结直肠癌诊断治疗与随访临床实践指南总结2026

结直肠癌诊断治疗与随访临床实践指南总结2026要点•本ESMO临床实践指南提供了转移性结直肠癌的管理建议和流程图。•内容涵盖诊断、分子特征分析、分期、局部及全身治疗以及随访。•所有建议均由来自欧洲和亚洲不同机构的多学科专家组制定。•来自临床研究和转化研究的最新进展已纳入更新的流程图。•建议基于现有科学数据和作者集体专家意见。诊断、病理学与分子生物学关于转移性结直肠癌诊断、病理学及分子生物学的详细信息见补充材料第2节。建议•若临床或影像学怀疑转移性结直肠癌，在启动抗肿瘤治疗前，应始终通过组织病理学确诊结直肠腺癌或相关转移灶[IV,A]。•活检通常应在首次咨询后≤2周内进行[IV,B]。理想情况下，≥80%的疑似结直肠癌病例的组织病理学诊断应在活检后7天内报告[IV,B]。•所有可用标本应由病理科医生审阅，以选择最合适的样本进行后续分子特征分析[V,A]。•建议在DNA提取前通过宏观或微观解剖富集肿瘤细胞含量(>20%)[IV,A]。•建议在诊断转移性结直肠癌时，对所有患者进行原发肿瘤或转移灶的分子检测[I,A]。分子检测结果应在≤14天内报告[I,A]。•当临床急需结果，或无法或不适合进行组织活检时，建议进行ctDNA检测[III,A]。•建议检测KRAS和NRAS基因第2、3、4外显子突变，以识别可能从抗表皮生长因子受体单克隆抗体治疗中获益的患者[III,A；ESMO分子靶点临床可操作性量表评分：不适用]。必须报告具体突变类型[I,A]。•可推荐检测BRAFV600E突变用于预后评估[I,B]，并建议检测以识别可能从BRAF靶向治疗中获益的患者[I,A；ESCAT评分：I-A]。•在抗EGFR再挑战前，可推荐进行RAS、BRAF以及最好包括EGFR的ctDNA评估[II,B]。•建议检测错配修复缺陷和高度微卫星不稳定性状态，以识别可能从免疫检查点抑制剂中获益的患者[I,A；ESCAT评分：I-A]，并可推荐用于林奇综合征的遗传咨询[II,B]。•建议检测人表皮生长因子受体2过表达和/或HER2扩增，以识别可能从抗HER2靶向药物中获益的患者[III,A；ESCAT评分：II-B]。•当多基因肿瘤二代测序可用且适用时，可考虑检测POLE或POLD1突变(ESCAT评分：II-B)以及针对其的靶向治疗在肿瘤不可知适应症中获批的基因组变异(例如NTRK融合、RET融合；ESCAT评分：I-C)[III,C]。•在启动基于5-氟尿嘧啶、卡培他滨或替吉奥的治疗前，建议检测二氢嘧啶脱氢酶缺乏症[III,A]。分期与初始评估关于转移性结直肠癌分期和初始评估的关键建议如下。支持这些建议的数据见补充材料第3节。建议•推荐进行胸部、腹部和盆腔的增强计算机断层扫描用于分期[IV,A]。•增强CT应遵循欧洲癌症研究与治疗组织、欧洲肿瘤影像学会和欧洲胃肠与腹部放射学会制定的影像方案进行[IV,A]。•对于基于增强CT影像适合局部区域治疗的患者，或用于定性非典型病灶，推荐使用肝特异性对比剂的肝脏增强磁共振成像[II,A]。•对于适合手术切除的腹膜转移病例，可推荐进行分期腹腔镜检查，以评估疾病范围并降低无效手术的风险[III,B]。•可推荐对肿瘤标志物升高但无转移灶证据的特定患者，或对潜在适合局部区域治疗或肝移植的患者，进行[18F]氟代脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描以明确肝外转移灶范围[IV,B]。•所有患者在诊断时均应由器官特异性多学科团队进行评估，以制定治疗计划，整合所有必要的临床、影像学和生物学信息进行决策[IV,A]。•对于潜在可切除的病灶，应在基线时(参考近期(<4周)高质量影像，包括肿瘤负荷的详细形态学描述)、一线治疗期间每2-3个月，以及对于疗效非常好的患者在后续治疗线中再次讨论可切除性[IV,A]。局部和局部区域治疗及操作的作用关于同时性转移性结直肠癌中原发肿瘤的处理以及寡转移性疾病的相关考虑，详见补充材料第4节。局部区域治疗与策略局部区域治疗最常用于寡转移性疾病患者，目标是在一个或多个步骤中，初始或全身治疗后，对所有转移灶进行完全的宏观治疗。根据临床情况和预后因素，局部区域治疗可能提供治愈机会。在预后良好的情况下，根据转移器官的数量和部位、病灶数量、预后评分、癌胚抗原水平、局部区域淋巴结状态、发生转移的时间和BRAF状态，对于转移扩散有限的患者，可行初始局部区域治疗(无前期全身治疗)。在大多数情况下，初始全身治疗是合适的，之后若疾病稳定，由多学科团队重新评估局部区域治疗。应在安全可行时尽早提供局部区域治疗，不应为了追求病灶进一步缩小而延迟。已有几种结合临床病理因素的评分系统被开发出来，用于识别在根治性切除后最能从局部区域治疗中获益的患者；然而，它们在普通人群中的效用并不一致，且不应仅基于这些模型而放弃任何根治性治疗策略。局部区域治疗的其他应用包括治疗寡进展(即在总体受控疾病中单个进展的转移灶)和以肝脏为主的疾病的挽救治疗，在这些情况下可考虑动脉内治疗。特定转移部位的管理关于结直肠癌肝转移、肺转移、腹膜转移和其他转移部位的管理详情，见补充材料第4节。不可切除或不符消融条件的结直肠癌肝转移的肝移植。对于无法切除但仅局限于肝脏、BRAF野生型、原发肿瘤已切除、且通过全身治疗获得持续(>3个月)疾病控制的转移性结直肠癌患者，可以讨论肝移植。关于肝移植的信息见补充材料第4节。建议•所有寡转移性疾病患者的治疗应由多学科团队讨论[IV,A]。•对于无症状原发肿瘤且同时性转移灶不可切除的患者，不建议进行原发灶切除[I,D]。•对于转移灶易于切除或消融且预后标准良好的患者，可推荐初始切除或消融[III,B]。•如果转移灶不易切除或消融，和/或存在≥1个不良预后标准，可推荐进行8-12周的初始全身治疗，之后若可行则进行局部区域治疗[II,B]。•选择治疗时需考虑的因素包括受累器官数量、病灶数量、预后评分、转移发生时间、BRAF状态、错配修复状态、癌胚抗原水平和病理淋巴结[IV,B]。n

对于可切除的BRAFV600E突变和/或错配修复缺陷型转移性结直肠癌患者，通常需要前期全身治疗，但仍可提供局部区域治疗作为选项[IV,B]。•若存在多个不良预后因素，可推荐最佳可行全身治疗，包括化疗加靶向治疗[III,B]。•对于未接受术前治疗的患者，可考虑术后基于奥沙利铂的双药化疗[IV,C]。•已接受术前治疗的患者可以接受术后全身治疗[II,B]。•术前和术后全身治疗的总持续时间通常应为6个月[II,B]。结直肠癌肝转移•对于小的结直肠癌肝转移灶(<3cm)，可推荐热消融而非肝切除[II,B]。•对于不适合热消融的不可切除结直肠癌肝转移，可推荐采用高适形放疗(如立体定向体部放疗或高剂量率近距离放疗)进行消融[III,B]。•对于结直肠癌肝转移手术切除或消融后复发的疾病，可推荐再次切除和/或局部消融[IV,B]。•对于经过严格筛选的、仅肝脏转移且永久不可切除的结直肠癌肝转移患者，推荐肝移植联合化疗作为根治性治疗选项，前提是满足严格的选择标准(BRAF-wt,CEA<80ng/ml,对全身治疗有持续反应(疾病稳定≥3个月，且不晚于第三线治疗)，整个病史中无肝外疾病，原发肿瘤已切除，ECOGPS<2，年龄18-65岁)以及器官分配政策优先[II,A]。•对于以肝脏为主的疾病，可考虑将经动脉化疗栓塞、经动脉放射栓塞、选择性内放疗或肝动脉灌注作为强化或挽救治疗[III,C]。其他转移部位•对于仅有肺转移或包含肺病灶的寡转移性疾病患者，可根据肿瘤大小、数量、位置、肺实质损失程度、合并症和其他因素，推荐消融或立体定向体部放疗作为切除的替代或补充[III,B]。•仅有腹膜转移时，推荐进行完全的细胞减灭术[II,A]。不建议在临床研究之外使用腹腔热灌注化疗[II,D]。•可推荐手术切除卵巢转移瘤，因为它们通常对化疗耐药并可能导致包括梗阻在内的并发症[IV,B]。•在寡转移性疾病背景下，可考虑对特定患者手术切除腹膜后淋巴结转移灶以达到“无疾病证据”状态[IV,C]。也可考虑立体定向体部放疗[IV,C]。全身治疗一线治疗转移性结直肠癌的一线治疗采用分层方法，错配修复缺陷和/或高度微卫星不稳定性状态是首要决策驱动因素。对于错配修复功能完整或微卫星稳定的患者，治疗选择主要取决于ECOGPS、原发肿瘤位置、RAS和BRAF突变状态以及患者个人偏好。错配修复缺陷或高度微卫星不稳定性肿瘤。无免疫治疗禁忌证的错配修复缺陷或高度微卫星不稳定性肿瘤患者应接受纳武利尤单抗–伊匹木单抗或帕博利珠单抗治疗。虽然抗程序性细胞死亡蛋白1抗体应持续使用长达2年，但旨在优化一线免疫治疗持续时间的临床研究值得期待。纳武利尤单抗–伊匹木单抗与纳武利尤单抗单药的比较表明，双重检查点抑制比单药治疗提供更优的疗效，且毒性没有显著增加。没有证据支持化疗与免疫检查点抑制剂联合。伴有BRAFV600E突变的错配修复缺陷或高度微卫星不稳定性肿瘤患者也应接受一线免疫治疗，因为关键研究的亚组分析显示，免疫检查点抑制剂在该亚组中的获益程度相似。化疗药物、生物药物及联合方案。一般原则。氟嘧啶是转移性结直肠癌大多数治疗方案的基础。输注5-FU和口服卡培他滨被视为等效。若患者对经典5-FU或卡培他滨不耐受(表现为心脏毒性或手足综合征)，可使用替吉奥。在氟嘧啶基础上加用奥沙利铂或伊立替康可产生毒性特征不同、疗效相当的双药方案。奥沙利铂可与输注型和口服氟嘧啶联合(FOLFOX或CAPOX)，而基于伊立替康的方案通常使用输注型药物(FOLFIRI)，以避免伊立替康和卡培他滨的重叠毒性，尽管剂量调整后的卡培他滨–伊立替康联合似乎是可行的。FOLFOXIRI显示出比FOLFIRI和FOLFOX更高的疗效，但代价是胃肠道和血液学不良事件发生率更高，可用于经过筛选、无显著合并症的适合患者。贝伐珠单抗是唯一用于转移性结直肠癌一线治疗的血管内皮生长因子靶向药物。所有化疗骨架均可与贝伐珠单抗联合使用。抗EGFR药物可与FOLFOX或FOLFIRI联合使用，两种方案被视为同等有效。抗EGFR药物与剂量改良的FOLFOXIRI联合是可行的，但关于疗效改善的冲突结果限制了该方案在全体人群中的普遍适用性。抗EGFR药物与口服氟嘧啶或推注5-FU方案的联合已显示出不利的疗效，应避免使用，尽管潜在负面相互作用的原因尚不清楚。适合联合化疗的错配修复功能完整或微卫星稳定肿瘤患者。在目前方案的研究中，RAS突变肿瘤患者未作为预设人群进行评估，但一项比较三药化疗–贝伐珠单抗与双药化疗–贝伐珠单抗的五项研究汇总分析数据表明，FOLFOXIRI对这些患者有益。与此发现一致，在最初不可切除的、仅限于肝脏的右侧和/或RAS或BRAFV600E突变型转移性结直肠癌患者中，与双药化疗–贝伐珠单抗相比，FOLFOXIRI–贝伐珠单抗与更高的初始疗效相关。在III期BREAKWATER研究中，对于BRAFV600E突变(而非其他BRAF突变)肿瘤患者，与FOLFOX、CAPOX或FOLFOXIRI(联合或不联合贝伐珠单抗)相比，FOLFOX–恩考芬尼–西妥昔单抗在双主要终点(客观缓解率和无进展生存期)以及总生存期(次要终点)方面均显示出显著改善。安全性特征与基于每种药物已知不良事件的预期一致。与FOLFIRI–贝伐珠单抗相比，FOLFIRI–恩考芬尼–西妥昔单抗也显示出良好的安全性和改善的疗效，并可能提供一个有价值的选择，尤其是在基于奥沙利铂的辅助治疗后进展的患者或有奥沙利铂禁忌证的患者中。如果不可用，可考虑双药或三药化疗–贝伐珠单抗作为选项。抗EGFR单克隆抗体的使用仅限于RAS野生型和BRAF野生型肿瘤患者，并且首选左侧原发肿瘤(即脾曲至直肠，包括两端)患者。在回顾性和前瞻性队列中，抗EGFR单克隆抗体与贝伐珠单抗(各自联合双药化疗)在RAS野生型左侧转移性结直肠癌一线治疗中的头对头比较表明，抗EGFR药物与临床相关的总生存期优势相关，尽管不同研究中的获益幅度不同。因此，对于RAS野生型和BRAF野生型、左侧原发肿瘤的转移性结直肠癌患者，首选治疗是双药化疗–抗EGFR。在一项随机研究中，改良方案的FOLFOXIRI–抗EGFR比FOLFOX–抗EGFR提供了更长的总生存期，但代价是更高的毒性，因此该方案需要谨慎选择患者。FOLFOXIRI–贝伐珠单抗可被视为替代方案。尚无大型前瞻性随机研究对双药化疗–抗EGFR与FOLFOXIRI–贝伐珠单抗进行比较。RAS野生型和BRAF野生型、右侧原发肿瘤的转移性结直肠癌患者不能像左侧原发患者那样从抗EGFR治疗中获益。虽然有报道称客观缓解率有获益，但长期结局不支持使用抗EGFR单克隆抗体，而是支持使用贝伐珠单抗，这表明FOLFOXIRI–贝伐珠单抗是一种潜在策略。如果考虑为右侧原发肿瘤患者使用抗EGFR单克隆抗体，扩展的分子谱分析(包括PTEN、AKT、MEK1和EGFR胞外域突变，HER2和MET扩增，以及ALK、RET和NTRK1-3融合)可能有助于识别最可能获益的患者，并克服原发肿瘤位置提供的替代信息。不适合联合化疗的错配修复功能完整或微卫星稳定肿瘤患者。无法或不愿接受全剂量联合化疗方案(由于PS、年龄和/或合并症)的患者可接受强度较低的方案。对于错配修复功能完整或微卫星稳定、RAS野生型和BRAF野生型左侧肿瘤患者，基于II期随机非比较PANDA研究的结果，可考虑单药化疗(输注5-FU–LV)加抗EGFR药物，该研究在非最佳联合化疗候选者的老年患者中报告了有希望的结果。抗EGFR单克隆抗体也可单独使用，尽管证据级别较低。对于所有其他患者，氟嘧啶(输注型或口服卡培他滨)联合贝伐珠单抗可能是首选方案，多项研究(包括未选择患者和主要为老年患者的队列)已证明其疗效。选择输注型还是口服氟嘧啶应基于患者偏好，并应考虑口服药物的特殊要求和预期副作用。对于不适合全剂量联合化疗的老年患者，剂量降低(80%)的基于奥沙利铂的联合化疗(联合或不联合贝伐珠单抗)比全剂量单药替吉奥耐受性更好且更有效。不适合局部治疗患者的维持治疗维持治疗旨在不损害临床结局的前提下减少治疗负担。与诱导化疗后的完全治疗中断相比，维持治疗可改善无进展生存期；然而，对总生存期的影响尚不清楚。因此，以总生存期上数值较小的劣势为代价的完全治疗中断是与患者讨论的一个选项。既往接受过基于奥沙利铂的治疗(联合或不联合贝伐珠单抗)。氟嘧啶维持治疗具有良好的安全性，并且不会损害接受过氟嘧啶–奥沙利铂(即FOLFOX或CAPOX)治疗的患者的长期结局。该方法后来被用于接受以奥沙利铂为基础的方案联合贝伐珠单抗诱导治疗4-6个月的患者。尽管对总生存期影响的临床意义仍不清楚，但积极的维持治疗持续改善无进展生存期。基于现有选项，在氟嘧啶、奥沙利铂和贝伐珠单抗诱导治疗后，首选氟嘧啶–贝伐珠单抗维持治疗。由于在此背景下最大的随机研究建议在维持治疗后重新引入初始含奥沙利铂的治疗，因此在临床实践中应采用该策略，同时考虑持续的毒性。类似考虑适用于接受过FOLFOXIRI–贝伐珠单抗治疗的患者：基于随机临床研究数据，最佳治疗持续时间为4个月，随后使用5-FU–LV–贝伐珠单抗维持治疗，然后在疾病进展时重新引入相同方案或降级版本(即FOLFOX或FOLFIRI)。既往接受过基于奥沙利铂的治疗联合抗EGFR单克隆抗体。在FOLFOX–抗EGFR治疗后，已探索了几种维持治疗策略。与基于贝伐珠单抗的诱导治疗后的观察结果一致，5-FU–LV–抗EGFR可能提供最有利的疗效，但没有显示出明确的总生存期优势。与其他情况相比，没有证据表明在进展后重新引入相同的化疗–抗EGFR方案有益。如果维持治疗包括抗EGFR单克隆抗体和5-FU，则在该维持治疗疾病进展后应启动经典的二线方案。既往接受过基于伊立替康的方案。与奥沙利铂不同，伊立替康通常不会引起剂量限制性毒性；因此，关于基于伊立替康方案降级的证据较少。患者可继续接受基于伊立替康的方案直至疾病进展或出现不可接受的毒性。出现毒性时，可考虑使用5-FU(联合或不联合生物制剂)进行维持治疗。二线治疗对于适合的患者，二线选择取决于分子特征和初始治疗方案。转移性结直肠癌二线治疗流程图见图4。重新引入诱导治疗是一个有效的选择，尤其是在基于贝伐珠单抗的维持治疗或化疗中断后出现疾病进展时。对于寡进展，可考虑局部区域治疗，同时继续相同的全身治疗。错配修复缺陷或高度微卫星不稳定性肿瘤。II期KEYNOTE-164研究证明了帕博利珠单抗在既往接受过≥1线治疗的错配修复缺陷或高度微卫星不稳定性转移性结直肠癌中的疗效。在多项队列的II期CheckMate142研究中，纳武利尤单抗–伊匹木单抗在经治的错配修复缺陷或高度微卫星不稳定性转移性结直肠癌中报告了稳健且持久的临床获益，且安全性可控。最近，CheckMate8HW研究显示，在所有治疗线中，纳武利尤单抗–伊匹木单抗对比纳武利尤单抗单药具有更好的结局(43%入组患者接受过≥1种既往方案)。在一线基于免疫检查点抑制剂策略上进展的患者，根据临床情况和RAS、BRAF突变状态，有资格接受二线治疗。没有证据支持在进展后继续或切换免疫治疗。错配修复功能完整、微卫星稳定、BRAFV600E突变肿瘤。对于既往未接受过BRAF靶向治疗的BRAFV600E突变肿瘤患者，标准治疗基于III期BEACON研究，在该研究中，与基于伊立替康的化疗–西妥昔单抗相比，恩考芬尼–西妥昔单抗改善了总生存期，且生活质量无恶化或3级不良事件无增加。既往接受过一线FOLFOX–恩考芬尼–西妥昔单抗治疗的患者可能从FOLFIRI联合抗血管生成药物中获益。错配修复功能完整、微卫星稳定、BRAF野生型肿瘤。•化疗的选择。化疗骨架主要取决于一线治疗。在一线基于奥沙利铂的治疗后，二线治疗可选择氟嘧啶–伊立替康或伊立替康单药。相反，接受一线基于伊立替康治疗的患者，若无禁忌证，可接受二线基于奥沙利铂的化疗(FOLFOX或CAPOX)。在一线FOLFOXIRI–贝伐珠单抗治疗后，二线治疗基于进展时间。在FOLFOXIRI治疗期间出现进展的患者必须根据临床情况考虑后续潜在的治疗线数。在停止治疗期间或维持治疗期间(由于诱导持续时间应≤4个月，通常建议维持治疗)出现进展的患者，可能从重新引入FOLFOXIRI–贝伐珠单抗或基于双药化疗的治疗中获益，具体取决于临床状态和分子特征。•联合靶向药物的选择。在既往接受过贝伐珠单抗治疗的患者中，与单纯化疗相比，在二线化疗(根据一线治疗选择基于奥沙利铂或伊立替康)中维持贝伐珠单抗可改善无进展生存期和总生存期。在III期VELOUR研究中，对于既往接受过奥沙利铂治疗的患者(包括一个既往接受过贝伐珠单抗治疗的亚组)，FOLFIRI–阿柏西普对比FOLFIRI改善了客观缓解率、无进展生存期和总生存期。在III期RAISE研究中，对于在一线氟嘧啶–奥沙利铂–贝伐珠单抗治疗期间或之后出现疾病进展的患者，观察到FOLFIRI–雷莫西尤单抗对比FOLFIRI在总生存期和无进展生存期方面的获益。这些抗血管生成药物中的每一种与化疗联合，在二线治疗中均显示出总生存期改善，与一线治疗无关。对于在一线贝伐珠单抗治疗期间快速进展的RAS突变肿瘤，可考虑二线化疗–阿柏西普或化疗–雷莫西尤单抗，因为这两项研究均纳入了在一线贝伐珠单抗治疗中快速进展的患者。在既往仅接受过伊立替康–氟嘧啶基础化疗的患者中，一项III期研究显示，FOLFOX–贝伐珠单抗对比FOLFOX4改善了总生存期和无进展生存期。在RAS野生型和BRAF野生型肿瘤患者中，西妥昔单抗和帕尼单抗作为单药或联合化疗在二线或后线治疗中显示出活性。在III期EPIC研究中，对于一线基于奥沙利铂和氟嘧啶治疗难治的患者，二线伊立替康–西妥昔单抗对比伊立替康单药改善了无进展生存期和客观缓解率，但总生存期未增加。同样，在KRAS野生型患者中，在伊立替康或FOLFIRI基础上加用帕尼单抗显著改善了客观缓解率和无进展生存期，但无总生存期获益。在一项随机II期研究中，转换为帕尼单抗或西妥昔单抗对比继续使用双药化疗–贝伐珠单抗未显示出获益；因此，对于既往接受过贝伐珠单抗治疗的RAS野生型和BRAF野生型患者，化疗–抗血管生成药物是二线治疗的良好选择。化疗–抗EGFR可提高客观缓解率，尽管未显示总生存期获益，且左侧肿瘤和后线治疗的获益可能更大。在决策时还应考虑安全性特征。三线及后续治疗对于适合且有动力接受后续治疗的患者，包括针对罕见分子变异的靶向药物，有几种选择可用。因此，鼓励在三线治疗前进行全面的分子特征分析。在寡转移性疾病背景下的局部区域治疗仍然是可能的，应予考虑。将最佳支持治疗与全身治疗相结合非常重要，而有些患者仅通过最佳支持治疗就能得到最佳管理。未经分子选择的患者。•曲氟尿苷–替匹嘧啶联合或不联合贝伐珠单抗。在既往接受过或无法耐受含氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗以及(如果RAS野生型)西妥昔单抗或帕尼单抗治疗的患者中，与安慰剂相比，曲氟尿苷–替匹嘧啶显示出改善的总生存期和无进展生存期，尽管客观缓解率仅为1.6%。SUNLIGHT研究是首个在化疗难治性背景下测试新治疗策略对照有效化合物的随机研究；在三线治疗中，FTD–TPI加用贝伐珠单抗与临床和统计学上显著的总生存期和无进展生存期改善相关，对客观缓解率的影响适中(6%对比FTD–TPI的1%)。•瑞戈非尼。在既往接受过或无法耐受含氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗以及(如果RAS野生型)西妥昔单抗或帕尼单抗治疗的患者中，与安慰剂相比，瑞戈非尼改善了总生存期和无进展生存期。最常见的≥3级不良事件是手足综合征、高血压、疲劳和腹泻。已评估了替代给药方案，可改善治疗耐受性。•呋喹替尼。在III期FRESCO-1研究中，与安慰剂相比，呋喹替尼改善了总生存期和无进展生存期；然而，分别只有30%和14%的患者既往接受过抗VEGF或抗EGFR药物治疗。在国际FRESCO-2研究中，在既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗、西妥昔单抗或帕尼单抗(如果RAS野生型)、FTD–TPI和/或瑞戈非尼治疗的患者中，与最佳支持治疗相比，呋喹替尼改善了总生存期和无进展生存期。•化疗再挑战。在三线及以后重新使用化疗被视为再挑战或重新引入，具体取决于之前是否在该药物上出现进展。对于先前获得临床获益且无进展的患者，可考虑重新引入初始诱导治疗，尽管证据级别较低；然而，没有证据支持重新使用已发生疾病进展的药物或挽救性化疗。分子分层患者抗EGFR单克隆抗体用于RAS野生型、BRAF野生型、未接受过抗EGFR治疗或接受过抗EGFR治疗的患者。抗EGFR药物通常用于左侧肿瘤的RAS野生型患者的早期治疗线。如果患者之前未接受过抗EGFR单克隆抗体，无论原发肿瘤位置如何，西妥昔单抗或帕尼单抗(作为单药或与伊立替康联合)是三线治疗的选择。几项II期研究研究了西妥昔单抗或帕尼单抗的再治疗，无论是单独还是与化疗联合。在大多数研究中，根据临床标准纳入患者(即既往从抗EGFR药物中获益、抗EGFR药物洗脱期持续时间)，并事后分析基线ctDNA。一项包含114例RAS野生型和BRAF野生型ctDNA患者的四项研究荟萃分析报告，抗EGFR再治疗的客观缓解率为18%，中位无进展生存期为4个月，中位总生存期为13个月。在最近的三项随机研究中，使用ctDNA前瞻性地选择患者，显示出相当的客观缓解率和无进展生存期结果，并且与瑞戈非尼相比结局更好；因此，在难治性背景下，基于液体活检驱动的抗EGFR药物再挑战可能是经过筛选患者的一个选择。携带ctDNARAS、BRAF和/或EGFR胞外域突变，以及其他可用的抗EGFR耐药决定因素的患者应接受替代方案。免疫检查点抑制剂。错配修复缺陷或高度微卫星不稳定性肿瘤患者通常接受一线免疫检查点抑制剂治疗；然而，如果以前未使用，有数据支持在三线使用免疫检查点抑制剂。没有证据支持在治疗进展后再挑战免疫治疗，但可根据分子亚型选择其他治疗方案。FTD–TPI–贝伐珠单抗的疗效似乎与错配修复状态无关。BRAF抑制剂和抗EGFR药物。BRAF抑制剂通常在一线或二线使用。对于既往未接受过BRAF抑制剂的患者，III期BEACON研究支持在三线或后线使用恩考芬尼–西妥昔单抗。没有证据支持在既往暴露后对恩考芬尼–西妥昔单抗进行再挑战。抗HER2策略。在难治性转移性结直肠癌中进行的HER2阻断研究多为单臂研究，患者选择和HER2阳性定义存在显著差异。最初曲妥珠单抗–拉帕替尼报告了有希望的结果。最近，曲妥珠单抗联合高选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂图卡替尼在治疗难治性、HER2阳性、RAS野生型转移性结直肠癌患者中显示出令人鼓舞的客观缓解率、无进展生存期和总生存期。同样，抗体药物偶联物德曲妥珠单抗在免疫组织化学3+或IHC2+且原位杂交阳性的疾病患者中显示出令人信服的活性，但在IHC2+原位杂交阴性或IHC1+肿瘤患者中未显示。10%的患者发生间质性肺病和肺炎。较低剂量与更高的客观缓解率和更少的严重不良事件相关。在RAS突变肿瘤患者以及既往接受过其他HER靶向治疗的患者中也观察到缓解。在IHC3+亚组中获益更为显著，这与当前美国食品药品监督管理局的肿瘤不可知批准一致。最近双特异性单克隆抗体扎尼达单抗报告了一致的结果。唯一的随机研究未证明曲妥珠单抗–帕妥珠单抗对比伊立替康–西妥昔单抗有显著获益。KRASG12C抑制剂联合抗EGFR药物。KRASG12C突变存在于3%的转移性结直肠癌中。虽然KRASG12C抑制剂作为单药效果令人失望，但与抗EGFR单克隆抗体联合提高了其疗效。在一项单臂研究中，西妥昔单抗–阿达格拉西布报告了有希望的结果。在160例既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的KRASG12C突变转移性结直肠癌患者中，帕尼单抗–索托拉西布与研究者选择进行了比较。帕尼单抗–索托拉西布与无进展生存期和客观缓解率的改善相关，总生存期(次要终点)无显著差异。值得注意的是，对照组中有>30%的患者随后接受了KRASG12C抑制剂。免疫检查点抑制剂用于POLE或POLD1校对突变肿瘤。POLE或POLD1突变发生在大约1%的转移性结直肠癌中。它们被认为具有高度免疫原性，具有超突变表型和高肿瘤突变负荷，是免疫检查点抑制剂敏感性的拟议生物标志物。在一项针对微卫星稳定、POLE突变实体瘤的研究中观察到纳武利尤单抗活性。在一项针对携带POLE或POLD1校对结构域突变并接受免疫检查点抑制剂治疗的转移性结直肠癌患者的回顾性国际病例系列中，客观缓解率为89%，而错配修复缺陷患者为54%。针对NTRK和RET融合的不可知治疗。一小部分转移性结直肠癌(<1%)携带NTRK1-3融合或RET重排，针对这些变异有肿瘤不可知的药物批准。在这些人群中开展针对转移性结直肠癌的特异性研究极具挑战性；然而，评估靶向神经营养酪氨酸受体激酶(拉罗替尼、恩曲替尼和瑞普替尼)或转染重排(赛帕替尼)的酪氨酸激酶抑制剂的篮子研究纳入了转移性结直肠癌患者。瑞普替尼还为既往接受过NTRK抑制剂治疗的患者提供了获益。三线及以后药物的最佳序贯治疗。随着后线治疗中多种策略的可用，治疗的序贯变得重要；然而，在治疗连续体的这个阶段，许多患者不适合继续接受进一步治疗。大多数研究没有提供不同选择之间的直接比较，并且针对未经分子选择的患者的关键III期研究的亚组分析并未指出哪些亚组可能从某种治疗中获益更多。因此，后线治疗中药物选择和序贯需要考虑分子状态、疾病负荷、对缓解的需求、既往治疗线的获益以及持续毒性的考虑。对于大多数未经分子选择的患者，FTP–TPI–贝伐珠单抗是证据最充分的三线治疗。酪氨酸激酶抑制剂主要用于后续线数，呋喹替尼在大多数既往接受过FTP–TPI治疗的患者中显示出四线活性，尽管它也可能在瑞戈非尼进展后的五线使用。对于具有可操作分子变异的患者，如果有可用的药物且检测可行(如果之前未暴露于该药物)，尤其是在需要缓解时(例如高肿瘤负荷情况下)，靶向治疗是首选。类似的考虑也适用于选择液体活检驱动的抗EGFR再治疗。基于在未经分子选择的患者中进行的III期临床研究的有力数据，FTD–TPI–贝伐珠单抗仍然是一个选择，其在各个分子亚组中均显示出获益。建议一线治疗•对于错配修复缺陷或高度微卫星不稳定性转移性结直肠癌患者，推荐纳武利尤单抗–伊匹木单抗[I,A；ESMO-临床获益幅度量表v2.0评分：4]。如果无法使用免疫检查点抑制剂双药治疗，推荐帕博利珠单抗[I,A；ESMO-MCBSv2.0评分：4]。•对于错配修复功能完整、微卫星稳定、RAS突变型转移性结直肠癌患者，可推荐FOLFOXIRI–贝伐珠单抗[I,B；ESMO-MCBSv2.0评分：2]。FOLFOXIRI仅推荐用于年龄<70岁、ECOGPS0-2的患者或年龄71-75岁、ECOGPS0的患者[I,B]。n

也可在较小程度上推荐双药化疗–贝伐珠单抗[例如FOLFIRI–贝伐珠单抗(ESMO-MCBSv2.0评分:3)或基于奥沙利铂的双药–贝伐珠单抗(ESMO-MCBSv2.0评分:1)][II,B]。•对于错配修复功能完整、微卫星稳定、BRAFV600E突变型转移性结直肠癌患者，推荐FOLFOX–恩考芬尼–西妥昔单抗[I,A；ESMO-MCBSv2.0评分：4；FDA批准，欧洲药品管理局未批准]。n

推荐FOLFIRI–恩考芬尼–西妥昔单抗，尤其适用于既往接受过基于奥沙利铂的辅助治疗方案或有奥沙利铂禁忌证的患者[II,A；FDA批准，EMA未批准]。n

如果FOLFOX–恩考芬尼–西妥昔单抗不可用，可推荐基于奥沙利铂的双药–贝伐珠单抗[II,B；ESMO-MCBSv2.0评分：1]。n

如果FOLFOX–恩考芬尼–西妥昔单抗不可用，对于经过选择的右侧肿瘤患者，可推荐FOLFOXIRI–贝伐珠单抗[I,B；ESMO-MCBSv2.0评分：2]。•对于错配修复功能完整、微卫星稳定、RAS野生型、BRAF野生型、左侧原发肿瘤的转移性结直肠癌患者，推荐FOLFIRI–抗EGFR或FOLFOX–抗EGFR[I,A]。n

也可推荐FOLFOXIRI–贝伐珠单抗[I,B；ESMO-MCBSv2.0评分：2]或双药化疗–贝伐珠单抗[II,B]。n

也可考虑mFOLFOXIRI–抗EGFR[II,C]。•对于错配修复功能完整、微卫星稳定、RAS野生型、BRAF野生型、右侧原发肿瘤的转移性结直肠癌患者，可推荐FOLFOXIRI–贝伐珠单抗[I,B；ESMO-MCBSv2.0评分：2]。n

也可推荐FOLFIRI–贝伐珠单抗(ESMO-MCBSv2.0评分:3)或基于奥沙利铂的双药–贝伐珠单抗(ESMO-MCBSv2.0评分:1)[II,B]。n

也可考虑FOLFIRI–抗EGFR、FOLFOX–抗EGFR或mFOLFOXIRI–抗EGFR[II,C]。•对于不适合接受上述化疗方案的错配修复功能完整或微卫星稳定转移性结直肠癌患者，推荐氟嘧啶–贝伐珠单抗[I,A]。n

对于RAS野生型、BRAF野生型、左侧原发肿瘤患者，可推荐5-FU–LV–抗EGFR[II,B]，并可考虑抗EGFR单药[III,C]。维持治疗•在以奥沙利铂为基础的化疗–贝伐珠单抗诱导治疗(包括FOLFOXIRI–贝伐珠单抗)后，如果≥4个月后无疾病进展，可推荐氟嘧啶–贝伐珠单抗作为维持治疗[I,B]。•在FOLFOX–抗EGFR诱导治疗后，如果≥4个月后无疾病进展，可推荐氟嘧啶–抗EGFR作为维持治疗[II,B]。•对于基于伊立替康的方案，没有特定的维持治疗指征；因此，推荐继续全剂量基于伊立替康的方案直至疾病进展或出现不可接受的毒性[I,A]。可根据临床情况和患者偏好讨论维持治疗选项[III,B]。•对于反应良好的患者，可在个体化基础上并了解总生存期可能有小幅劣势的情况下，推荐治疗中断而非维持治疗[III,B]。二线治疗•对于既往未接受过免疫检查点抑制剂的错配修复缺陷或高度微卫星不稳定性转移性结直肠癌患者，推荐纳武利尤单抗–伊匹木单抗[I,A；ESMO-MCBSv2.0评分：3]。也可推荐帕博利珠单抗[III,B；ESMO-MCBSv2.0评分：3]。•对于BRAFV600E突变型转移性结直肠癌患者(错配修复功能完整或微卫星稳定，或既往接受过免疫检查点抑制剂治疗的错配修复缺陷或高度微卫星不稳定性)，如果既往未使用，推荐恩考芬尼–西妥昔单抗[I,A；ESMO-MCBSv2.0评分：4]。•无论原发肿瘤位置、RAS状态和BRAF状态如何，对于既往基于奥沙利铂方案治疗后疾病进展的患者，推荐FOLFIRI–贝伐珠单抗(ESMO-MCBSv2.0评分:3)；对于既往基于伊立替康方案治疗后疾病进展的患者，推荐基于奥沙利铂的双药–贝伐珠单抗(ESMO-MCBSv2.0评分:1)[I,A]。n

对于既往接受过基于奥沙利铂方案治疗的患者，也推荐FOLFIRI–阿柏西普[I,A；ESMO-MCBSv2.0评分：1]和FOLFIRI–雷莫西尤单抗[I,A；ESMO-MCBSv2.0评分：1]。•可推荐重新引入初始诱导治疗，尤其是在氟嘧啶–贝伐珠单抗维持治疗或治疗中断后[III,B]。•在一线FOLFOXIRI–贝伐珠单抗治疗后，推荐FOLFIRI–贝伐珠单抗(ESMO-MCBSv2.0评分:3)或基于奥沙利铂的双药–贝伐珠单抗(ESMO-MCBSv2.0评分:1)[I,A]。n

对于ECOGPS0、既往对FOLFOXIRI–贝伐珠单抗有RECIST缓解、且在停用奥沙利铂和伊立替康≥4个月后出现进展的患者，可推荐重新引入FOLFOXIRI–贝伐珠单抗[I,B；ESMO-MCBSv2.0评分：2]。•对于左侧、RAS野生型和BRAF野生型肿瘤患者，这些患者既往接受过基于奥沙利铂的双药化疗或FOLFOXIRI–贝伐珠单抗治疗且未接受过抗EGFR药物治疗，可考虑FOLFIRI–西妥昔单抗(ESMO-MCBSv2.0评分:4;EMA批准,FDA未批准)、FOLFIRI–帕尼单抗(ESMO-MCBSv2.0评分:2;EMA批准,FDA未批准)或伊立替康–西妥昔单抗(ESMO-MCBSv2.0评分:2)，需注意尚未证明总生存期获益[II,C]。三线及后续治疗未经分子选择的患者•对于既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和生物制剂治疗的患者，如果可用，推荐FTD–TPI–贝伐珠单抗[I,A；ESMO-MCBSv2.0评分：4]。•由于FTD–TPI–贝伐珠单抗在三线治疗中疗效更优，推荐在其后使用瑞戈非尼[I,A；ESMO-MCBSv2.0评分：1]。•对于既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和生物制剂治疗，且在FTD–TPI或瑞戈非尼治疗后进展的患者，推荐呋喹替尼[I,A；ESMO-MCBSv2.0评分：3]。•对于在一线化疗(常为奥沙利铂)期间获得临床获益且在停药期间出现进展的患者，可在二线治疗后选择性地推荐重新引入初始诱导治疗[IV,C]。•不推荐挽救性化疗[IV,D]。分子分层患者•对于错配修复缺陷或高度微卫星不稳定性或BRAFV600E突变型疾病患者，推荐既往未使用过的二线治疗方案[I,A]。•上述针对未经分子选择患者的建议也适用于以下每个亚组，FTD–TPI–贝伐珠单抗是所有亚组推荐的三线治疗方案[I,A；ESMO-MCBSv2.0评分：4]。在后线治疗中，对于有贝伐珠单抗禁忌证的患者，推荐FTD–TPI[I,A；ESMO-MCBSv2.0评分：3]。•对于RAS野生型和BRAF野生型肿瘤且既往未接受过抗EGFR单克隆抗体的患者，无论原发肿瘤位置如何，推荐西妥昔单抗(ESMO-MCBSv2.0评分:4)或帕尼单抗(ESMO-MCBSv2.0评分:1)[I,A]。n

对于伊立替康难治性患者，可推荐西妥昔单抗–伊立替康优于西妥昔单抗单药[II,B；ESMO-MCBSv2.0评分：2]。•对于ctDNA检测为RAS野生型、BRAF野生型(以及最好也包括EGFR胞外域野生型)、且既往接受过抗EGFR单克隆抗体的患者，可考虑使用抗EGFR单克隆抗体进行再治疗[II,B]。•对于HER2阳性、RAS野生型疾病，且既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的患者，可推荐图卡替尼–曲妥珠单抗[III,B；ESMO-MCBSv2.0评分3；FDA批准，EMA未批准]。替代方案包括拉帕替尼–曲妥珠单抗、帕妥珠单抗–曲妥珠单抗或扎尼达单抗[III,C；这些方案均未获EMA或FDA批准]。•对于HER2阳性疾病(IHC3+)患者，无论RAS状态如何，只要既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗和/或既往接受过抗HER2