美国rib-x制药公司研发rib-x制药公司的全权负责研发

美国rib-x制药公司研发rib-x制药公司的全权负责研发

抗感染药物在预防和治疗细菌感染、降低死亡率和延长人类寿命方面发挥着极其重要的作

用。然而，随着抗菌药物的广泛使用，致病菌的菌群也在不断地进化，且对环境和抗菌药

物逐步适应，耐药性逐渐女生。近年来，抗菌药物的滥用加剧耐药菌的发展，抗菌效力不

断下降。这不仅是医疗卫生领域棘手的难题，也涉及到国家的经济、社会和安全等重大问

题，已得到全球的广泛关注c世界卫生组织3H())曾多次呼吁关注抗菌药物的耐药性问

题，若不采取紧急的预防和纠正措施，世界将进入“后抗菌药物时代”。越来越多的致病

菌对抗菌药物产生抗药性，严重威胁人类健康，全球将面临药品无效的困境，似乎回到无

抗菌药物的年代。因此，急需研制新的抗菌药物以应对日益严峻的医疗需求。然而，新抗

菌药物的研发时间长，成本高，回报率低，且易受仿制药竞争，使制药公司往往处于观望

状态，缺乏研发的动力。为激励抗菌药物的研发，美国参议院于2012年6月26日审议通

过《食品药品管理局安全和创新法案》(foodanddrugadministrationsafetyand

innovationact,FDASIA),《鼓励开发抗生素法案》(Generatingantibiotic

incentivesnowact,GAINAct)也成为该法案的一部分。美国食品药品管理局(FDA)

根据GAIN法案制定了“合格的抗感染药品”(QualifiedInfectiousDiseaseProduct,

QIDP)认证条件，凡满足如下条件，可获得激励资格:一种人用抗细菌或抗真菌药，用于

治疗严重或威胁生命的感染性疾病，包括以下原因引起的疾病，a.抗细菌或抗真菌耐药病

菌，包括新的或新发传染病的病原体;符合条件的病原体(qualifyingpathogen);b.由

FDA确认并列举的严重威胁公众健康的病原体，如革兰阳性耐药菌(耐甲氧西林金黄色葡

萄球菌、耐万古霉素金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌)，革兰阴性耐药菌(不动杆菌、

克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌)，多重耐药性结核杆菌，梭状芽胞杆菌等。

GAIN法案要求FDA在制定病原体纳入标准时，应充分考虑耐药菌对公众健康的影响、耐药

程度、病死率和发病率等因素，并且在感染疾病、抗菌药物耐药性方面咨询相关专家，至

少5年审查一次

Delafloxacinmeglumine暂译名为德拉沙星葡甲胺，有效成分为氟喋诺酮类药物的游离酸

德拉沙星(delafloxacin),稳定成分是其葡甲胺盐，研究代号为ABT-492,RX-3341和

WQ-3034,英文化学名为1-deoxy-l(methylamino)-D-glucitol,1-(6-amino-3,5-

difluoropyridin-2-yl)-8-chloro-6-fluoro-7-(3-hydroxyazetidin-l-yl)4-oxo-l,

4-dihydroquinoline-3-carboxylate(salt),中文化学名为1-(6-氨基-3,5-二第H比嚏

-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷T-基)-4-氧代-1,4-二氢降咻-3-峻基与1-

脱氧-1-(甲基氨基)T)-葡萄糖醇结合成盐。最早由日本*勇永制药株式会社(Wakunaga

PharmaceuticalCo.Ltd.)研制，1996年授予美国RIB-X制药公司全球独家开发权，由该

公司旗下Melinta生物制药公司全权负责研发、上市、生产和销售。2014年正在进行III期

临床试验，单药治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(acutebacterialskinandskin

structureinfections,ABSSSI),在48~72h早期临床应答率为主要终点，表明不劣于

万古霉素(vancomycin)和氨曲南(azlreonam)的联合疗法，安全性和耐受性也良好。

符合FDA为实施GAIN法案而制定的“合格的抗感染药品”(QIDP)认证条件，而获得优

先审评待遇，于2017年6月19日获准上市，商品名为Baxdela

1非临床药理

L1小鼠骨髓微核试验

尚未对德拉沙星葡甲胺盐(以下简称德拉沙星)进行长期致癌性研究。德拉沙星无致突变

性，Ames试验为阴性。小鼠骨髓微核试验，按药物浓度-时间曲线下面积(AUC)推算，其

血浆约物接触审约为人用与15倍，染色体蜡变试验为陕性。在体外，将分离得到的人淋巴

细胞与德拉沙星一起培养约3h,染色体畸变试验结果为阴性，若在高毒性浓度下01.0

mmol•L

1.2影响繁殖能力的影响

给雄、雌性大鼠静脉注射德拉沙星120mg-kg

1.3退行性变化和蛆成骨折发育情况

氟瞳诺酮类抗菌药物与动物关节软骨退行性变化和骨骼未发育成熟有关。在研究为犬配制

片剂的毒理学时，观察到3个大剂量(480mg-kg

2临床医理

2.1细菌道德基因

德拉沙星属阴离子型氟哮诺酮类抗菌药物，抗菌活性是通过抑制细菌拓扑异构酶IV和DNA

解旋陶(拓扑异构的H),从而抑制细菌DNA复制、转录、修复和重组。在体外，对革兰

阳性菌和阴性菌的杀灭作用与药物浓度呈正相关

2.2制浓度/mic抗菌活性的测定

根据细菌感染动物模型，用德拉沙星游离酸的AUC与最低抑制浓度(MIC)的比值(f

AUC/MIC)衡量其抗菌活性，是接近于最佳的相关性。运用于德拉沙星对金黄色葡萄球菌

类革兰阳性菌和大肠埃希菌类革兰阴性菌的抗细菌活性评估

2.2.1皮肤和皮肤结构感染

加入SENTRY抗菌监测网络计划(SENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram)的欧盟

和美国医学中心，在2014—2016年报告对于分离到与治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感

染(ABSSSI)相关菌株，德拉沙星在体外试验显示有很强的抑制活性:金黄色葡萄球菌

(n=4066)90%最低抑制浓度(MIC

2.2.2"4.8”静脉注受者

一项随机、安慰药和阳性药对照全程QT/QTc间期研究，纳入健康受试者51例，分别静脉

滴注德拉沙星300,900ir.g和口服莫西沙星（moxifloxacin）400mg或安慰药。结果显示

德拉沙星300和900mg（约为临床推荐剂量的3倍）对心脏复极化无任何临床意义的不良

影响

2.2.3潜在的光栅毒性

对52例健康志愿者进行一项对紫外线（UVA和UVB）和可见光辐射卜潜在的光敏性研究。

每口1次，分别口服德拉沙星200或400mg（约为临床推荐口服剂量的0.22和0.44倍），

为期7d,在所测试的任何波长（295^430nin）和模拟阳光照射均不显示临床意义的潜在

光毒性，而阳性对照药洛美沙星在335,365nm波长LVA和模拟阳光照射;有中度光敏毒

性

2.2.4分离异构酶和dna解旋酶确定区

包括德拉沙星在内的所有赋唾诺酮类抗菌药物，都有可能通过靶向细菌拓扑异构酶IV和

DNA解旋酶确定区的突变，此域被称为QRDRs,或通过改变细胞外排作用产生耐药菌株。

革兰阳性和革兰阴性菌QRDRs经过多重突变，可能产生德拉沙星体外耐药株，而体外筛选

德拉沙星耐药株需经过＜10

2.3静脉滴注用药

给健康受试者单次或每隔12h多次口服德拉沙星450鸣，或静脉滴注300mg,约3d后

达到稳态，静脉滴注与口报药物蓄积率分别约为10席和36以药动学参数按单次、多次口

服和单次、多次静脉滴注顺序列举:达到血药浓度峰值中位时间（T

2.3,1单次应用性能

单次口服德拉沙星片450mg,绝对生物利用度为58.8%。单次口服450mg与单次静脉滴

注300mg,两者AUC具有可比性。空腹口服给药，约1h后达到C

2.3.2与血浆蛋白结合率1

德拉沙星稳态的分布容积为30~48L,接近全身含水量c与血浆蛋白结合率约84%,主要

与清蛋白结合。对于肾损伤者，与血浆蛋白结合的影响不明显

2.3.3去除污垢

依据质量平衡的研究结果，单次静脉滴注给药后，半衰期（t

2.3.4葡萄糖醛酸化反应

德拉沙星的葡萄糖醛酸化是主要代谢途径，约1%给药量经氧化代谢。葡萄糖醛酸化主要经

UGT1AKUGT1A3和UGT2B15前介导进行。原形药是血浆中最主要的组分，在体循环中几乎

无代谢物

2.3.5排水

单次静脉滴注

3临床试验

3.1患者临床试验情况

研发公司累计开展临床试验7批，纳入ABSSSIs患者3148例，其中，I期临床试验2批

62例，II期临床试验1批256例，川期临床试验4批2830例，在FDA批准上市之际，己

完成所有临床试验

3.1.1abss-si

（1）218岁男性或女性患者，已诊断有急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSS-S1）,至

少有下列4种类型感染的一种或多种:蜂窝织炎、丹毒、伤口感染或烧伤感染；（2）患者

有淋巴结肿大，近期感染或至少有下列症状:发热、全身感染238℃、淋巴管炎、C-反应

蛋白（CRP）升高＞5.0mg-L

3.1.2absssi的临床试验

（1）根据研究者的判断，患者有明显的对唾诺酮类、6-内酰胺类、万古霉素或万古霉素

衍生物用药超敏反应或变应性反应病史；（2）孕期和哺乳期妇女；（3）任何感染部位的慢

性疾病或潜在的皮肤疾病，可能使评估应答率复杂化，如假肢关节、被人或动物咬伤、骨

髓炎、褥疮溃疡、糖尿病足溃疡、脓毒性关节炎、纵隔炎，坏死性筋膜炎，厌氧菌感染蜂

窝织炎或协同性坏死性蜂窝织炎、肌炎、肌腱炎、心内膜炎、持续性休克、坏疽、气性坏

疽;烧伤覆盖体表面积210舟，动脉供血严里受损，影响对ABSSSI肢体的供血、深静脉血

栓或血栓性浅静脉炎，需要截肢或多次清创；（4）参与临床试验之前14d,接受全身抗菌

药物治疗，除非有下列的证明文件:a.为ABSSSI接受348h抗菌药物治疗，并有临床进展

记录（不是仅用患者的病历）；b.最近14d内，为ABSSST以外的感染使用抗菌药物，已

完成治疗，该药不针对引起ABSSSI细菌病原体的活性;。.仅接受潜在有效的短效抗菌药物

或ABSSSI治疗药1次剂量；（5）根据研究人员的判断，认为可能干扰受试者参与研究的

任何潜在疾病，包括严重的心脏病，已知的肝病史，终末期肾病，恶性肿瘤，精神疾病，

正在治疗或未经治疗的癫ue47d病史及预期寿命＜3个月

3.1.3疗效主要终点：成功率

研究者对治疗人群的临床疗效进行2次随访评估，首次随访在第(14±1)天，末次随访

在第2厂28天。疗效主要终点为成功率，成功率(盼;治愈例数/(治愈例数+失败例数)

X100%o治愈的定义为AESSSI的所有基线体征和症状完全消除，如果红斑是感染的唯一

征兆，末次随访红斑已不存在，该病例应归类为治愈；治疗失败率，其定义为ABSSS1红斑

面积缩小v20%

3.1.4药动学参数及随访情况

(1)红斑终止出现的临床成功率，时限为48~72h,根据测量，发热已缓解或停止。红斑

终止出现的定义为红斑或硬结的总面积小F0%基线变化百分比；(2)患者口服或静脉滴注

德拉沙星、静脉滴注万古霉素和利奈嚏胺(linczolid)稳态的药动学参数，时限为

(3±1)d;(3)炎症生化标志物的水平，时限为第1天、第5天、首次随访及末次随访；

(4)所有患者和MRSA感染患者微生物学的应答率，时限直至末次随访；(5)URSA感染患

者的临床应答率，时限直至末次随访

3.2分组和给药方案

包括2项跨国、多中心、双盲、双模拟、非劣效性临床试验，治疗ABSSSI成年患者1510

例，随机分为治疗组。试验-患者静脉滴注德拉沙星300mg,每12h给药1次;试验一患

者静脉滴注德拉沙星300mg,每12h给药1次，共给药6次，然后强制转为口服德拉沙

星片450mg,每12h给药一次。两项研究对照组为静脉滴注万古霉素15mg-kg

3.2.1两组患者临床症状对比

研究代号为RX-3341-302,临床试验编号为NCT01811732,纳入ABSSSI成人患者660例，

随机分为治疗组(n=331)和对照组(n=329),患者临床症状分别为蜂窝织炎38.9席

(257/660),伤口感染35.0%(231/660),重大皮肤脓肿25.0%(165/660)和烧伤感染

1.1%(7/660)o感染病灶总表面积均值为307cm

3.2.2两组患者的临床症状对比

研究代号为RX-3341-303,临床试验编号为NCT01984684,纳入ABSSSI成人患者850例，

随机分为治疗组(n=423)和对照组("427),患者的临床症状分别为蜂窝组织炎48.0%

(408/850),伤口感染26.0%(221/850),重大皮肤脓肿25.现(213/850)和烧伤感染

1.1%(9/850)。感染病灶总表面积均值为353cm

3.3甲氧造林株的耐药方法

合并2项临床试验，评估修正后意向治疗患者(\1ITT)在主要感染部位基线或血液培养的

病原体，确定临床微生物学客观应答率和研究者评估的成功率。生物学客观应答率的定义

为通过平面数字测量，主要红肿的边缘减少220%。研究者评估成功率的定义为在第

(14±1)夭随访时，体征和症状已完全缓解或接近缓解，不需要进一步给予抗菌药物治疗。

按照治疗组和对照组在48~72h客观应答率和随访评估成功率，列举如下:金黄色葡萄球

菌分别为85.0%(271/319)、83.0%(269/324)、86.2%(275/319)和83.0%

(269/324);甲氯西林敏感株分别为84.2$(149/177)、80.9%(148/183)、87.0%

(154/177)和83.6%(153/183);甲氧西林耐药株分别为86.8%(125/144)、85.8%

(121/141)、84.7%(122/144)和82.3%(116/141);化脓性链球菌分别为73.3%

(11/15)、87.5%(7/8)、86.7%(13/15)和87.5%(7/8);溶血葡萄球菌分别为73.3%

(11/15)、87.5%(7/8)、86.7%(13/15)和87.5%(7/8);无乳链球菌分别为71.4%

(10/14)、75.0%(9/12)、85.7%(12/14)和91.7%(11/12);咽峡炎链球菌组分别为

92.2%(59/64)、90.2%(55/61)、84.4%(54/64)和77.0%(47/61);里昂葡萄球菌

(Staphylococcuslugdunensis)分别为72.7%(8/11)、66.7%(6/9)、90.9%(10/11)

和88.9%(8/9);粪肠球菌100.0%(11/11)、75.0%(12/16)、81.8%(9/11)和87.5%

(14/16);大肠埃希菌分别为85.7%(12/14)、80.0%(16/20)、85.7%(12/14)和90.0%

(18/20);阴沟肠杆菌分别为71.4%(10/14)、72.7%(8/11)、85.7%(12/14)和90.9舟

(10/11);肺炎克雷伯菌分别为86.4%(19/22)、95.7%(22/23)、90.9%(20/22)和

91.3%(21/23);铜绿假.单胞菌分别为81.8%(9/11)、91.7%(11/12)>100.0%(11/11)

和100.0%(12/12)

4%6/651

已公开发表的临床试验为两项III期临床研究，代号为RX-3341-302和RX-3341-303。总例

数包括仅参与一次前48〜72h治疗的意向人群成人ABSSSI感染者1510例，合并统计治

疗组和对照组出现的不良反应。严重不良反应，治疗组为0.4%(3/741),对照组0.8%

(6/751);因不良反应而终止治疗，治疗组为1.1%(8/741),主要病因是尊麻疹、过敏症

各0.3%(2/741),注射部位外渗、肺栓塞、呕吐、过敏性皮炎各0.1%(1/741);对照组

为2.8%(21/751),主因是尊麻疹0.7%(5/751),皮疹0.5%(4/751),过敏症、注射

部位外渗、皮肤瘙痒各0.3%(2/751),肝功能检杳异常、低血糖、肌肉痉挛、抽搐、急

性肾衰竭和红斑各0.1%(1/741)。发生率'2.0%不良反应，治疗组和对照组分别为恶心

8.0%(59/741)和6.0%(45/751);腹泻为8.0%(59/741)和3.1%(23/751);头疼为

3.0%(22/741)和6.0%(45/751);转氨酶升高为3.0%(22/741)和4.0%(30/751);呕

吐为20%(15/741)和2.0%(15/751)

5细菌培养方面

德拉沙星是氟唾诺酮类的抗菌药物。适用于治疗成人易感菌株所致ABSSSI,易感菌包括革

兰阳性微生物，如金黄色葡萄球菌，含MRSA和甲氧西林敏感分离株(MSSA)、溶血性葡

荀球菌、里昂葡萄球菌..无乳链球菌和咽峡炎链球菌群，含咽峡炎链球菌、中间链球菌和

星座链球菌)，化脓性链球菌和粪肠球菌。革兰阴性微生物，如大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、

肺炎克雷伯菌和铜绿假单制菌。为减少耐药细菌的发展和维持德拉沙星和其他抗菌药物的

有效性，德拉沙星应该只用于治疗己证实或强烈怀疑是由细菌引起的感染。在细菌培养得

出结果及得到易感性信息时，应考虑选择或修改抗菌治疗。若缺乏此类数据时.，局部流行

病学和易感性模式可供经脸性选择治疗

6剂量和用途

6.1两种方法对于拉德沙星的效成分

德拉沙星有2种剂型，(。供静脉滴注用冻干粉针剂，每瓶含德拉沙星葡甲胺433mg,有

效成分德拉沙星300mg;(2)口服片剂，每片含德拉沙星葡甲胺649mg,有效成分德拉

沙星450mg

6.2推荐剂量和用途

6.2.1口服药剂作药物

(1)每隔12h,静脉滴注德拉沙星300mg,时间60nin,共5~14d,或每隔12h,静

脉滴注德拉沙星300mg,时间60min,经医生判断，转为口服片剂450mg,每隔12h—

次，疗程5~14d;(2)口服片剂450mg,每隔12h一次，疗程5~14d

6.2.2肾损伤患者的剂量调整

按eGFR调整剂量，eGFR=15~29mL-min

6.2.3口服片的合成

(1)口服片剂前至少2h先服抗酸药，或服抗酸药6h后，再口服德拉沙星片，抗酸药

是指含镁、铝、铁和锌阳离子的抗酸制剂，如复合维生素、硫糖铝、加入阳离子制剂至去

羟肌背(didanosine)缓冲药片或小儿粉剂悬液溶液中。口服片有或无食物同服均可，若

患者缺失一剂，应尽可能在服下一次剂量前8h立即服用，合则等待下一次服药时间用药,

不另追加剂量。(2)德拉沙星静脉注射液的配制:在无菌条件下，将5%葡萄糖注射液或

0.9与氯化钠注射液10.5〃L注入冻干粉针剂瓶中，用力摇晃小瓶直至内容物全溶，稀释

至12inL,使含量达到25mg•mL

7注意事项和警告

7.1患者不良反应

氟喳诺酮类药物曾使某些患者发生机体系统失能和潜在不可逆的严重不良反应，包括肌腱

炎、肌腱断裂、关节痛、肌痛、周围神经病变和中枢神经系统不良反应，如:幻觉、焦虑、

抑郁、失眠、严重头痛和紊乱等。这些不良反应可能在开始使用氟喳诺酮类药物治疗的几

小时至几周内发生。任何年龄患者或无预先存在的风险因子都曾经历过这些不良反应。首

次出现任何严重的不良反应的体征或症状时，应立即终止用药

7.2肌力炎或肌力断裂

所有年龄段患者服用氟喳诺酮类药物都与增加肌腱炎和肌腱断裂的风险有关。此类不良反

应曾极为频繁地涉及脚跟腱，也曾报道涉及肩关节囊的肌腱套（rotatorcuff）、手、肱

二头肌、拇指和其他肌腱：开始服用氟峰诺酮类药物儿小时或几天内，甚至氟喋诺酮类药

物治疗结束后长达儿个月内，都可能发生肌腱炎或肌腱断裂。肌腱炎和肌腱断裂可能在双

侧发生。年龄＞60岁，曾服过皮质类固醇药物及肾、心利肺移植者都可能会增加发生肌腱

炎和肌腱断裂的风险。其他因素，，如剧烈体力活动、肾衰竭和此前有肌腱疾病，如类风湿

关节炎病史,服用氟喳诺胴类药物时会单独增加肌腌断裂的风险：无上述风险因子的患者

在服用氟噪诺酮类药物后也曾发生肌腱炎和肌腱断裂。患者若出现疼痛、肿胀、炎症或肌

腱断裂征兆和体征，应立即终止服用德拉沙星。建议患者在首次出现肌腱疼痛、肿胀或炎

症等体征时立即停用德拉沙星，避免运动和使用受影响区域，并及时联系医护人员，更换

非瞳诺酮类抗菌药物。凡有肌腱疾病或遭受过肌腱炎或肌腱断裂病的患者应避免服用德拉

沙星

7.3皮肤型的反应

服用氟喳诺酮类药物与增加外周神经病变的风险有关。曾报道患者接受氟畦诺酮类药物，

包括德拉沙星的病例，出现感觉器官或感觉运动性轴索多发性神经病变，影响小和（或）

大轴索，出现皮肤感觉异常、减退、迟钝及触感减退和软弱症状，这些症状可能在开始服

用氟噗诺酮类药物后立即发生，有些患者的症状可能是可逆的。若患者出现外周神经病变

的症状，包括疼痛，烧灼，刺痛，麻木和（或）软弱或者包括轻触、疼痛、温度、位置感

觉和振动感觉和（或）运动强度感觉的其他改变，为减少向不可逆的条件发展，应立即停

用德拉沙星。此前曾经历过周围神经病变的患者，应避免服用氟嘎诺酮类药物，包括德拉

沙星;患者若已出现外周祖经病变的症状，立即终止使用德拉沙星

7.4神经紧张、提取液、情绪相关的不良反应

服用氟瞳诺酮类药物与增加中枢神经系统不良反应，包括惊厥和颅内压增加（假性脑瘤）

和中毒性精神病的风险有关。氟噬诺酮类药物，包括德拉沙星还可能与致神经紧张、躁动、

失眠、焦虑、噩梦、妄想症，眩晕、困惑、震颤、幻觉、抑郁、自杀念头或行为等有关。

这些不良反应在接受首次剂量后就可能发生。患者若发生这些反应，应立即终止德拉沙星

治疗，并采取适当的补救措施。服用氟喳诺酮类药物，包括德拉沙星，可能治疗获益超过

已知或怀疑中枢神经系统疾患的风险（如出现严重脑动脉脑动脉硬化和癫ue47d）或其他

风险因子，使患者倾向于易发作癫ue47d或降低胸ue47d发作阈值

7.5加重肌肉软弱性

氟喋诺酮类药物有阻断神经肌肉活性，可能使有重症肌无力的患者加重肌肉软弱性。氟瞳

诺酮类药物上市后，曾报告重症肌无力患者服用噗诺酮类药物后出现严重不良反应，包括

死亡病例及需要呼吸器维持，已知有重症肌无力病史的患者应避免服用德拉沙星

7.6临床表现及治疗反应

某些患者服用喳诺酮类药物，接受首次剂量后出现严重的和偶然发作的致命性过敏性反应,

并伴随着心血管衰竭、意识丧失、刺痛、咽喉或脸部水肿、呼吸困难