CN119451692A 用于癌症诊断的质谱法方法 （Aoa Dx公司）

2024.12.03PCT/US2023/0652952023.04.04WO2023/196789EN2023.10.12本公开涉及用于癌症诊断和预后的质谱法21.一种检测至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形式的存在、水平2.根据权利要求1所述的方法，其中所述质谱法选自LC_ESI_MS/MS、LC_ESI_CID_MS/a)使用根据权利要求1或2的质谱法确定对象样品中的至少一种神经节苷脂和/或至少b)将所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平与对照样品中的至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形式的水平进行比其中与所述对照样品相比，所述对象样品中的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的显著更高的水a)使用根据权利要求1或2的质谱法确定对象样品中的至少一种神经节苷脂和/或至少b)将所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平与对照样品中的至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形式的水平进行比其中与所述对照样品中的所述水平相比，所述对象样品中的所和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平的至少100％且不超过200％的增加其中与所述对照样品中的所述水平相比，所述对象样品中的所和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平的至少200％的增加表明所述对象a)使用根据权利要求1或2的质谱法确定对象样品中的至少一种神经节苷脂和/或至少b)将所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平与对照样品中的至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形式的水平进行比其中与所述对照样品中的所述水平相比，所述对象样品中的所和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平的至少100％且不超过200％的增加其中与所述对照样品中的所述水平相比，所述对象样品中的所和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平的至少200％的增加表明所述对象3a)从接受癌症治疗后癌症已经消退的对象获得样品或提供来自b)使用根据权利要求1或2的质谱法确定所述对象样品中的至少一种神经节苷脂和/或c)将所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平与对照样品中的至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形式的水平进行比其中与所述对照样品中的所述水平相比，所述对象样品中的所和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的显著更高的水平表明在所述对象中癌症的复a)从处于缓解期的对象获得样品或提供来自b)使用根据权利要求1或2的质谱法确定所述对象样品中的至少一种神经节苷脂和/或c)将所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平与对照样品中的至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形式的水平进行比其中与所述对照样品中的所述水平相比，所述对象样品中的所和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的显著更高的水平表明所述对象患有极小残留a)使用根据权利要求1或2的质谱法确定来自施用癌症疗法的对象的样品中的至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质b)确定对照中的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式c)比较在步骤a)和步骤b)中检测到的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神其中与所述对照中的所述水平相比，所述对象样品中的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平没有显著变化或降低表明患有所述癌a)使用根据权利要求1或2的质谱法确定来自施用癌症疗法的对象的样品中的至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质b)确定对照中的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式c)比较在步骤a)和步骤b)中检测到的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神其中与所述对照中的所述水平相比，所述对象样品中的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的显著更高的水平表明患有所述癌症的所述对象4其中与所述对照中的所述水平相比，所述对象样品中的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平没有显著变化或降低表明患有所述癌a)使用根据权利要求1或2的质谱法确定对象样品中的至少一种神经节苷脂和/或至少b)确定对照中的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式c)比较在步骤a)和步骤b)中确定的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经其中与所述对照中的所述水平相比，所述对象样品中的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的显著更高的水平表明所述对象具有不良临床结a)在第一时间点使用根据权利要求1或2的质谱法检测对象样品中的至少一种神经节c)比较在步骤a)和步骤b)中检测到的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神a)使用根据权利要求1或2的质谱法确定从对象获得的第一样品中的至少一种神经节c)比较在步骤a)和步骤b)中检测到的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神其中相对于所述第一样品，至少一个后续样品中的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的显著更低的水平表明所述疗法能有效治疗所述对象a)使用根据权利要求1或2的质谱法确定对象样品中的至少一种神经节苷脂的脂质长b)将所述至少一种神经节苷脂的所述脂质长度与对照样品中的至少一种神经节苷脂其中与所述对照样品相比，所述对象样品中的所述至少一种5a)使用根据权利要求1或2的质谱法确定对象样品中的至少一种神经节苷脂的脂质长b)将所述至少一种神经节苷脂的所述脂质长度与对照样品中的至少一种神经节苷脂其中与所述对照样品中的所述至少一种神经节苷脂的所述述对象样品中的所述至少一种神经节苷脂的所述脂质长度的异质性的至少100％且不超过其中与所述对照样品中的所述至少一种神经节苷脂的所述述对象样品中的所述至少一种神经节苷脂的所述脂质长度的异质性的至少200％的变化a)使用根据权利要求1或2的质谱法确定对象样品中的至少一种神经节苷脂的脂质长b)将所述至少一种神经节苷脂的所述脂质长度与对照样品中的至少一种神经节苷脂其中与所述对照样品中的所述至少一种神经节苷脂的所述述对象样品中的所述至少一种神经节苷脂的所述脂质长度的异质性的至少100％且不超过其中与所述对照样品中的所述至少一种神经节苷脂的所述述对象样品中的所述至少一种神经节苷脂的所述脂质长度的异质性的至少200％的变化a)从接受癌症治疗后癌症已经消退的对象获得样品或提供来自b)使用根据权利要求1或2的质谱法确定所述对象样品中的至少一种神经节苷脂的脂c)将所述至少一种神经节苷脂的所述脂质长度与对照样品中的至少一种神经节苷脂其中与所述对照样品中的所述至少一种神经节苷脂的所述脂述对象样品中的所述至少一种神经节苷脂的所述脂质长度的异质性的显著变化表明在对a)从处于缓解期的对象获得样品或提供来自b)使用根据权利要求1或2的质谱法确定所述对象样品中的至少一种神经节苷脂的脂c)将所述至少一种神经节苷脂的所述脂质长度与对照样品中的至少一种神经节苷脂其中与所述对照样品中的所述至少一种神经节苷脂6述对象样品中的所述至少一种神经节苷脂的所述脂质长度的异质性的显著变化表明所述a)使用根据权利要求1或2的质谱法确定来自施用癌症疗法的对象的样品中的至少一c)比较在步骤a)和步骤b)中检测到的所述至少其中与所述对照中的所述至少一种神经节苷脂的所述脂质长象样品中的所述至少一种神经节苷脂的所述脂质长度的异质性没有显著变化表明患有所21.一种确定患有癌症的对象是否将可能对癌症疗法(例如，免疫疗法)做出应答的方a)使用根据权利要求1或2的质谱法确定来自施用癌症疗法的对象的样品中的至少一c)比较在步骤a)和步骤b)中检测到的所述至少其中与所述对照中的所述至少一种神经节苷脂的所述脂质长象样品中的所述至少一种神经节苷脂的所述脂质长度的异质性的显著变化表明患有所述其中与所述对照中的所述至少一种神经节苷脂的所述脂质长象样品中的所述至少一种神经节苷脂的所述脂质长度的异质性没有显著变化表明患有所a)使用根据权利要求1或2的质谱法确定对象样品中的至少一种神经节苷脂的脂质长c)比较在步骤a)和步骤b)中确定的所述至少其中与所述对照样品中的所述至少一种神经节苷脂的所述对象样品中的所述至少一种神经节苷脂的所述脂质长度的异质性的显著变化表明所述a)在第一时间点使用根据权利要求1或2的质谱法检测对象样品中的至少一种神经节c)比较在步骤a)和步骤b)中检测到的所述至少一种神经节苷脂的所述脂质长度的异7a)使用根据权利要求1或2的质谱法确定从所述对象获得的第一样品中的至少一种神其中相对于所述第一样品，第二样品中的所述至少一种神26.根据权利要求23至25中任一项所述的方法样品是从所述对象获得的单一样品或合并样品的一27.根据权利要求3至26中任一项所述的方法，31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式是肿瘤相关的神经节苷脂和/或肿瘤相关的神经节苷脂32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述神经节苷脂包括GD2、GD3、XLewisYY33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述至少一种神经节苷脂和/或所34.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述至少一种神经节苷脂和/或所35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述至少一种神经节苷脂和/或所36.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式包括GD3(d18:1/23:0)和/或37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述至少一种神经节苷脂和/或所38.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述至少一种神经节苷脂和/或所840.根据权利要求1至39中任一项所述的方法，其中所述41.根据权利要求1至40中任一项所述的方法，其43.根据权利要求1至42中任一项所述的方法，其中所述样品45.根据权利要求3至44中任一项所述的方法，其中所述至高的水平包括所述至少一种神经节苷脂的所述水平46.根据权利要求3至45中任一项所述的方法，其中所述至低的水平包括所述至少一种神经节苷脂的所述水47.根据权利要求3至46中任一项所述的方法，其中所述48.根据权利要求3至47中任一项所述的方法，其中所述对9且出乎意料的流行率为癌症诊断和预后提供了一代新型[0006]图1A_图1B示出了神经节苷脂的示意图。图1A示出了GD2和GD3神经节苷脂的示意[0009]神经节苷脂是具有>40种不同的含唾液酸的鞘糖脂的家族。每种聚糖树在结构上存在的。其它神经节苷脂(如GD2和GD3)是肿瘤标志物(肿瘤_标志物神经节苷脂；也称为中显示出令人惊讶且出乎意料的流行率。此类生物的编号(5x)基于根据斯文纳霍尔姆(Svennerholm)的原始实验分类的内部糖部分(葡萄部分内具有18个碳的鞘氨醇(d＝二羟基，1＝一个双键)和硬脂酰基残基(18:0)的LewisAY[0033]神经节苷脂生物标志物可以根据本文所描述的方法和本领域中已知的其它合适andClinicalImmunology)》,Sites和Terr编辑,康涅狄格州诺沃克的阿普尔顿和兰格出版社(AppletonandLange,Norwalk,Conn.)第2类似方法组合或交替使用。MS/MS、纳米_LC_ESI_MS/MS(也称为nLC_ESI_MS/MS或纳米孔LC_ESI_MS/MS)或本领域中已[0037]液相色谱法与串联质谱法联用(LC_MS/MS)通常用于灵敏且选择性地测定生物样易进入气相并且显示更高的信号强度。(ii)疏水性化合物可以在反相柱上与对ESI具有抑制作用的盐和干扰化合物很好地分离。(iii)疏水性化合物被具有较高有机溶剂含量的流科技公司(ThermoFisherScientific,Waltham,MA)；马萨诸塞州米尔福德的沃特世公司[0044]与LC_MS偶联的纳米孔液相色谱法(LC)在本领域中是熟知的(参见例如，得的(参见例如，BioBasicTM18纳米孔HPLC柱(ThermoScientificTM72105107563)、BioBasicTM85μm纳米孔HPLC柱、HPLC柱ACE纳米孔和Thermoscientific&HypersilGOLD纳米[0046]在一些实施方式中，如果生物标志物的量比正常和/或对照量分别高或低至少或分布模式比正常和/或对照样品中的至少一种神经节苷脂的脂质长度的水平或分布模式高或更多或其间的任何范围，如5％_100则脂质长度的异质性存在变化(例如，增加或减度的神经节苷脂的分布模式(参见实施例6具有短脂质长度(14_24个碳)的神经节苷脂的量或水平比正常和/或对照样品中的量或水[0050]在一些实施方式中，如果对象样品中的具有长脂质长度(26_38个碳)的神经节苷[0051]在一些实施方式中，如果对象样品中的具有短脂质长度(14_24个碳)和长脂质长度(26_38个碳)的神经节苷脂的量或水平比正常和/或对照样品中的量或水平高或低至少或其间的任何范围，如5％_100则神经节苷脂的脂质长度的异质性存在变化或显著变同一器官或身体位置获得的邻近正常细胞/组织；从正常对象分离的组织或细胞样品或从照包括表达产物水平的比率变换，包括但不限于确定两种神经节苷脂的产物水平的比率、的数据所证明的，本发明的方法不限于使用特定的截断点(cut_point)来比较测试样品和[0057]因此，在优选的实施方式中，对照包括来自未患有癌症的正常健康人的样品(例种脂质形式)和/或神经节苷脂(或其一种或多种脂质形式)的水[0060]用于检测神经节苷脂的水平并且因此可用于对样品是否与癌症或其临床亚型或分类器系统可以用于基于预测或概率值以及神经节苷脂的存在或水平来将样品分类为癌多种脂质形式或神经节苷脂的的脂质长度的存在和/或水平，以及将对照样品中的神经节苷脂的存在或水平与测试样品中的神经节苷脂的存在形式或神经节苷脂的脂质长度的水平和/或异质性来确它分级系统可以用于描述若干种类型的癌症。许多人知道的一种常见系统将癌症放在0至组合物和方法可以用于基于如本文所描述确定的至少一种神经节苷脂的脂质长度的水平[0083]本文所描述的测定(如前述诊断测定或以下测定)可以用于确定是否可以向对象[0084]本公开的其它方面包括本文所描述的方法用于关联和/或分层分析的用途，其中分析来自患有癌症的个体的生物样品中的神经节苷脂、其一种或多种脂质形式或神经节苷[0085]不同的研究设计可以用于遗传关联和/或分层研究(《现代流行病学(ModernEpidemiology)》,利平科特威廉斯与威尔金斯出版公司(LippincottWilliams&Wilkins)[0086]在获得所有相关的表型和/或基因型信息后，进行统计学分析以确定等位基因或分布不正常，则使用威尔科克森秩和检验(Wilcoxonrank_sumtest))来分别检查离散变如，未经调整的p值<0.2(宽松侧的显著性水平)可以用于产生神经节苷脂水平与癌症但常用但保守的方法是邦费罗尼校正(Bonferronicorrection)以控制实验性或家族性误人,SAS研究所(1999))。用于控制假发现率FDR的置换测试可能更有效(Benjamini和Hochberg,《皇家统计学学会杂志B辑(JournaloftheRoyalStatisticalSociety,SeriesB)》57,1289_1300,1995,《基于重取样的多重测试(Resampling_basedMultiple患病或无疾病)。离散性状的逻辑回归和连续性状的线性回归是用于此类任务的标准技术(《应用回归分析(AppliedRegressionAnalysis)》,Draper和Smith,威利出版公司络和判别分析，它们适用于比较不同方法的性能(《统计学习精要(TheElementsofStatisticalLearning)》,Hastie,Tibshirani&Friedman,施普林格出版社(Springer)[0090]在某些方面，一种检测至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式，任选地其中所述样品来自患有癌症的对少一种神经节苷脂的脂质形式的水平；以及b)将所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平与对照样品中的至少一种神经节苷脂和/或至少一对象样品中的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的显著对象样品中的至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形式的水平；以及b)将所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平与对照样品中的至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形式的水平进行比较，其中与所述对照样品中的所述水平相比，所述对象样品中的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的显著更高的水平(至少、约或不超过10％、20％、品中的至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形式的水平；以及b)将所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平与对照样品中的至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形式的水平进行比较，其中与所至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平的至少100%的所述水平相比，所述对象样品中的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平的至少200％的增加表明所述对象品中的至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形式的水平；以及b)将所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平与对照样品中的至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形式的水平进行比较，其中与所述对照样品中的所述水平相比，所述对象样品中的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平的至少、约或不平相比，所述对象样品中的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂或其中与所述对照样品中的所述水平相比，所述对象样品中的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平的至少、约或不超过10％、20％、至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平的至少、约或至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平的至少、约或至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平的至少100%对照样品中的所述水平相比，所述对象样品中的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平的至少200％的增加表明所述对象患有高级癌症对象样品中的至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形式的水平；以及b)将所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平与对照样品中的至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形式的水平进行比较，其中与所述对照样品中的所述水平相比，所述对象样品中的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平的至少、约或不超过10％、20％、30％、样品中的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平的至少100%中的所述水平相比，所述对象样品中的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平的至少200％的增加表明所述对象具消退；b)确定所述对象样品中的至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形式的水平；以及c)将所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平与对照样品中的至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形式的神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的显著更高的水平表明在所述对象少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形式的水平；以及c)将所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平与对照样品中的至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形式的水平进行比较，其中与所述对照样品中的所述水平相比，所述对象样品中的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的显著更高的水平表明所述对象患有极小残一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形式的水平；b)确定对照中的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的水平；以及c)比较在步骤a)和步骤b)中检测到的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平没有显著变化或降低表明患有至少一种神经节苷脂的脂质形式的水平；b)确定对照中的所述至少一种神经节苷脂和/或述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平；其中与所述对照中的所述水平相比，所述对象样品中的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的显著更高的水平表明患有所述癌症的所述对象将不对所述癌种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的水平没有显著变化或降低表明方法包括：a)确定对象样品中的至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形式的水平；b)确定对照中的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的水平；以及c)比较在步骤a)和步骤b)中确定的所述至少一种神经节苷脂和/或所对象样品中的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的显著在第一时间点检测对象样品中的至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平，以在所述对象[0109]在某些方面，本文提供了一种在患有癌症的对象中评估所述方法包括：a)确定从对象获得的第一样品中的至少一种神经节苷脂和/或至少一种神骤a)；以及c)比较在步骤a)和步骤b)中检测到的至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的显著更低的水平表明所述疗法[0110]在一些实施方式中，所述第一样品和/或所述至少一个后续样品是从所述对象获剂、酪氨酸激酶抑制剂、派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、伊匹单抗确定至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂[0114]在一些实施方式中，至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形式[0115]在一些实施方式中，至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形式[0116]在一些实施方式中，至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形式的脂质长度的异质性的显著变化将对象鉴定为少一种神经节苷脂的所述脂质长度与对照样品中的至少一种神经节苷脂的脂质长度进行质性相比，所述对象样品中的所述至少一种神经节苷脂的所述脂质长度的异质性的至少、[0120]在一些实施方式中，(a)具有短脂质长度的神经节苷脂的水平相对于具有长脂质长度的神经节苷脂的水平；或(b)具有长脂质长度的神经节苷脂的水平相对于具有短脂质[0122]在一些实施方式中，与对照样品的至少一种神经节苷脂的脂质长度的异质性相比，对象样品中的至少一种神经节苷脂的脂质长度的异质性的至少、约或不超过10％、[0124]在一些实施方式中，(a)具有短脂质长度的神经节苷脂的水平相对于具有长脂质长度的神经节苷脂的水平；或(b)具有长脂质长度的神经节苷脂的水平相对于具有短脂质的所述至少一种神经节苷脂的所述脂质长度的异质性的至少、约或不超过10％、20％、化表明所述对象具有低肿瘤负荷；和/或与所述对照样品中的所述至少一种神经节苷脂的[0127]在一些实施方式中，(a)具有短脂质长度的神经节苷脂的水平相对于具有长脂质长度的神经节苷脂的水平；或(b)具有长脂质长度的神经节苷脂的水平相对于具有短脂质述对象获得样品或提供来自所述对象的样品，所述对象的癌症在接受癌症治疗后已经消至少一种神经节苷脂的所述脂质长度与对照样品中的至少一种神经节苷脂的脂质长度进行比较，其中与所述对照样品中的所述至少一种神经节苷脂的所述脂质长度的异质性相神经节苷脂的所述脂质长度的异质性的显著变化表明所述对象患有极小残留疾长度；以及c)比较在步骤a)和步骤b)中检测到的所述至少一种神经节苷脂的所述脂质长象样品中的所述至少一种神经节苷脂的所述脂质长度的异质性没有显著变化表明患有所[0132]a)使用质谱法确定来自施用癌症疗法的对象的样品中的至少一种神经节苷脂的苷脂的所述脂质长度的异质性的显著变化表明患有所述癌症的所述对象将不对所述癌症疗法做出应答；和/或其中与所述对照中的所述至少一种神经节苷脂的所述脂质长度的异变化表明患有所述癌症的所述对象将对所述癌的异质性的显著变化表明所述对象具有不良临[0136]在某些方面，本文提供了一种在患有癌症的对象中评估二样品中的所述至少一种神经节苷脂的所述脂质长度的异质性的显著变化表明所述疗法[0137]在一些实施方式中，所述第一样品和/或所述至少一个后续样品是从所述对象获[0139]在一些实施方式中，至少一种神经节苷脂的脂质长度的异质性或同质性的至少、[0140]在一些实施方式中，(a)具有短脂质长度的神经节苷脂的水平相对于具有长脂质长度的神经节苷脂的水平；或(b)具有长脂质长度的神经节苷脂的水平相对于具有短脂质[0141]在一些实施方式中，至少一种神经节苷脂的脂质长度的异质性或同质性的至少、[0142]在一些实施方式中，(a)具有短脂质长度的神经节苷脂的水平相对于具有长脂质长度的神经节苷脂的水平；或(b)具有长脂质长度的神经节苷脂的水平相对于具有短脂质[0143]进一步提供了可以应用于本文所描述的本发明的任何方面的许多实施方式。例[0144]在一些实施方式中，所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式是肿瘤相关的神经节苷脂和/或肿瘤相关的神经节苷脂的脂质形式。在一些实施XY[0145]在优选的实施方式中，所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂[0146]在一些实施方式中，所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的[0147]在一些实施方式中，所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的[0148]在一些实施方式中，所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的[0149]在一些实施方式中，所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式包括GD3(d18:1/23:0)[0150]在一些实施方式中，所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式是GD3(d18:1/23:0)[0151]在一些实施方式中，所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的[0152]在一些实施方式中，所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的[0153]在一些实施方式中，所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的[0161]在一些实施方式中，至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形式的显著更高的水平包括至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形式的水平[0162]在一些实施方式中，至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形式的显著更低的水平包括至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形式的水平[0163]在优选的实施方式中，至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形所述对象收集的第一样品，以评估所述至少一种神经节苷脂的所述水平随时间推移的变[0168]在优选的实施方式中，本文所描述的诊断和/或预后方法进一步包括用本公开的域中已知的药剂)对神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形式的水平的影响不仅品；(ii)检测所述施用前样品中的至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质中的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的脂质形式的所述水平与所述一种或多种施用后样品中的所述至少一种神经节苷脂和/或所述至少一种神经节苷脂的用可能是令人期望的，以便使至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形式至少一种神经节苷脂和/或至少一种神经节苷脂的脂质形式可以用作药剂的有效性的指一种神经节苷脂分析的脂质形式(如通过基于质谱法的方法)也可以用于选择将接受癌症[0180]样品制备和分离可以涉及任何程序，这取决于所收集的样品的类型和/或生物标症的对象的生物样品)、来自缓解期或在患上癌症之前的对象的对照生物样品或来自患上[0183]在一些实施方式中，将来自对象的样品中的至少一种神经节苷脂和/或至少一种以被选择用于治疗的对象、评估对癌症疗法的应答和/或评估对抗癌疗法的组合的应答的生物标志物量测量值。可以在患有或不患有癌症的患者群体中确定预定生物标志物量和/[0187]在本公开的一些实施方式中，生物标志物量测量值相对于预定水平的变化为约学上定义为由无基质侵入的非典型上皮增殖(Seidman等人(2002)《Blaustein女性生殖道[0199]免疫疗法是一种靶向疗法，可以包括例如使用癌症疫苗和/或致敏的抗原呈递细体与效应子细胞中的内源性信号传导通路连接并产生类似于由TCR复合物启动的激活信号用包含具有或不具有疫苗增强佐剂的抗原的组合物。此类组合物以许多熟知的形式存在，立莫司(gusperimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、依维莫司(everolimus)、替西罗莫司(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)、己酮可可碱(pentoxifylline)、安非他酮剂、霉酚酸、多球壳菌素(myriocin)、芬戈莫德(fingolimod)、NF_xB抑制剂、雷洛昔芬核苷酸(ODN)或其任何衍生物或类似物。在又一些实施方式中，使用免疫调节抗体或蛋白抗体；抗IL_2受体抗体；抗CD3抗体；OKT3(莫罗单抗(muromonab))；奥替利珠单抗立昔单抗(clenoliximab)；凯利昔单抗(keliximab)；扎诺利木单抗(zanolimumab)；抗(toralizumab)；抗CD40L抗体；卢利珠单抗(ruplizumab)；抗CD62L抗体；阿塞珠单抗(aselizumab)；抗CD80抗体；加利昔单抗(galiximab)；抗CD147抗体；加维莫单抗抗(reslizumab)；罗维珠单抗(rovelizumab)；他利珠单抗(talizumab)；阿替莫单抗滞素(anakinra)；抗IL_5抗体；美泊利珠单抗(mepolizumab)；IgE抑制剂；奥马珠单抗(omalizumab)；他利珠单抗(talizumab)；IL12抑制剂；IL23抑制剂；优特克单抗FLAG、CHOP)的组合物。FLAG包括氟达拉滨(fludarabine)、胞嘧啶阿糖胞苷(Ara_C)和G_奥拉帕尼(Olaparib)、ABT_888、BSI_201、BGP_15(N_基因研究实验室公司(N_GeneInc.))；PJ34(Soriano等人,2001；Pacher等人,200酰胺(美国再颁专利36,397)；和NU1025(Bowman等人)。作用机制通常与PARP抑制剂结合(DSB)，从而引发具有缺陷的同源定向DSB修复的癌细胞中触发合成致死(BryantHE等人症管理原则：放射疗法(PrinciplesofCancerManagement:RadiationTherapy)》,第6版,2001,DeVita等人编辑,费城的J.B.利平科特公司(J.B.LippincottCompany,在组织学上估计肿瘤的细胞结构，并且与开始治疗前进行的肿瘤活检的细胞结构进行比数月后。应答评估的典型终点是新辅助化学疗法终止时或外科手术切除残留肿瘤细胞和/比、处于部分缓解(PR)的患者数量和患有稳定疾病(SD)的患者数量之和来测量临床受益与癌症疗法的结果相关的生物标志物测量阈值可以使用如实施例部分中描述的方法等方回顾性研究用于评估TMG与CA_125水平、癌症疾病分期和存活率以及绝经分期之间的相关用7.5ml氯仿_甲醇_水(30:60:8；v/v/v)重新溶解，并施加到DEAE_SephadexA_25柱[0224]溶剂体积比为0.85:2:1:0.75MeOH:EtOH:CHCl3:H2O的极性神经节苷脂的单相脂[0226]液相色谱法(LC)分离是通过在45℃下使用十八烷基硅烷(ODS)反相LC(RPLC)柱[0228]电喷雾电离(ESI)_MS分析是通过使用4000QTRAP四极_线性离子阱混合MS(加利福尼亚州福斯特市的应用生物系统公司(AppliedBiosystems,FosterCity,CA))利用UltiMate3000纳米/帽/微LC系统(加利福尼亚州森尼维耳市的戴安公司(DionexCorporation,Sunnyvale,CA))与HTSPAL自动取样器(瑞士茨温根的CTC分析公司(CTCAnalyticsAG,Zwingen,Switzerland))的[0229]在1,000个原子质量单位/秒的扫描速度下，离(CID)并且在负离子模式下使用_4,500V的离子喷雾电压、_120V的DP和_5V的CID来操作的。源自神经节苷脂的源内衰变的神经酰胺分子物种的串联质谱法(MS/MS)分析是在以下__患者、2名小细胞肺癌患者(SCLC_新诊断的未接受过治疗)和3名非癌症对照(2名单独研究的供体和来自30名供体的1种合并血浆)的液体活检(表的血清中测量的糖脂，将13个卵巢癌样品(4个早期和9个后期)的平均值与2个非癌症样品[0239]图2进一步示出了早期和晚期卵巢癌对非癌症中的GD3分析物(*p<0.05和**p<[0240]在两个数据组(表1和图2)中，血清中的肿瘤神经节苷脂在总定量方面定量地不出TMG还在其脂质链长度方面不同，这些脂质链长度根据是否评估了非癌症样品或癌症样[0242]除了通过LC_MS表明癌症患者的肿瘤神经节苷脂水平升高之外，本文提供了令人[0244]如本文所表明的，本公开使用LC_MS对神经节苷脂的脂质可变长度进行检测和定检测了如GM2和GD1等其它神经节苷脂肿瘤标志物，目前无法在ELISA中对所述神经节苷脂[0247]诊断时研究了血清的糖脂和脂质。仅以相对单位示出与正常对照相比的相关数[0249]为了解决对神经节苷脂水平进行定量并且此外对潜在生物标志物的分子身份进行鉴定的需要，将反相液相色谱法_质谱法方法应用于从患有癌症的供体或正常健康个体[0254]实施例5：液体活检中的LC_ESI_MS/MS测定鉴定某些脂质形式，例如GD3(d18:1/[0255]为了解决对神经节苷脂水平进行定量并且鉴定潜在生物标志物的分子身份的需者和交界性肿瘤患者两者的血清中以高丰度被稳健地月。1,2早期检测为在癌症进展至晚期疾病或转移到远处部位或获得另外的突变或异质性[0263]最近的技术侧重于基因组学(使用用于循环肿瘤DNA的下一代测序)和蛋白质组种新型液体活检方法，所述方法对来自血液样品的之前从未开发的称为肿瘤标志物糖脂组学和蛋白质组学已经用作精密医学中的工具；人们预见TMG的糖组学将成为诊断和筛选具有包括至少一种唾液酸的碳水化合物头树，碳水化合物与包括嵌入在膜上的2个脂质尾[0268]神经节苷脂是具有>40种不同的含唾液酸的鞘糖脂的家族。每种聚糖头树在结构(称为TMG)包括约20种不同神经节苷脂的家族，所述神经节苷脂优先地或几乎排他地以高[0276]LCMS方法允许分析多种神经节苷脂分析物，因此可以评估所有肿瘤标志物神经研究的供体和来自30名供体的1种合并血浆)的液体活检。开发LC_MS方法是为了同时研究[0282]这些研究证明了LC_MS定量GD2/GD3的潜力。发现证明了GD3在两个阶段期间的表明，13名OC患者中的12名患者的血清中的GD3(图2)具有离散的且高度受限的脂质链长度，而其它神经节苷脂是高度异质的链长度组合。这强调了LC_MS分析在无症状筛选中的重要[0287]本文所提供的结果展示了关于用于检测从患者血清中分离的TMG的多种适应症的[0290]1.VogelsteinB,PapadopoulosN,VelculescuVE,ZhouS,DiazLA,Kinzler1546_1558.doi:10.1126/science.12[0291]2.YachidaS,WhiteCM,NaitoY等人胰腺癌遗传景观的临床意义和鉴定潜在长期存活者的意义(ClinicalSignificanceoftheGeneticLandscapeofPancreaticCancerandImplicationsforIdentificationofPotentialLong_termSurvivors).《临床癌症研究(ClinCancerRes.)》2012；18(22):6339_6347.doi:10.1158/1078_0432.CCR_12_1215[0292]3.CohenJD,LiL,WangY等人使用多种分析物的血液测试检测和定位可外科手术切除的癌症(Detectionandlocamulti_analytebloodtest)《科学》.2018；359(6378):926_930.doi:10.1126/screening:revolutionary,rational,andrealizable).《精准肿瘤学(NpjPrecis侵入性早期检测(Non_invasiveearlydetectionofcancerfouryearsbefore3475.doi:10.1038/s41467_020[0295]6.LennonAM,BuchananAH,KindeI等人血液测试与PET_CT组合筛查癌症并指导干预的可行性(FeasibilityofbloodtestingcombinedwithPET_CTtoscreenfor[0296]7.LiuMC,OxnardGR,KleinEA等人使用无细胞DNA中的甲基化特征的敏感性和特异性多癌症检测和定位(Sensitiveandspecificmulti_cancerdetectionandlocalizationusingmethylationsignaturesincell_[0297]8.ConstantinN,SinaAA甲基化的泛癌症筛选技术的产生(OpportunitiesforEarlyCancerDetection:TheRiseofctDNAMethylation_Based[0298]9.HubbellE,ClarkeCA,AravanisAM,BergCD.利用多癌症早期检测测试实现晚期癌症的模型化减少(ModeledReductionsinLate_stageCancerwithaMulti_[0299]10.VarkiA.聚糖的生物学作用(Biol法中的糖_免疫检查点和γδT细胞(AimingfortheSweetSpot:Glyco_ImmuneCheckpointsandγδTCellsinTargetedImmunotherapy).《免疫学前沿(Front[0301]12.L.哺乳动物糖萼在功能膜组织和免疫系统调节中的新作用(TheEmergingRoleoftheMammalianGlycocalyxinFunctionalMembraneOrganizationandImmuneSystemRegulation).《细胞与发育生物学前沿(FrontCellDevBiol.)》/subjects/glycolipids#research_and_revitherapeuticagentsortherapeutictargets？)《治疗性专利专家意见(ExpertOpin瘤免疫的阴性调节剂至用于开发治疗剂的有希望的靶标(DysregulatedExpressionofGlycolipidsinTumorCells:FromNegativeModulatorofAnti_tumorImmunitytoPromisingTargetsforDevelopingTherapeuticAgents).《肿瘤学前沿(Front[0307]18.ZhangX,KiechleFL.综述：在[0308]19.ReginaTodeschiniA,HakomoriSitiroh.鞘糖脂和神经节苷脂通过糖突触glycosphingolipidsandgangliosidesincontrolofcelladhesion,motility,andgrowth,throughglycosynapticmicrodomains).《生物化学与生物物理学学报B[0309]20.NavidF,SantanaVM,BarfieldRC.用于表达GD2的肿瘤的抗GD2抗体疗法(Anti_GD2antibodytherapyforGD2_expressingtumors).《当前的抗癌药物靶标研究的美国国家癌症研究所试点项目(ThePrioritizationofCancerAntigens:ANationalCancerInstitutePilotProjectfortheAccelerationofTranslational[0312]23.ElkashefSM,AllisonSJ,SadiqM等人聚唾液酸在缺氧环境中维持癌细胞存活和迁移能力(Polysialicacidsustainscancercellsurvivalandmigratory[0313]24.HettmerS,LadischS,KaucicK.低复合神经节苷脂表达表征人神经母细胞瘤细胞系(Lowcomplexgangliosideexpressioncharactericelllines).《癌症通讯(CancerLett.)》2005；225(1):141_149.doi:10.1016/[0314]25.MujooK,ChereshDA,YangHM,ReisfeldRA.人神经母细胞瘤细胞上的二唾液酸神经节苷脂GD2：用于单克隆抗体介导的细胞溶解和肿瘤生长的抑制的靶抗原(DisialogangliosideGD2onhumanneuroblastomacells:targetantigenfor[0315]26.ChereshDA,PierschbacherMD,HerzigMA,MujooK.二唾液酸神经节苷脂(DisialogangliosidesGD2andGD3areinvolvedintheattachmentofhumanmelanomaandneuroblasto[0316]27.D.Kozir神经系统的神经元中的发育外观(DevelopmentalappearanceofnuclearGM1inneuronsofthecentralandperipheralnervoussystems).《脑研究：脑发育研究[0317]28.CavannaB,CarpoM,PedottiR等人抗GM2IgM抗体：与人神经母细胞瘤细胞系的临床相关性和反应性(Anti_GM2IgMantibodies:clinicalcorrelatesandreactivitywithahumanneuroblastomacellline).《神经免疫学杂志(J[0318]29.VrionisFD,WikstrandCJ,FredmanP,JE,SvennerholmL,BignerDD.与GM2和人神经胶质瘤和成神经管细胞瘤细胞系反应的五种新表位定义的单克隆抗体(Fivenewepitope_definedmonoclonalantibodiesreactivewithGM2andhuman细胞瘤细胞增殖和EGF受体磷酸化的抑制：神经节苷脂对神经母细胞瘤细胞增殖的抑制(InhibitionofhumanneuroblastomacellproliferationandEGFreceptorphosphorylationbygangliosidesGM1,GM3,GD1AandGT1B:Inhibitionofneuroblastomacellproliferationbygangliosides).《细胞增殖(CellProlif.)》[0320]31.HildebrandtH,BeckerC,GlüerS,H,Gerardy_SchahnR,RahmannH.神经细胞粘附分子上的聚唾液酸与聚唾液酸转移酶的表达相关并促进神经母细胞瘤细胞生长(Polysialicacidontheneuralcelladhesionmoleculecorrelateswithexpressionofpolysialyltransferasesandpromotesneuroblastomacellgrowth).[0321]32.ValentinerU.神经细胞粘附分子和聚唾液酸在人神经母细胞瘤细胞系中的表达(Expressionoftheneuralcelladhesionmoleculeandpolysialicacidin种突出的人黑色素瘤的神经节苷脂(GD3,aprominentgangliosideofhumanmelanoma).小鼠单克隆抗体的检测和表征(Detectionandcharacterisationbymouse10.1084/jem.155.4.1[0323]34.NicolaeCD,NicolaeI.抗与转移性黑色素瘤相关的GM1神经节苷脂的抗体[0324]35.HoonDSB,AndoI,SvilandG等人人黑色素瘤细胞上的神经节苷脂GM2的表达与淋巴因子激活的杀伤细胞的敏感性相关(GangliosideGM2expressiononhumanmelanomacellscorrelateswithsensitivitytolymphokine_activatedkillercells).《国际癌症杂志(IntJCancer.)》1989；43(5):857_862.doi:10.1002/[0325]36.TsuchidaT,SaxtonRE,MortonDL,IrieRF.人黑色素瘤的神经节苷脂[0326]37.MennelHD,BossletK,WiegandtH,SedlacekHH,BauerBL,RoddenAF.GD2_表位在人颅内肿瘤和正常脑中的表达(ExpressionofGD2_epitopesinhuman[0327]38.LamaG,MangiolaA,ProiettiG等人胶质母细胞瘤附近脑中的祖细胞/干细胞标志物：GD3神经节苷脂和NG2蛋白聚糖的表达(Progenitor/StemCellMarkersinBrainAdjacenttoGlioblastoma:GD3GangliosideandNG2Proteoglycan[0328]39.OhkawaY,MomotaH,KatoA等人神经节苷脂GD3通过与血小板源性生长因子受体α和Yes激酶形成复合物来增强神经胶质瘤的侵入性(GangliosideGD3EnhancesInvasivenessofGliomasbyFormingaComplexwithPlatelet_derivedGrowth16043_16058.doi:10.1074/jbc.M114.[0329]40.BirksSM,DanquahJO,KingL,VlasakR,GoreckGD3乙酰化通路选择性诱导胶质母细胞瘤的细胞凋亡(TargetingtheGD3acetylationpathwayselectivelyinducesapoptosisinglioblastoma).《神经肿瘤学(Neuro_[0330]41.HedbergKM,MahesparanR,ReadTA等人神经胶质瘤相关神经节苷脂3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