基于机器学习算法的研究显示，腹膜炎后90d内发生技术失败的患者，其引流液中钙调素、基质金属蛋白酶8、可溶性白细胞介素6受体和转化生长因子β水平高于未发生技术失败者［63］。2.其他标志物：Panorchan和Davenport［64］发现腹膜炎患者引流液中癌抗原125（cancerantigen125，CA125）浓度与引流液白细胞数呈正相关，推测其可能有助于腹膜炎的诊断；但并未在治疗成功和失败的患者中发现引流液中的CA125浓度存在差异。最新研究表明，在校正混杂因素后，腹膜炎发作时血清N端B型钠尿肽前体水平升高是腹膜炎治疗失败的独立危险因素［65］。综上所述，从炎性因子（如细菌DNA、内毒素、补体、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白）到更广泛的蛋白标志物（如基质金属蛋白酶8、可溶性白细胞介素6受体），新型生物标志物为预测腹膜炎复发、治疗失败及技术失败提供了新的视角。然而，这些研究大多为小样本探索性研究，各标志物的最佳截断值、动态变化规律及其在临床决策中的具体应用价值尚未明确。腹膜炎患者临床预后的主要影响因素及风险比见表1。七、当前研究不足和未来研究方向当前关于腹膜炎预后的研究虽多，但仍存在显著局限。首先，现有证据多聚焦于传统危险因素，且在某些因素（如性别、糖尿病、肥胖）上结论不一，导致临床风险分层和个体化治疗仍高度依赖经验。因此，建立并验证一个基于多中心、大样本及公认的腹膜炎预后风险的预测模型或评分工具，是填补临床实践空白的首要任务。其次，新型生物标志物的研究目前尚处于起步阶段，现有的研究不仅数量有限，而且对于这些标志物在腹膜炎病理生理过程中的具体作用机制、代谢动力学及其与治疗反应的动态相关性知之甚少。未来研究应借助蛋白组学、代谢组学等高通量技术，系统性地筛选和验证具有预后预测价值的生物标志物，并深入探究其背后的生物学机制。最后，研究的外推性普遍受限。由于患者人群特征、致病菌谱及临床实践模式在不同中心、地区间存在差异，现有结论的普适性不足。未来亟需设计严谨的多中心、大规模前瞻性队列研究，乃至跨国合作，以确认和整合不同人群中的预后危险因素，并开发具有广泛适用性的评估工具。综上，腹透相关腹膜炎严重影响腹透患者透析质量和预后。虽然现有研究证实了多项腹膜炎预后的危险因素，但存在一些互相矛盾的观点，新型生物标志物在腹膜炎转归中的预测价值尚不明确。当前，临床医师对腹膜炎预后的判断大多依靠临床经验，很难根据广泛的危险因素对特定病例作出个体化风险评估及治疗决策。临床实践中，应重点关注高龄、长透析龄以及合并营养不良的患者，及时采取有效措施改善营养状况、定期监测引流液白细胞数以及致病菌情况等措施有助于改善腹膜炎预后。参考文献[1]PerlJ,FullerDS,BieberBA,etal.Peritonealdialysis-relatedinfectionratesandoutcomes:resultsfromtheperitonealdialysisoutcomesandpracticepatternsstudy(PDOPPS)[J].AmJKidneyDis,2020,76(1):42-53.DOI:10.1053/j.ajkd.2019.09.016.[2]LiPK,ChowKM,ChoY,etal.ISPDperitonitisguidelinerecommendations:2022updateonpreventionandtreatment[J].PeritDialInt,2022,42(2):110-153.DOI:10.1177/08968608221080586.[3]HtayH,ChoY,PascoeEM,etal.Centereffectsandperitonealdialysisperitonitisoutcomes:analysisofanationalregistry[J].AmJKidneyDis,2018,71(6):814-821.DOI:10.1053/j.ajkd.2017.10.017.[4]FortéV,NovelliS,ZaidanM,etal.Microbiologyandoutcomesofpolymicrobialperitonitisassociatedwithperitonealdialysis:aregister-basedcohortstudyfromtheFrenchLanguagePeritonealDialysisRegistry[J].NephrolDialTransplant,2023,38(5):1271-1281.DOI:10.1093/ndt/gfac267.[5]SahlawiMA,ZhaoJ,McCulloughK,etal.Variationinperitonealdialysis-relatedperitonitisoutcomesintheperitonealdialysisoutcomesandpracticepatternsstudy(PDOPPS)[J].AmJKidneyDis,2022,79(1):45-55.e1.DOI:10.1053/j.ajkd.2021.03.022.[6]BoudvilleN,KempA,ClaytonP,etal.Recentperitonitisassociateswithmortalityamongpatientstreatedwithperitonealdialysis[J].JAmSocNephrol,2012,23(8):1398-1405.DOI:10.1681/ASN.2011121135.[7]MakhijaDU,WaltonSM,MoraJP,etal.Economicimpactofaperitonealdialysiscontinuousqualityimprovementprogramincolombia[J].PeritDialInt,2017,37(2):165-169.DOI:10.3747/pdi.2016.00111.[8]SivaB,HawleyCM,McDonaldSP,etal.PseudomonasperitonitisinAustralia:predictors,treatment,andoutcomesin191cases[J].ClinJAmSocNephrol,2009,4(5):957-964.DOI:10.2215/CJN.00010109.[9]TsaiCC,LeeJJ,LiuTP,etal.Effectsofageanddiabetesmellitusonclinicaloutcomesinpatientswithperitonealdialysis-relatedperitonitis[J].SurgInfect(Larchmt),2013,14(6):540-546.DOI:10.1089/sur.2012.195.[10]HsiehYP,WangSC,ChangCC,etal.Thenegativeimpactofearlyperitonitisoncontinuousambulatoryperitonealdialysispatients[J].PeritDialInt,2014,34(6):627-635.DOI:10.3747/pdi.2013.00024.[11]FengS,WangY,QiuB,etal.Impactofearly-onsetperitonitisonmortalityandtechniquesurvivalinperitonealdialysispatients[J].Springerplus,2016,5(1):1676.DOI:10.1186/s40064-016-3369-9.[12]KumarVA,SidellMA,YangWT,etal.Predictorsofperitonitis,hospitaldays,andtechniquesurvivalforperitonealdialysispatientsinamanagedcaresetting[J].PeritDialInt,2014,34(2):171-178.DOI:10.3747/pdi.2012.00165.[13]SeeEJ,JohnsonDW,HawleyCM,etal.Earlyperitonitisanditsoutcomeinincidentperitonealdialysispatients[J].PeritDialInt,2017:pdi.2017.00029.DOI:10.3747/pdi.2017.00029.[14]deMoraesTP,OlandoskiM,CaramoriJC,etal.Novelpredictorsofperitonitis-relatedoutcomesintheBRAZPDcohort[J].PeritDialInt,2014,34(2):179-187.DOI:10.3747/pdi.2012.00333.[15]HtayH,SengJJB,YongMHA,etal.Comparisonofclinicalpresentationandoutcomesofperitonitisintheelderlyandyoungerperitonealdialysispatients[J].PeritDialInt,2019,39(2):163-168.DOI:10.3747/pdi.2018.00056.[16]LiangQ,ZhaoH,WuB,etal.Riskfactorsoftheoccurrenceandtreatmentfailureofrefractoryperitonealdialysis-associatedperitonitis:asingle-centerretrospectivestudyfromChina[J].SeminDial,2024,37(5):386-392.DOI:10.1111/sdi.13202.[17]MuthucumaranaK,HowsonP,BurrowsS,etal.Theeffectofradiologicalimagingontreatmentdelayandhospitalisationinpatientswithperitonealdialysis-relatedperitonitis:asecondaryanalysisofthePROMPTstudy[J].PeritDialInt,2022,42(2):154-161.DOI:10.1177/08968608211065871.[18]MuthucumaranaK,HowsonP,CrawfordD,etal.Therelationshipbetweenpresentationandthetimeofinitialadministrationofantibioticswithoutcomesofperitonitisinperitonealdialysispatients:thePROMPTstudy[J].KidneyIntRep,2016,1(2):65-72.DOI:10.1016/j.ekir.2016.05.003.[19]HtayH,ChoY,PascoeEM,etal.Multicentreregistrydataanalysiscomparingoutcomesofculture-negativeperitonitisand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