Micro RNA在下肢静脉性溃疡愈合中的研究进展

MicroRNA在下肢静脉性溃疡愈合中的研究进展【摘要】下肢静脉性溃疡（VLU）是一种常见的慢性伤口，其与创面再上皮化障碍、局部炎性反应过度及血管再生障碍等过程密切相关。近年研究发现，微小RNA（miRNA）通过调控伤口愈合关键环节在VLU病理机制中发挥核心作用。上皮再生障碍方面，miR-34a/c通过靶向LGR4基因激活NF-κB通路，抑制角质细胞增殖迁移并加剧炎症；miR-21/130a则靶向瘦素受体延缓上皮化。炎症失调方面，miR-146a可抑制巨噬细胞过度炎性反应，而miR-21-5p可能通过巨噬细胞表型转化影响愈合进程。血管生成障碍方面，miR-301a-3p通过抑制胰岛素样生长因子1损伤内皮细胞，miR-206靶向血管内皮生长因子进一步破坏血管新生。增殖/基质重塑异常方面，miR-21-3p及miR-146a分别通过调节成纤维细胞生长因子信号和TLR4/NF-κB通路影响成纤维细胞功能。本文系统综述miRNA在VLU中的表达特征、作用机制及其与愈合速度和愈合质量的关联，指出其作为生物标志物和治疗靶点的潜力，并探讨未来研究方向及临床应用前景。【关键词】微小RNA；溃疡，静脉性；伤口愈合；研究进展下肢静脉性溃疡（venouslegulcer，VLU）是下肢最常见的伤口溃疡，占腿部溃疡治疗人群的70%~80%［1］，通常与慢性静脉性疾病（chronicvenousdisease，CVD）及其终末阶段——慢性静脉功能不全（chronicvenousinsufficiency，CVI）相关，血栓形成后综合征（post-thromboticsyndrome，PTS）也是一个重要原因。据统计，VLU的患病率高达2%，65岁以上人群的患病率为5%［2］，且复发率高达50%~70%［3］，给患者带来焦虑、抑郁及自我价值感丧失等负面情绪，影响患者生活质量，还因疼痛、感染等并发症而增加治疗费用。有研究显示，每位VLU患者治疗护理的相关费用每年超过7706英镑［4］，对于延迟愈合的患者，每年费用可高达13500英镑［5］。因此，研究有效的治疗方法对减轻患者负担和降低医疗成本至关重要。在此背景下，微小RNA（microRNA，miRNA）因其在基因表达调控中的核心作用及其特定表达模式，被发现在VLU愈合过程中与愈合速度和愈合质量密切相关，近年来逐渐成为该领域的研究热点。深入理解miRNA在VLU愈合中的具体作用机制，不仅为揭示疾病病理提供新视角，更能为开发革命性的治疗策略奠定坚实的理论基础。一、VLUVLU是常见于踝关节区域的皮肤全层缺损，由CVD持续影响大静脉血管和微静脉血管系统导致，常不能自发愈合。大静脉血管系统主要表现为血流动力学异常导致静脉高压，约70%~80%的VLU患者有静脉曲张疾病引起的原发性静脉功能不全，约20%~30%的VLU患者有PTS引起的继发性静脉功能不全［6］。虽然继发性静脉功能不全的发病率不高，但PTS发展为VLU的风险更高，其自然史更具侵袭性，治疗更具挑战性［7］。微静脉血管系统受到大静脉和微静脉中发生的剪切应力变化、白细胞活化和粘附分子的影响，对过度表达的炎性途径和细胞因子的上调做出反应，这些物质都对周围组织产生有害影响，并可能产生全身影响［1］。正常伤口愈合需有序按时完成止血、炎症、增殖和重塑四个阶段［8］。然而，VLU中持续的静脉高压和炎性微环境破坏了这一有序进程。参与伤口愈合的关键细胞（如白细胞、成纤维细胞、内皮细胞和角化细胞）会释放多种生物分子，驱动愈合阶段间的转换。这些细胞及其释放的生物分子的任何异常改变，均可能成为阻碍溃疡愈合的因素［9］。miRNA作为关键的基因表达调控因子，在协调参与愈合的各类细胞功能及其相互作用中发挥核心作用，其表达失调是VLU病理微环境形成和愈合障碍的重要分子基础。二、miRNA非编码RNA（non-codingRNA，ncRNA）是一类异质的核糖核酸分子，占人类RNA的98%。ncRNA主要分为miRNA、长链非编码RNA、环状RNA。这些序列不编码蛋白质，而是在基因表达的转录协调和转录后发挥调节作用［10］。其中，miRNA是一类长度为19~25个核苷酸的单链小分子ncRNA，其经典作用机制是通过种子序列（通常位于miRNA5'端第2~8位核苷酸）与靶基因信使RNA（messengerRNA，mRNA）的3'端非翻译区部分互补结合，导致mRNA的降解或翻译抑制，从而在转录后水平负向调控基因表达［11］。一个miRNA可靶向数百个mRNA，而一个mRNA也可受多个miRNA调控，形成复杂的调控网络。此外，miRNA也被发现可直接与蛋白质相互作用或影响表观遗传修饰［12］。miRNA参与调控几乎所有重要的生物学过程，包括细胞增殖、分化、凋亡、迁移和代谢等，其表达异常与多种疾病的发生发展密切相关，如肿瘤、心血管疾病、糖尿病及其并发症和骨科疾病等［13-15］，使其成为极具潜力的疾病诊断生物标志物和治疗靶点。在皮肤生物学和伤口愈合领域，miRNA被证实在调控表皮稳态、炎性反应、血管生成、成纤维细胞活化和细胞外基质代谢等关键愈合环节中发挥核心作用。三、miRNA参与调控VLU愈合（一）miRNA调控角质形成细胞影响上皮再生角质形成细胞是表皮细胞的主要构成细胞，占表皮细胞的95%，在参与伤口修复的各种细胞类型中，角质形成细胞发挥关键作用［16］。再上皮化的开始和维持对于伤口的愈合至关重要，其发生在损伤后16~24h的增殖阶段，并在之后的阶段中持续进行［17-19］。在这个过程中，由角质形成细胞和其他皮肤细胞产生的生长因子、趋化因子和细胞因子激活角质形成细胞，从伤口边缘进行迁移和增殖，为上皮化的前进和迁移提供营养［20］。慢性不愈合伤口边缘的角化细胞已被证明是异常增殖和迁移的角质形成细胞［21］。miR-34家族具有肿瘤抑制功能，包括抑制癌细胞的增殖、迁移和侵袭，同时促进细胞衰老和凋亡［22-23］，关于伤口愈合与肿瘤发生在分子和功能上的相似性已被认识［24］，Wu等［25］的研究发现，与完整皮肤或正常伤口相比，miR-34a和miR-34c在人静脉溃疡创面角化细胞中的表达显著升高。miR-34a和miR-34c能抑制角质形成细胞增殖、迁移和增殖标记基因Ki67的表达，同时促进细胞凋亡，并触发和增强角质形成细胞炎性介质的产生。有研究表明，富含亮氨酸的G蛋白偶联受体4（Leucine-richrepeat-containingGprotein-coupledreceptor4，LGR4）是miR-34a和miR-34c的直接靶点，荧光素酶报告基因检测确认了这一点，且发现静脉溃疡伤口中的LGR4表达水平低于正常伤口或完整皮肤。LGR4本可通过GSK-3β负调控NF-κB信号通路，其表达降低导致该通路失控，引发过度炎性反应，从而抑制静脉溃疡创面愈合。除miR-34家族，还有研究发现，VLU患者中的miR-16、miR-20a、miR-21、miR-106a、miR-130a和miR-203也异常过表达，瘦素受体（leptinreceptor，LepR）是miR-21和miR-130a的直接靶点，这两种miRNA在人皮肤急性伤口模型中均延迟上皮化［26］。Liu等［27］的研究指出，miR-34a、miR-424和miR-516在VLU创面中上调，共同抑制角质细胞的迁移和生长，同时促进炎性反应，过度的炎性反应使得伤口愈合无法从炎症期过渡到增殖期，导致创面延迟愈合。此外，Shi等［28］发现，在正常伤口愈合过程中，伤口边缘组织出现miR-31表达增加。miR-31靶向RASA1、SPRED1、SPRED2和SPRY4，通过激活RAS/MAPK信号通路驱动角化形成细胞增殖和迁移，促进伤口再上皮化，但该研究未提及VLU创面中miR-31的表达情况。综上，在VLU中，持续的静脉高压和慢性炎性微环境导致角质形成细胞功能异常，表现为增殖受阻、迁移能力下降和凋亡增加，这与再上皮化过程严重受损直接相关。与其他慢性伤口（如糖尿病足溃疡）相比，VLU中角质形成细胞功能障碍更具特异性。miR-34家族通过LGR4/NF-κB轴加剧炎症并抑制细胞运动，miR-21/130a则通过靶向LepR延缓上皮化进程。这些发现表明，VLU中角质形成细胞的异常不仅具有慢性创面的共性，还受到静脉高压微环境的特异性调控。因此，靶向VLU特异性的miRNA调控网络可能具有更大的治疗潜力。（二）miRNA调控免疫细胞与炎性反应失调当皮肤损伤致其屏障功能破坏时，炎性细胞会被吸引至受损区域，引发短暂的炎性反应，伤口处中性粒细胞的积聚在炎症早期达到峰值，并在4d后减少，中性粒细胞通过与趋化因子、细胞因子和免疫细胞的细胞间通讯调节免疫应答，产生的蛋白酶能增强抗菌功效和组织渗透，从而有助于防止感染并促进伤口愈合［29］。然而，在慢性伤口中，炎性反应持续并过度激活，导致过量的促炎细胞因子、蛋白水解酶和活性氧物质产生，反而抑制伤口的修复。中性粒细胞的清除是伤口进入增殖阶段的必要条件，而巨噬细胞在清除中性粒细胞中扮演主要角色，促进伤口愈合过程中的炎症阶段向增殖阶段转换［30］。早期的研究表明，miR-146a通过靶向巨噬细胞中的IRAK2，负向调节先天免疫反应，有效减轻过度炎性反应的强度和持续时间，从而有助于溃疡愈合［31］。Stager等［32］在小鼠模型中测试含有miR-146a的水凝胶，结果表明，miR-146a能显著降低氧化应激和炎症水平，证实其能加速伤口愈合。但是，该研究是在糖尿病伤口中进行，并未直接针对VLU进行研究。还有研究显示，miR-21-5p促进与炎症消退相关的巨噬细胞向成纤维细胞表型的转分化［33］；与正常皮肤样本相比，静脉曲张和静脉溃疡的皮肤活检组织中miR-21的表达水平较高［34］；且在大鼠急性伤口愈合模型中，添加miR-21模拟物导致免疫细胞浸润增加［35］。因此，可以推测miR-21的上调可能是静脉溃疡愈合的一个关键因素，但其具体机制仍需进一步研究。综上，在VLU的炎性调控网络中，miRNA通过影响免疫细胞功能与表型转化，深刻调节着慢性炎性微环境的动态平衡。研究表明，miR-146a通过靶向IRAK2有效抑制巨噬细胞介导的过度先天免疫反应，为缓解VLU中的持续炎症提供分子基础；而miR-21-5p则可能通过促进巨噬细胞向修复性表型转分化，进一步推动炎症阶段向增殖阶段过渡。尽管现有证据多来源于糖尿病伤口或其他模型，其结论仍为理解VLU中miRNA-免疫细胞的相互作用提供有价值的方向。未来需进一步在VLU特异性环境中验证这些miRNA的功能机制，尤其应注重其在静脉高压与慢性炎性耦合微环境中的表达与调控特征，从而为靶向miRNA干预VLU炎性失调提供更具针对性的理论依据。（三）miRNA调控内皮细胞与血管生成障碍在增殖阶段，损伤区域会发生血管生成，新生血管的形成依赖于内皮细胞的增殖、迁移及管腔形成，从而建立新的毛细血管网络，用于O2、CO2及营养物质的运输［30］。Wang等［36］发现，miR-301a-3p在大隐静脉曲张和VLU患者血浆中表达升高，其过表达可增强内皮细胞凋亡、炎症和氧化应激反应。胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactor1，IGF1）是一种肽激素，可介导细胞增殖、分化与存活，并促进迁移及血管生成［37］，miR-301a-3p通过靶向并抑制IGF1，下调IGF1R/PI3K/AKT/PPARγ通路，上调NF-κB/MMPs的表达，从而加重内皮细胞损伤并抑制静脉溃疡创面的愈合。内皮细胞进行血管生成的能力取决于调节血管生成和血管抑制分子的表达和分泌的途径。有研究显示，无赖氨酸激酶1（with-no-lysinekinase1，WNK1）为内皮细胞增殖所必需［38］，在CVD患者中检测到miR-181a-2-3p和miR-106b-3p的下调，且WNK1的上调与miR-181a-2-3p和miR-106b-3p的下调具有相关性；另外，miR-206在CVD患者中呈上调状态，被认为是重要的分子标志物。已有研究发现，miR-206可通过靶向血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）损害内皮祖细胞的活性和迁移能力，并促进其凋亡［34］。然而，这三种miRNA在VLU中的具体表达模式，以及是否通过相应信号通路参与内皮功能障碍及血管生成受损，仍有待进一步研究。综上，miRNA通过多靶点调控内皮细胞功能与血管生成过程，在VLU的血管障碍机制中占据核心地位。研究显示，miR-301a-3p通过抑制IGF1及其下游的IGF1R/PI3K/AKT/PPARγ通路，同时增强NF-κB/MMPs活性，进而诱发内皮细胞凋亡、炎症与氧化应激，损害血管再生；miR-206则通过靶向VEGF直接抑制内皮祖细胞功能，进一步阻碍血管生成。此外，miR-181a-2-3p和miR-106b-3p的下调可能与WNK1介导的内皮增殖调控机制紊乱相关，提示在CVD中存在更广泛的miRNA-靶基因合作网络。然而，这些miRNA在VLU特定背景下的表达动态、通路交互作用及临床转化潜力仍有待系统研究。未来应着重开展VLU组织与血液样本中的多组学验证和功能实验，明确关键miRNA在内皮功能障碍中的时序性调控作用，为靶向血管环节的miRNA治疗提供精准依据。（四）miRNA调控成纤维细胞与增殖/基质重塑异常在增殖阶段，成纤维细胞通过分泌胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖、糖胺聚糖及非胶原糖蛋白，替代临时基质，对伤口愈合发挥至关重要的作用［29］。通常情况下，miRNA通过调节成纤维细胞的蛋白质合成，进而影响细胞外基质的合成与沉积，一些成纤维细胞还会转化为肌成纤维细胞，以确定和关闭损伤部位的边缘，从而促进伤口愈合［39］。尽管miRNA在VLU中对成纤维细胞的调控机制尚未完全明了，但现有研究已表明其在伤口愈合中可能扮演着重要角色［40］。糖尿病足溃疡（diabeticfootulcer，DFU）等慢性伤口模型揭示了若干关键miRNA的调控机制，为VLU研究提供潜在方向。miR-21-3p在DFU患者中表达显著降低，其通过靶向抑制芽生抑制蛋白1（sproutyhomolog1，SPRY1），解除对成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowthfactor，FGF）信号的抑制，从而促进成纤维细胞增殖与迁移［41］，因此，恢复miR-21-3p表达可能成为改善成纤维细胞功能的策略。miR-146a在DFU创面组织中下调，其靶向A-激酶锚定蛋白12（A-kinaseanchoringprotein12，AKAP12）可激活HIF-1α/Wnt3α/β-catenin通路，间接通过促进血管生成改善成纤维细胞微环境，同时通过抑制TLR4/NF-κB轴促进巨噬细胞M2极化，减轻炎症以利于基质重塑［42-43］。miR-155的局部抑制增加了其靶点FGF7的表达，促进角质形成细胞迁移与再上皮化［44］。值得注意的是，伤口愈合是一个复杂过程，依赖于角化细胞与成纤维细胞间、角化细胞与免疫细胞（如中性粒细胞和巨噬细胞）间，以及细胞与细胞外基质间的相互信号传导［45］。因此，miRNA对这些细胞的调控并非孤立进行，后续的研究也不能拘泥于单一的细胞类型或信号通路，而应综合考虑多因素、多细胞类型的相互作用。（五）miRNA在VLU中的表达特征通过临床组织样本、血清检测及动物模型筛选，多项研究初步揭示了VLU中miRNA的表达谱特征。如通过高通量测序技术，发现miR-34a、miR-34c、miR-21、miR-130a、miR-301a-3p、miR-206等在VLU创面或患者外周血中显著上调，而miR-31、miR-146a、miR-181a-2-3p等则表达下调。这些miRNA的表达变化与溃疡的严重程度、愈合速度及复发风险相关，例如miR-34a的高表达与再上皮化延迟呈正相关，而miR-146a低表达则提示炎症消退障碍。此外，部分miRNA（如miR-301a-3p）在血清中的水平与溃疡面积缩小速率呈负相关，表明其具备作为无创生物标志物的潜力。这些表达特征的筛选与鉴定不仅为理解VLU分子机制提供依据，也为开发基于miRNA的诊断工具和靶向治疗策略奠定基础。四、小结与展望本文阐述了miRNA在VLU愈合进程中的关键调控作用及其分子机制。研究发现，miRNA通过调控多种关键细胞功能深度参与VLU的核心病理进程：（1）上皮再生方面，miR-34a/c（靶向LGR4激活NF-κB通路）、miR-21/130a（靶向LepR）、miR-424、miR-516等异常上调，显著抑制角质形成细胞增殖、迁移，并促进炎性介质产生，是阻碍再上皮化的关键因素。miR-31（激活RAS/MAPK通路）在正常愈合中促进上皮化，其在VLU中的作用需明确。（2）炎性反应方面，miR-146a（靶向IRAK2）被证实可负向调控巨噬细胞介导的过度炎性反应，促进愈合。miR-21-5p在VLU中高表达，可能通过影响巨噬细胞表型转化参与炎症消退调节，但具体机制尚不清晰。（3）血管生成障碍方面，miR-301a-3p（靶向IGF1）、miR-206（靶向VEGF）等分子的异常表达会促进内皮细胞凋亡、炎症和氧化应激，抑制新血管形成；同时，miR-181a-2-3p、miR-106b-3p的下调可能通过影响WNK1进而损害内皮功能。（4）增殖/基质重塑方面，虽然VLU中成纤维细胞相关miRNA的直接证据较少，但糖尿病溃疡模型提示重要线索：miR-21-3p（靶向SPRY1激活FGF通路）的下调可能损害成纤维细胞增殖迁移；miR-146a（靶向AKAP12/TLR4/NF-κB）的下调可能影响巨噬细胞极化和血管生成微环境，间接阻碍基质重塑；miR-155抑制（靶向FGF7）可能促进上皮化。miRNA通过调控成纤维细胞功能及细胞间相互作用影响VLU基质重塑的机制仍需深入探索。以上研究仍存在明显不足：（1）相关研究数量与深度有限：相较于DFU等慢性伤口，针对VLU的miRNA研究数量较少，且多停留在相关性分析或单一miRNA-靶点验证层面，系统性、多组学整合研究匮乏；（2）模型局限性突出：尚缺乏能准确模拟人类VLU核心病理特征（持续性静脉高压、特定炎性微环境）的理想动物模型，现有研究多采用普通全层皮肤缺损模型或糖尿病伤口模型，其结果外推至人类VLU的可靠性存疑；（3）机制研究的广度与动态性不足：对miRNA表达在VLU愈合不同阶段的动态变化及其调控网络演变的研究不足，对miRNA介导的不同类型细胞间（如角质细胞-巨噬细胞-内皮细胞-成纤维细胞）通讯在VLU微环境中的作用研究不够深入；（4）结果一致性待验证：不同研究间关于特定miRNA在VLU中表达趋势或功能的报道存在不一致，需要更大样本、多中心研究进行验证。为克服上述局限，未来研究可采取以下策略：其一，构建更接近人类VLU病理特征的动物模型，如通过手术诱导静脉高压联合皮肤缺损，或利用转基因动物模拟慢性炎性微环境；其二，采用纵向采样设计，动态监测VLU愈合各阶段miRNA的表达变化，结合单细胞测序技术解析细胞类型特异性调控网络；其三，开展多中心、大样本临床验证，统一样本处理与检测标准，提高结果可比性与可靠性；其四，加强miRNA与其他非编码RNA（如长链非编码RNA、环状RNA）的交互作用研究，构建更全面的基因调控网络。随着研究的深入，miRNA作为生物标志物和治疗靶点的潜力逐渐显现，且miRNA的外源性补充或抑制策略为临床治疗提供了新思路。然而，这些疗法的临床转化面临关键瓶颈，亟需开发新型递送系统（如纳米载体、水凝胶）以解决体内稳定性差和靶向效率低的问题［46］；此外，个体间miRNA表达异质性较大，需结合患者分子分型探索个性化治疗。未来研究应聚焦于递送系统优化、多RNA协同调控机制探索，并推进早期临床试验，最终实现miRNA理论向VLU临床治疗的转化。综上，尽管存在诸多挑战和局限，miRNA在揭示VLU病理机制和开发新型诊疗策略方面无疑具有革命性潜力。未来研究需着力于克服模型局限、深化机制探索、开发高效递送系统并推进临床转化研究，最终将miRNA研究的理论成果转化为改善VLU患者预后的实际应用。参考文献1RaffettoJD,LigiD,ManiscalcoR,etal.Whyvenouslegulcershavedifficultyhealing:overviewonpathophysiology,clinicalconsequences,andtreatment[J].JClinMed,2020,10(1):29.DOI:10.3390/jcm10010029.2ChiYW,RaffettoJD.Venouslegulcerationpathophysiologyandevidencebasedtreatment[J].VascMed,2015,20(2):168-181.DOI:10.1177/1358863X14568677.3NicolaidesAN.Themostseverestageofchronicvenousdisease:anupdateonthemanagementofpatientswithvenouslegulcers[J].AdvTher,2020,37(Suppl1):19-24.DOI:10.1007/s12325-020-01219-y.4PhillipsCJ,HumphreysI,ThayerD,etal.Costofmanagingpatientswithvenouslegulcers[J].IntWoundJ,2020,17(4):1074-1082.DOI:10.1111/iwj.13366.5GuestJF,VowdenK,VowdenP.Thehealtheconomicburdenthatacuteandchronicwoundsimposeonanaverageclinicalcommissioninggroup/healthboardintheUK[J].JWoundCare,2017,26(6):292-303.DOI:10.12968/jowc.2017.26.6.292.6GuvenH.Fluiddynamicsandvenoushemodynamicsinthelowerextremities[J].Vasa,2024,53(5):308-313.DOI:10.1024/0301-1526/a001141.7HenkeP,SharmaS,WakefieldT,etal.Insightsfromexperimentalpost-thromboticsyndromeandpotentialfornoveltherapies[J].TranslRes,2020,225:95-104.DOI:10.1016/j.trsl.2020.05.005.8AkitaS.Woundrepairandregeneration:mechanisms,signaling[J].IntJMolSci,2019,20(24):6328.DOI:10.3390/IJMS20246328.9RaziyevaK,KimY,ZharkinbekovZ,etal.Immunologyofacuteandchronicwoundhealing[J].Biomolecules,2021,11(5):700.DOI:10.3390/biom1105070010Ghafouri-FardS,MoghadamMHB,ShooreiH,etal.Theimpactofnon-codingRNAsonnormalstemcells[J].BiomedPharmacother,2021,142:112050.DOI:10.1016/j.biopha.2021.112050.11FanR,XiaoC,WanX,etal.SmallmoleculeswithbigrolesinmicroRNAche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