《药物临床试验机构监督检查要点及判定原则（试行）》

《药物临床试验机构监督检查要点及判定原则（试行）》一、适用范围与检查类型本要点及判定原则适用于药品监督管理部门对已完成备案的药物临床试验机构（含承接临床试验的专业、备案的第三方临床试验机构）开展的监督检查，涵盖机构承接的新药注册临床试验、上市后确证性临床试验、生物类似药临床试验、国际多中心临床试验等各类药物临床试验活动，包括多中心临床试验的牵头机构和参与分中心。监督检查分为日常监督检查、专项检查、有因检查、飞行检查四类：日常监督检查为按照年度监督计划开展的常规检查，原则上对所有备案机构每3年覆盖一次；专项检查为针对特定领域、特定类型试验开展的针对性检查；有因检查为针对投诉举报、问题线索、安全性信号开展的检查；飞行检查为不预先告知的突击检查，重点核查机构合规性风险。二、监督检查核心要点（一）机构与人员管理要点1.备案与资质维持：机构备案信息应当真实、准确、完整，机构名称、法定代表人、机构负责人、主要研究者、承接试验专业等信息发生变更的，应当在30日内完成备案信息更新；机构应当持续满足备案条件，具备与承接试验规模相匹配的固定试验场所、试验用药品储存设施、生物样本储存设施、数据管理与安保设施，独立设置机构办公室，明确管理职责。2.人员配置与资质：机构应当配备与承接试验规模匹配的专职质量管理人员，专职质控人员最低数量不得少于2名，同期在研试验项目超过50项的，每增加30项应当至少增设1名专职质控人员；机构负责人、机构办公室管理人员、质量管理人员均应当经过GCP及相关法律法规培训，熟悉临床试验管理要求。主要研究者（PI）应当符合以下要求：具备所承接试验专业高级专业技术职称，经过GCP培训并考核合格，具有对应临床试验类型的研究经验；同期在研临床试验（含参与的多中心试验项目）总数量不得超过10项，其中牵头承担的国际多中心临床试验不得超过3项；所有参与试验的研究者、研究护士、技术人员均应当经过GCP培训、项目方案培训、试验药物特性培训，年度GCP继续教育学时不得少于8学时，培训记录完整可追溯。3.管理制度建设：机构应当建立覆盖临床试验全流程的管理制度与标准操作规程（SOP），包括立项审查管理制度、伦理对接管理制度、试验药物管理制度、生物样本管理制度、质量控制制度、数据安全与个人信息保护制度、档案管理制度、利益冲突管理制度等，SOP应当定期更新，符合最新法规要求。（二）伦理与立项管理要点1.立项审查：机构应当对所有承接的临床试验项目开展前置立项审查，审查内容包括申办者资质与可靠性、试验方案科学性、PI资质与经验、试验资源匹配性、利益冲突情况，所有项目必须经过机构立项审查通过后方可启动，严禁未经立项擅自开展试验。2.伦理审查管理：机构应当设立符合要求的独立伦理委员会，委员组成应当包含医药专业人员、非医药专业人员、法律专家、外单位独立委员，委员总数量不得少于5人，利益冲突回避机制健全，严禁与试验项目存在利益关联的委员参与审查；所有临床试验必须经伦理委员会审查批准后方可启动，试验方案修改、主要研究者变更、严重不良事件报告应当及时报送伦理审查，伦理委员会应当对在研项目每年至少开展一次跟踪审查，审查记录、会议纪要、审查批件完整存档。严禁先开展试验操作后补伦理审查，严禁使用未经批准的知情同意书版本开展知情同意。（三）临床试验实施管理要点1.试验过程合规性：试验必须严格按照经批准的试验方案、GCP及机构SOP实施，PI必须实际主持试验开展，定期审核试验数据，严禁PI挂名、由未取得资质的进修人员、研究生、实习生独立完成试验操作；所有试验操作必须及时记录在原始病历/源数据中，记录应当真实、准确、完整、清晰，修改应当签名并注明日期，不得掩盖原始记录；原始数据应当与CRF表、EDC数据一致，不得出现不一致且无法合理解释的情况；多中心临床试验牵头机构应当履行对所有参与分中心的培训、指导、监查职责，组织统一方案培训、统一数据标准，定期开展跨中心质量核查。2.受试者权益保护：知情同意过程必须符合规范，研究者应当向受试者或者其监护人充分告知试验目的、试验流程、潜在风险与获益、补偿与赔偿机制，所有试验操作必须在获得受试者或者监护人自愿签署的知情同意书后方可开展；严禁先开展筛查、检查后签署知情同意书，严禁胁迫、诱导、隐瞒信息误导受试者参加试验；针对未成年人、孕妇、精神疾病患者等弱势受试者，应当制定专项保护措施，经伦理委员会专门审查；严重不良事件（SAE）应当在24小时内完成向申办者、伦理委员会、药品监管部门、机构的报告，记录完整，严禁迟报、漏报、瞒报；申办者应当为受试者购买试验相关损害责任保险，发生试验相关损害时应当及时给予救治与赔偿。3.试验药物管理：试验药物全流程管理应当符合要求，建立完整的接收、储存、发放、使用、回收、销毁记录，做到账物相符；试验药物储存条件应当符合说明书要求，常温储存药物每日至少记录2次温湿度，冷链储存试验药物采用自动温湿度监测的，至少每30分钟记录一次数据，监测数据完整保存至试验结束后不少于5年；试验药物、对照药、安慰剂应当分区存放、标识清晰，不合格、剩余、过期试验药物应当隔离存放，及时退回申办者或者按规定销毁，记录完整；严禁私自动用、出借、挪用试验药物，严禁将试验药物发放给未入组的受试者。4.数据与档案管理：源数据（含纸质源数据、电子源数据）应当可溯源，纸质原始资料应当存放于机构指定档案库房，电子数据应当建立完善的权限管理与操作留痕机制，EDC系统操作、修改全部留痕，数据锁定后擅自解锁修改的应当有完整记录；源数据应当定期备份，实现异地备份，防止数据丢失；临床试验数据与档案保存期限应当符合要求：新药注册临床试验保存至试验药物获批上市后不少于5年，未获批的临床试验保存至试验终止后不少于5年，上市后临床试验保存至试验结束后不少于5年；受试者个人信息应当按照《个人信息保护法》要求进行去标识化处理，严格保护个人隐私，严禁泄露受试者个人信息。（四）质量体系运行管理要点机构应当建立完善的“项目-专业-机构”三级质量控制体系，各级质控职责明确：一级质控由项目组实施，每个在研项目每3个月至少开展一次自我质控检查；二级质控由专业负责人实施，每个年度对本专业所有在研项目开展一次全覆盖检查；三级质控由机构质控部门实施，所有新启动试验项目启动前必须完成100%前置检查，年度对在研项目抽查比例不低于30%，对高风险试验（比如肿瘤药物临床试验、细胞治疗药物临床试验）年度抽查比例达到100%；所有质控检查发现的问题应当建立整改台账，跟踪整改到位，整改记录完整存档；机构应当配合监管部门检查、申办者监查与第三方稽查，如实提供资料，对检查发现的问题及时落实整改。三、缺陷分类与判定原则（一）缺陷分级根据不符合项的性质、对受试者权益的影响、对试验结果可靠性的影响，将监督检查发现的不符合项分为一般缺陷、主要缺陷、严重缺陷三个等级：1.一般缺陷：指不符合GCP及相关法规要求，但不影响受试者权益安全，不影响试验结果可靠性的偏差，常见情形包括：（1）个别人员未及时完成年度GCP培训，培训记录存在轻微缺项；（2）试验药物记录个别项目填写不完整，账物偏差小于1%，且能给出合理解释；（3）原始记录修改未按要求签名注明日期，原始内容清晰可辨，不影响结果判断；（4）三级质控个别检查未按时完成，不涉及试验核心环节；（5）知情同意书签署格式不规范，内容与批准版本一致，未侵害受试者知情权；（6）档案存放存在不规范，未造成资料损坏或者丢失；（7）其他不影响核心质量的轻微不符合项。2.主要缺陷：指不符合GCP及相关法规要求，可能对受试者权益造成潜在风险，或者可能影响试验结果部分可靠性的不符合项，常见情形包括：（1）备案信息变更未及时更新超过30日，备案信息本身真实有效；（2）PI同期承担在研项目超过规定数量2项以内，未对试验质量造成明显影响；（3）试验方案修改未及时报送伦理审查，修改内容尚未实施；（4）未按试验方案要求开展检查，涉及受试者比例小于10%，未影响受试者安全；（5）部分原始数据与报告数据不一致，能合理解释，不影响主要疗效/安全性终点判断；（6）试验药物储存温湿度偶尔超出范围，持续时间不超过2小时，经评估未影响药物质量；（7）账物偏差在1%-5%之间，能合理解释来源；（8）三级质控未按要求开展，涉及项目比例小于20%；（9）SAE报告延迟不超过72小时，未造成不良后果；（10）其他可能影响部分试验结果或者存在潜在风险的不符合项。3.严重缺陷：指严重违反GCP及相关法规要求，严重损害受试者权益安全，或者导致试验结果不可靠的不符合项，常见情形包括：（1）机构不再满足备案基本条件，人员、硬件严重不达标，仍承接临床试验；（2）伪造、篡改、隐匿试验原始数据，伪造知情同意书、受试者检查报告，编造试验记录；（3）未经机构立项、未经伦理委员会批准擅自启动临床试验，开展试验操作；（4）未获得受试者知情同意即开展试验相关操作，或者胁迫、诱导、隐瞒严重风险误导受试者参加试验，严重侵害受试者权益；（5）PI挂名，未实际主持试验，全部核心操作由无资质人员独立实施；（6）试验药物管理严重失控，储存条件长期不符合要求，可能影响药物质量，或者私自动用、挪用试验药物，试验药物流入非试验渠道；（7）瞒报、漏报SAE，导致受试者损害扩大，造成严重不良后果；（8）账物偏差超过5%，无法合理解释，试验药物流失无法追回；（9）伦理委员会组成不符合法定要求，无独立审查能力，利益冲突机制完全缺失；（10）拒绝、阻挠监督检查，隐瞒真实资料，提供虚假材料；（11）发生重大试验相关安全事件，机构未及时处置，造成严重后果；（12）其他严重违反《中华人民共和国药品管理法》《药物临床试验质量管理规范》等法律法规的情形。（二）综合判定规则根据检查发现的缺陷等级与数量，结合整改情况，对机构检查结论分为三类：1.符合要求：检查未发现严重缺陷和主要缺陷，发现的一般缺陷不超过3项，或者一般缺陷已在检查现场完成整改，不影响临床试验质量，判定为符合要求。2.基本符合要求：检查未发现严重缺陷，发现的主要缺陷不超过2项，所有缺陷经评估可以在规定期限内完成整改，判定为基本符合要求。机构应当在接到检查结论后3个月内完成全部整改，提交整改报告及佐证材料，由监管部门组织复查核实。3.不符合要求：存在以下任一情形的，判定为不符合要求：（1）检查发现1项及以上严重缺陷；（2）检查发现3项及以上主要缺陷；（3）整改到期后复查仍未达到要求，缺陷无法彻底整改；（4）拒不按照要求落实整改。（三）后续处理原则对检查结论为符合要求的机构，纳入正常日常监督管理；对结论为基本符合要求的机构，跟踪整