SSTR2在消化系肿瘤中的研究进展

SSTR2在消化系肿瘤中的研究进展摘要:消化系统肿瘤在所有肿瘤中发病率和致死率占据前列，具有早期症状不典型，误诊率高，预后差，术后生存率低的特点，大部分在患者在诊断时病情已经发展到了晚期，即使采取化疗手段但效果也不明显，当前对于其的治疗与发病机制已经成为国际研究的一大热点。国际上最新研究发现在消化系肿瘤的发生展过程中生长抑素受体2（somatostatinreceptor2,SSTR2）存在表达，且在分化好的肿瘤组织中表达较高，同时SSTR2可以介导生长抑素及其类似物十五表达以抑制肿瘤的生长和诱导肿瘤细胞凋亡，为进一步寻找胃癌新的治疗靶点及预后判断提供参考依据，因此本文对SSTR2在消化系肿瘤中的表达情况进行综述，探讨了SSTR2在消化系肿瘤中的分布特点、与肿瘤分化程度的关系以及在肿瘤组织中的表达意义。关键词:生长抑素受体生长抑素受体2消化系肿瘤表达1.生长抑素及生长抑素受体2生长抑素（somatostatin，SST）是一种环形多肽，并且是在人体内广泛分布的一种激素，它的抗肿瘤作用不仅表现在大多数神经内分泌肿瘤中，而且对实体瘤也具有抑制作用。SST作为信号分子，可以与细胞膜上相对应的受体结合，而受体介导的生物学效应取决于其在肿瘤中的表达水平。生长抑素受体(somatostatinreceptor,SSTR)是一种具有7个跨膜区段的糖蛋白的G蛋白耦联受体，已鉴定出5种不同的SSTR分子亚型，SSTR1~5，由于序列的不同，SST与SSTR结合亲和力有所不同[1]。SSTR广泛分布于人的中枢神经系统及外周组织，多种实体肿瘤组织也表达SSTR。其中SSTR2是生长抑素及其类似物行使其功能的主要亚型，这为生长抑素及其类似物用于肿瘤的诊断与治疗提供了基础与依据。2.SSTR2在消化系肿瘤中的表达2.1消化系统神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤（NEN）是一种异质性很强的肿瘤，神经内分泌细胞遍布全身各处，但最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统神经内分泌肿瘤，消化系统所有NEN都具有恶性潜能。胃肠胰神经内分泌肿瘤常能高表达SSTR2。单汉国[2]等通过q-PCR法在60例胃肠道神经内分泌肿瘤中检测到SSTR2的表达显著高于癌旁正常组织，差别具有统计学意义。刘中元[3]等运用免疫组化方法检测结直肠NEN组织中SSTR2的表达情况，发现结直NEN中SSTR2表达阳性率较高，为76.8%，但随着肿瘤直径的增大、出现淋巴转移，患者SSTR2的表达率下降，说明SSTR2的表达率与肿瘤的分级程度有关，提示可能可以作为结直肠NEN判断的预后指标之一。国外研究也表明神经内分泌肿瘤表达SSTR2，YerciO在49例GNS患者中检测到SSTR2的表达率分别为：胰腺85.7%，胃小肠100%，小肠70%，阑尾85.7%，直肠100%，其表达随着肿瘤定位的变化而变化，但相较于其他亚型来说表达率高[4-5]。deHerderWW则发现SSTR2在胃肠胰神经内分泌肿瘤中存在优势表达[6]。2.2食管癌关于SSTR2在食管癌中表达国内外的相关报道甚少，刘与友[7]等在86例食管癌组织标本中采用免疫组化方法检测到SSTR2的阳性表达率为22.1%，研究也发现食管癌SSTR2有阳性表达与细胞增殖指数呈负相关，提示SSTR2表达与肿瘤细胞的增殖活性相关，SSTR2检测可能作为食管癌判断预后的指标之一。2.3胃癌胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人体健康。关于SSTR2在胃癌的研究国内外都比较多，国内学者研究表明，SSTR2在胃癌中的表达较其他几种受体更为普遍和显著，陈原稼[8]等检测到人胃上皮永生细胞GES-1，胃癌细胞SGC7901、TB1-A、TB1-B、TB1-C均有SSTR2表达。江兴松[9]等发现，随着胃癌的发展SSTR2表达下降，同时SSTR2的表达与胃癌是否有淋巴转移以及其分化程度有关，分化程度越高，SSTR2的表达越高，与国外学者的研究结果相同，张广政[10]发现与正常胃黏膜组织相比，胃癌组织中SSTR2阳性率升高。Reubi等[11]研究得到67%的胃癌组织中表达SSTR2型，但是这些受体密度普遍较低。说明SSTR2在恶性肿瘤中存在高表达。2.4肝癌武曼群[12]等在40例原发性肝癌中检测到SSTR2的表达阳性率为70%，相比于其他亚型受体来说主要表达SSTR2,肝癌组织及癌旁组织较非肝癌组织SSTR2表达高。李姗霓[13]等的研究表明肝癌组织中SSTR2蛋白的表达率为68.2%，癌旁肝硬化组织的SSTR2表达率明显高于肝癌组织，且SSTR2高表达的癌组织预后都比较好。杨少奇[14]等也在50例原发性肝癌组织中检测到SSTR2为主要表达亚型，非肝癌组织中SSTR2的表达低于癌旁组织及癌组织。国外有关SSTR2在肝癌中的表达研究较少，ReubiJC[15]等在很早就用放射自显影法在其所研究的对象中有41%的肝癌SSTR阳性，其中以2亚型为主。而XieYM[16]等采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)和免疫组化(IHC)方法分别检测40例肝癌和40例肝硬化标本中各亚型的表达水平，结果SSTR2在肝癌中的表达率为70.0%，在肝硬化组织中其表达率为67.5%，均高于其他亚型。肝癌组织中的SSTR2的表达率高于肝硬化组织，HReynaert[17]等最新的研究中发现在mRNA和蛋白水平，肝细胞癌主要表达SSTR1和2，都与Reubi等的研究一致。2.5肠癌Vikic[18]曾报道SSTR各亚型在结肠癌中的表达强度顺序为SSTR2>SSTR>SSTR4>SSTR3。国外学者研究中，大肠癌组织中主要表达的是SSTR2[19]，EvangelouI[20]等在81例大肠癌组织中研究分析得到，SSTR2的表达与癌的分化程度有关，SSTR2低表达的CRC患者生存率相对于高表达的来说显著降低.Cheng-ZhiQiu[21]等研究发现SSTR1主要在大肠癌细胞中表达，其次为SSTR5和SSTR2，虽然SSTR1是SSTR的主要亚型，但其表达与淋巴结转移密切相关，所以SSTR2便成为治疗结直肠癌的另一个靶点。在此研究中，SSTR2在低分化大肠癌中的表达降低，SSTR2的表达与大肠癌细胞的恶性程度有关.国内学者程元光[22]检测了结肠癌及癌旁组织中SSTRmRNA的表达情况，发现SSTR2的表达与肿瘤的分化程度有关，在37例癌近旁黏膜组织及37例癌组织中表达率分别为91.9%、83.8%。2.6胰腺癌有人利用MTT法检测了生长抑素类似物——奥曲肽对胰腺癌细胞的抑制作用，发现不同浓度的SSA均能抑制胰腺癌细胞的生长，且随浓度的增加细胞数降低[23]。何长生等采用免疫组化EnVisionTM+法检测了50份不同分化程度的胰腺癌组织中SSTR的表达情况，发现SSTR2表达率仅次于SSTR5，表达率为94%，高于肺癌胰腺组织，且与肿瘤的部位、组织分化程度以及肿瘤分期等无明显相关关系[24]，这与Kikutsuji等[25]研究结论相似。3.消化系肿瘤表达SSTR2的意义3.1利用SSTR2作为靶点SSTR治疗阳性肿瘤靶点的理论基础为SSTR与靶细胞上的受体特异性结合，从而激活细胞的毒效应，杀死靶细胞。因此诊断和治疗肿瘤可着眼于生长抑素受体的区分以便于高亲和力的生长抑素受体类似物的应用，例如SSTR的阳性肿瘤病灶可用SSTR核素显像（SRS）定位诊断，并可以作为临床分期的依据，此外SRS还可以作为SS类似物诊断治疗肿瘤是否有效的预后指标[26]。临床应用表明，生物素或细胞毒素标记后的SS类似物治疗SSTR阳性肿瘤的疗效优于化料等传统方法，具有疗效好，副作用小，不易产生耐受等特点。3.2肿瘤的普查、筛查SSTR2是一种为细胞表面分子，现多以SSTR2为靶点来进行一些抗肿瘤药物的靶向治疗，尚无以其为基础的血清学检查，作为血清学检查的一个标志，必须满足该分子为肿瘤组织所特有或在肿瘤组织中明显高于正常组织且可以进入血液。肝癌以及胰腺癌中，SSTR2表达与肿瘤的分化程度无关，其表达量也显著高于正常组织，说明SSTR2可能作为在体检普查中一项指标，对于肝癌、胰腺癌高发区人群进行初步的筛查。3.3肿瘤的诊断、分期、预后判断消化系神经内分泌肿瘤SSTR2表达明显高于正常组织，但伴随着肿瘤的恶性化程度增高，SSTR2表达量呈下降趋势，可以利用其作为判断肿瘤分期的一个新型分子。4.结语与展望消化系统肿瘤的特点是早期症状不典型，发展迅速，误诊率高，预后差，术后生存率低。因此，早期诊断率仍然很低。对高发区及高危人群进行普查需要一种简单，快捷，省钱的方式。在选择治疗药物时应考虑SSTR2在消化系肿瘤中的表达。判断患者能否接受SST药物治疗，因此，SSTR水平的高低在一定程度上反映了SS的作用强度。前面论述了SSTR2在大多数消化系肿瘤中，都存在高表达，且都与肿瘤的分化程度有关，当有癌症或者癌前病变发生时，SST或SSTA对SSTR2高表达的肿瘤治疗效果比较好,所以SSTR2可以做为临床消化系肿瘤治疗及预后的一个作用靶点,近年来诸多的资料表明,SSTR介导的靶向放疗对高表达SSTR2的消化系肿瘤具有明显的抑制作用[27-29]，这为一些不能通过手术治疗的肿瘤提供了一种治疗手段。生长抑素主要通过SSTR2来抑制细胞的增长，而生长抑素与SSTR的作用时间比较短，所以使得近年来生长抑素类似物的应用更为广泛，而生长抑素类似物与SSTR2的亲和力相对于其他亚型来说更加高。国外几项研究表明，SSTR2在生长抑素对酸的分泌过程中有影响作用[30-31].此外SSTR2的表达还与肿瘤组织的分化程度有关，当有癌症，或者癌前病变发生时，SSA对细胞株的抑制作用大，此时，SSTR2的密度也比较高，所以应用于检测就比较灵敏，比较容易检测，总之今后利用SSTR2进行治疗或诊断会更加广泛。基金项目：作者简介：刘彦(1998-)，男(汉族)，在读本科生6.参考文献[1]郭宏华,焦健,王江滨.不同亚型生长抑素受体在消化系肿瘤诊断及治疗中的应用进展[J].国外医学(内科学分册),2004(05):185-187+209[2]单汉国，黄笛鸣，魏付桥.GIPR与SSTR2在胃肠道神经内分泌肿瘤中的表达[J].解剖堂研究2015年第37卷第6期[3]刘中元,张冲，张黎.生长抑素受体2在结直肠神经内分泌肿瘤中的表达及意义[J].世界华人消化杂志2016年6月28日；24(18)：2817—2822[4]VirgoliniI1,TraubT,NovotnyC.Experiencewithindium-111andyttrium-90-labeledsomatostatinanalogs[J].\o"Currentpharmaceuticaldesign."CurrPharmDes.2002;8(20):1781-807[5]YerciO1,

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